為進一步規(guī)范我國侵襲性肺真菌病(IPFD),(IPFDNIH)的診治，提高廣大醫(yī)務工作者的診治水平，中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組組織相關領域的專家，參考歐洲癌真菌研究小組教育與研究聯(lián)合會(EORTC/MSGETC)等組織制訂的相關指南和專家共識，結合國內(nèi)外近年來的研究進展識(2007年版)》進行了全面更新，本次更新采用綜述與問題相結合的形式呈現(xiàn)，聚焦于診斷與治療等方面的內(nèi)容，對IPFD診治中的重要問題提出了16條推薦意見，以供我國醫(yī)務工作者借鑒與參考。近年來，隨著廣譜抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物的廣泛使用，實體器官和異基因造血干細胞移植受者的增多，侵襲性肺真菌病 (invasivepulmonaryfungaldisease,IPFD)的發(fā)病率和病死率不斷上升。2022年，世界衛(wèi)生組織(world首次發(fā)布了真菌重點病原體清單[1],標志著侵襲性真菌病已成為全球關患者的臨床特征和影像學缺乏特異性、血清學檢查敏感度低，早期診斷困難，誤診、漏診及病死率高。盡管國內(nèi)外已有洲癌癥研究與治療組織和真菌研究小組教育與研究聯(lián)合會(EORTC/MSGETC)的侵襲性真菌病指南主要適用于免疫抑制宿主[4];作，在《肺真菌病診斷和治療專家共識(2007年版)》的基礎上，系統(tǒng)梳理了IPFD的危險因素、臨床表現(xiàn)、診斷方法、治療方案及臨床關鍵問題，綜合國內(nèi)外最新流行病學與臨床研究證據(jù)，提出循證意見，以期為該本指南適用于中國肺真菌病患者，目標用戶科、重癥醫(yī)學科等醫(yī)護人員。指南工作組由呼吸、感染、神經(jīng)、微生物、檢驗、藥學等多學科專家組成，已在國際實踐指南冊(注冊號：PREPARE-2024CN1153)。檢索PubMed、Embase、CochraneLibra截至2025年6月21日，采用牛津循證醫(yī)學中心(OCEBM2011)分級[6]評價證據(jù)質(zhì)量，分為5個級別：1級(高質(zhì)量)、2和3級(中等質(zhì)量)、4和5級(低質(zhì)量)(表1),同時輔以定性研究質(zhì)量評價——關鍵質(zhì)量評估技能項目(criticalappraisalskillsprogram,CASP)清單評估研究可靠性。綜合考慮證據(jù)質(zhì)量、利弊平衡、患行性與可及性，形成推薦意見。所有推薦意見需經(jīng)指南專家組成員不少于75%表決通過，不對推薦強度予以區(qū)分，有分歧時采用德爾菲法修改，并全球每年有約650萬侵襲性真菌感染患者，導致380萬全因死亡，其中250萬與真菌感染直接相關[7]。不同危險因素人群的流行病學存在差異，雖然免疫抑制宿主易感，但免疫功能正常人群亦可發(fā)生，且發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化趨勢，值得關注[8]。常見的病原體為曲霉、毛霉、隱球菌侵襲性肺曲霉病(invasivepulmonaryaspergillosis,IPA)在造血干細胞移植、慢性阻塞性肺疾病、重癥病毒性肺炎患者中發(fā)病率分別為6.2.1%~5.3%和12.3%~28.1%;病死率分別為30.0%~57.0%[9,101、43.0%~72.0%[11]和43.5%[12]。肺毛霉病相對少見，發(fā)病率在新型冠狀病毒感染(coronavirusdisease2019,COVID-19)大流行后增加，繼發(fā)感染率約1.10%[13]。我國肺隱球菌病患者中，免疫功能正常人群占比高達60.0%以上[14],占同期呼吸科住院患者的2.4%[15]。既往肺孢子菌肺炎(pneumocystisjiroveciipneumPCP)常見于獲得性免疫缺陷綜合征(acquiredimmunedeficiencysyndrome,AIDS)患者，但近年來發(fā)病率持續(xù)下降[16],而非AIDS患療、嵌合抗原受體T細胞(chimericantigenreceptort-cell,CAR-T)下發(fā)病率高于4.5%[17]。侵襲性念珠菌病以血流感染和腹腔感染為主，原性真菌病的流行有顯著的地域性差異。組織胞孢子菌病等主要流行于北美。我國以馬爾尼菲籃狀菌病常見[18],以往主要分布在西南地區(qū)近期的流行病學顯示已超出了原疫區(qū)發(fā)病率3.3%19],病死率6.5%~33.3%[20]。IPFD的危險因素包括了宿主因素和環(huán)境因素(表2)。免疫抑制宿主及ICU患者均是IPFD的高危人群[4,5,21]。肺隱球菌病在國內(nèi)更常見于免疫功能正常人群[14,22]?？刂撇涣嫉奶悄虿∈欠蚊共∈滓奈ｋU因素，近年來，異基因造血干細胞移植受者等血液病及相關治療所致的免疫功能低下，導致非AIDS患者的IPFD發(fā)病率持續(xù)的風險。抑制宿主IPFD的臨床和影像學特征存在一定差異。IPA是最常見的肺絲狀真菌病。非粒細胞缺乏癥患者以氣道侵襲為主，呼吸道癥狀突出，胸部CT常表現(xiàn)為沿支氣管分布的氣道病變。免疫抑制宿的風險高，胸部影像學表現(xiàn)為多發(fā)肺結節(jié)、楔形實變、空洞，在病程1~2出現(xiàn)急性肺炎樣癥狀，病變累及中樞神經(jīng)系非AIDS的免疫抑制宿主合并PCP時，以急性肺炎癥狀常見，易合并呼吸衰竭，可快速進展為重癥。胸部CT常表現(xiàn)為快速進展的彌漫性磨玻璃影確診(proven):由針吸或活檢所獲無菌組織病理學、細胞病理學或直接鏡檢，可見真菌特有的形態(tài)，且伴有相關組織損傷的證據(jù)和(或)以下任何一項證據(jù)：(1)無菌術下取得的肺組織、胸腔積液或血液標本培養(yǎng)有真菌生長，但血液標本曲霉或青霉(馬爾尼菲籃狀菌除外)培養(yǎng)陽性時，需結合臨床排除標本污染的可能；(2)血隱球菌莢膜多糖抗原陽性，且疫熒光染色方法發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊或滋養(yǎng)體；(4)無菌新鮮組織的臨床診斷(probable):同時具備至少1項危險因素(表2)、1項臨床特征(表3)及以下任何1項微生物學證據(jù)：(1)下呼吸道標本霉菌/隱球菌培養(yǎng)或鏡檢陽性；(2)外周血或BALF的PCR/mNGS/tNGS檢出真菌(念珠菌除外);(3)外周血曲霉抗原GM值>0.5;(4)肺泡灌洗擬診(possible):具備至少1項危險因素(表2)、1項臨床特征(表3),但無微生物學證據(jù)。為了避免過度診治IPFD常用的治療藥物包括多烯類、三唑類及棘白菌素類(表6)。臨床用擇[39]。兩性霉素B脫氧膽酸鹽(AmB-D)腎毒性高，兩性霉素B脂質(zhì)唑、伊曲康唑主要通過細胞色素P450(CYP)酶代謝，并對該酶系統(tǒng)具有抑制作用泊沙康唑主要經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶1A4(UGT1A4)代謝；而艾沙康唑在肝臟中的代謝程度較低。氟棘白菌素類藥物包括卡泊芬凈、米卡芬凈和瑞扎90%。卡泊芬凈、米卡芬凈主要通過CYP酶代謝，瑞扎芬凈藥物相互作感染后炎癥反應綜合征(postinfectiosyndrome,PIIRS)是指健康狀況良好的IPFDNIH患者，在接受有效抗真菌治療期間，因免疫反應過度增強而出現(xiàn)臨床癥狀加重和(或)影像學進展，但多次真菌培養(yǎng)陰性。HIV陽性的IPFD患者予高效聯(lián)合抗逆轉錄病毒治療后，隨著免疫缺陷狀態(tài)的改善，因炎癥反應化，稱為免疫重建炎癥綜合征(immunereconstitutioninflammatosyndrome,IRIS)。IRIS可分為矛盾型和暴露型，矛盾型IRIS指在抗逆轉錄病毒治療前已存在真菌感染，抗感染治療后一過程中發(fā)生的炎癥綜合征。免疫功能抑制的HIV陰性患者可出現(xiàn)IRIS樣重建綜合征(IRIS-likereconstitutionsyndrome),尤其是血液惡性腫瘤患者予伏立康唑治療IPA時，在粒細胞嚴重缺乏后的恢復期[61,62,63]。PIIRS、IRIS及IRIS樣重建綜合征均屬于排他性診斷，需排除原發(fā)病加重前這些綜合征尚缺乏標準化的治療方案，在繼續(xù)積極抗真菌治療的基礎上，可考慮使用潑尼松/潑尼松龍0.5~1.0mg/kg或地塞米松0.2~0.3mg/kg及非類固醇類抗炎藥物進行輔助治療IPFD的療效需要結合臨床癥狀、體征、實驗室檢查及影像學結果合評估。抗真菌治療通常較抗細菌起效慢，有效者多在1~2周后臨床癥狀和體征才開始改善，此時可初步進行療效評評估結果分為治療成功(完全緩解、部分緩解)和治療失敗(疾病穩(wěn)定、疾病進展、死亡)[32,34](表8)。[推薦意見1]建議對異基因造血干細胞移植或肺移植、接受CAR-T治療、嚴重粒缺及接受大劑量免疫抑制劑治療的IPA高風險患者，進行至少3周的預防性抗真菌治療，直至宿主免疫狀態(tài)改善(證據(jù)等級：2)。[推薦意見2]建議對持續(xù)粒細胞減少且經(jīng)廣譜抗菌藥物治療后仍反復發(fā)和(或)影像學指標恢復正常(證據(jù)等級：2)推薦理由：IPA在高危人群中的發(fā)生率和病死率均較高，預防性治療有助于改善預后[64]。美國一項多中心前瞻性研究顯示，1173例肺移植受者中，12.0%發(fā)生了IPA,3個月全因病死率為21.7%[65]。嚴重粒細胞減少或異基因造血干細胞移植受者，侵襲性霉菌病的病死率高達40.0%~50.0%[66]。肺移植受者預防抗真菌治療后，IPA的發(fā)生風險顯干細胞移植等高風險患者進行超過3周的預防性治療，可顯著降低侵襲性及時啟動經(jīng)驗性抗真菌治療有助于改善預后。減少伴持續(xù)發(fā)熱的癌癥患者經(jīng)驗性抗真菌治療可降低75%的感染風險，但研究發(fā)現(xiàn)，274例粒細胞減少伴發(fā)熱的血液腫瘤患者，進行經(jīng)驗抗真菌治療的總體應答率為43.4%,臨床癥狀得到改善，生存率亦有所提高。多項況穩(wěn)定、宿主因素改善，能有效減少侵襲性真菌感染的發(fā)生，提高患者生(二)支氣管鏡介入技術和局部治療在IPA中的應用[推薦意見3]建議臨床疑似IPA,尤其是侵襲性氣管支氣管曲霉病(invasivetracheobronchialaspergillosis,ITBA)的患者，盡早行氣管支氣管鏡檢查以明確診斷。(證據(jù)等級：3)。[推薦意見4]對于壞死物阻塞了氣道的ITBA患者，可經(jīng)支氣管鏡行局部清創(chuàng)治療；合并大咯血時，可采用支氣管鏡下球囊封堵、支氣管動脈栓塞等介入治療技術(證據(jù)等級：4)。[推薦意見5]霧化吸入多烯類抗真菌藥物主要用于高危人群的預防性治療、ITBA的聯(lián)合治療，以及無法進行全身系統(tǒng)性抗真菌的替代治療(證據(jù)等級：3)。推薦理由：支氣管鏡檢查可直接觀察氣道黏膜有無充血、水腫、潰瘍、結節(jié)、假膜等曲霉侵襲的典型表現(xiàn)，有助于早期診斷ITBA,降低病死率[75,進行涂片鏡檢、培養(yǎng)、GM試驗、PCR及病理等檢查，以明確病原(理)對于壞死物阻塞氣道的ITBA,經(jīng)支氣管鏡行電凝、冷凍、鉗夾、球囊擴張及支架植入等局部介入治療，可有效清除壞死組織，改善氣道狹窄，是研究表明，粒細胞減少、急性髓性白血病、實體器官移植受者以及氣管插管的危重癥COVID-19患者，局部霧化吸入多烯類藥物可有效降低繼發(fā)患者，可霧化吸入多烯類藥物AmB-D(5~12.5mg/次，1~2次/d)或(三)重癥、難治性或治療失敗的IPA治療方案[推薦意見6]推薦重癥、難治性或治療失敗的IPA予三唑類聯(lián)合棘白菌素類/多烯類或棘白菌素類聯(lián)合多烯類進行治療(證據(jù)等級：4)。推薦理由：實體器官或造血干細胞移植后、伴粒缺的急性髓系白血病性阻塞性肺疾病、重型和危重型COVID-19,以及播散性或三唑類耐藥曲霉感染的患者，建議采用兩種抗真菌藥物聯(lián)合治療[87,89]。全身性抗曲療程至少應持續(xù)至患者病情改善?，F(xiàn)有研究表明，三唑類與棘白菌素類在動物模型中顯示出協(xié)同抗真菌效應，聯(lián)合應用可顯著降低真菌負荷、減少肺損傷并改善預后[93,94]。體外PK/PD結合體內(nèi)PK數(shù)據(jù)型表明伏立康唑與兩性霉素B聯(lián)合呈濃度依賴性有效：兩性霉素B低暴露聯(lián)合伏立康唑高暴露時，兩種藥物具有協(xié)同作用；兩性霉素B高暴露，而伏立康唑低暴露時，兩種藥物聯(lián)合呈現(xiàn)拮抗作用[87,92]。此外，聯(lián)合方案的制訂需綜合考慮宿主免疫、治療時機(初始治療還是挽救性治療)、藥物耐受性、病原菌耐藥可能性以及是否合并肺外曲霉感染等多種因素。(四)隱球菌莢膜多糖抗原(CrAg)檢測的臨床價值[推薦意見7]CrAg具有重要的診斷價值，陽性提示隱球菌感染，但不建議僅依據(jù)該結果作出臨床決策(證據(jù)等級：4)。推薦理由：肺隱球菌病患者血清CrAg的敏感度和特異度分別為82.5%和94.1%[95];腦脊液CrAg檢測對隱球菌性腦膜炎的診斷敏感度和特異度可達到98.8%和99.3%[96]。當肺隱球菌病灶直徑<2cm時，使用BALF進行檢測可提高診斷效能[97]。CrAg檢測與滴度監(jiān)測可作為評估抗真菌療效的參考指標之一[98],但不建議僅依據(jù)該結果作出臨床決策。因為死較為緩慢。即使予有效治療數(shù)月，多次真菌涂片及培養(yǎng)結果轉陰后，體液中的CrAg檢測仍可能呈陽性，故抗原持續(xù)陽性或滴度升高并不一定代表(五)肺隱球菌病患者腰椎穿刺的指征[推薦意見8]肺隱球菌病患者合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征、血清CrAg滴度高或存在免疫功能低下狀態(tài)時，建議行腰椎穿刺檢查(證據(jù)等級：3)。推薦理由：隱球菌感染一旦累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，預后較差、病死率顯著升高。約15%~20%的肺隱球菌病患者可能進展為隱球菌性腦膜炎，早期進行腰椎穿刺并干預可將病死率從40%降至20%。一旦患者出現(xiàn)頭痛、意識障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，無論其抗原滴度高低[52,1001。血清CrAg高滴度是進行腰椎穿刺的指征，但目前尚無統(tǒng)一滴度數(shù)值作為標準[22]。非免疫抑制肺隱球菌病生率約20%,而實體器官移植受者的發(fā)生率則高達30%,肺隱球菌病患者抗原滴度≥1:64,中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染風險升高[101]。(六)對氟康唑耐藥或治療失敗的肺隱球菌病的治療方案[推薦意見9]氟康唑耐藥或治療失敗的肺隱球菌病推薦以下替代治療：(1)重癥患者：L-AmB3~6mg·kg-1.d-1聯(lián)合5-FC100mg·kg-1.d-1誘導治療4周，后續(xù)氟康唑800mg/d或伏立康唑維持治療(證據(jù)級(2)輕癥或無法耐受兩性霉素B的患者：可選用伏立康唑、泊沙康唑(注射液或腸溶片)或艾沙康唑，療程6~12月(證據(jù)級別：2)。(3)若L-AmB不可及，可考慮使用大劑量氟康唑800~1200mg/d聯(lián)合5-FC(證據(jù)級別：3)。推薦理由：肺隱球菌病在規(guī)范治療后若病灶不吸收或持續(xù)進展，應首除有無合并腫瘤的可能性。氟康唑耐藥的判斷需結合臨床治療反應和體外藥敏試驗。IDSA指南(2010)及ECMM/ISHAM全球指南(2024)均推薦以兩性霉素B為基礎的聯(lián)合治療，研究顯示其治愈率超過70%,顯著可作為輕癥肺隱球菌病的有效替代選擇。Wang等[1021對84株新型隱球泊沙康唑(MIC平均值：0.12mg/L)的MIC結果類似。Sudan等[104]指出，通過高劑量氟康唑球菌病患者1年生存率為94%;在118例患者中，有2例初始接受唑類治療后改為兩性霉素B[105]。(七)肺毛霉病的聯(lián)合治療方案及其他治療[推薦意見10]不推薦常規(guī)聯(lián)合應用兩種抗真菌藥物治療肺毛霉病，但重癥感染或單藥療效不佳時可考慮聯(lián)合治療(證據(jù)級別：4)。推薦理由：目前尚缺乏高質(zhì)量隨機對照研究證實聯(lián)合治療優(yōu)于單況可考慮L-AmB聯(lián)合三唑類藥物：重癥、播散性或快速進展的感染(如病變范圍廣泛、短期內(nèi)病灶擴散、合并咯血或血管侵襲、侵犯縱隔等);未控制的糖尿病酮癥酸中毒；單藥治療失敗或突物相關不良反應[44]?？拐婢委煹寞煶虘鶕?jù)狀、影像學吸收情況綜合決定。建議感染控制后繼續(xù)抗真菌治療4~6周以鞏固療效[35,106]。此外，對于正在接受祛(八)手術治療在肺毛霉病治療中的地位[推薦意見11]肺毛霉病的手術治療應遵循“早期評估、個體化決策、多學科協(xié)作”的原則。對于局限性病變，應早期積極評估手術時機；多發(fā)病變或手術高風險患者則需在治療過程中動態(tài)評估手術必要性與可行性(證據(jù)級別：4)。推薦理由：肺毛霉病病死率高達50%,聯(lián)合手術可顯著降低病死率[109]。手術是治療肺毛霉病的關鍵手段，術前抗真菌治療有助于縮小病變范圍，提高手術可行性，尤其在殘留單發(fā)病灶時手術更為安全術干預還可降低致死性大咯血風險，減少后續(xù)急診手肺有多發(fā)病灶或存在大咯血風險的患者，切除主要病灶仍可降低病死率者，推薦予艾沙康唑或泊沙康唑腸溶片口服維持治療至少4~6周；部分緩解的患者，推薦繼續(xù)予L-AmB治療4~6周后，再予艾沙康唑或泊沙康唑(九)肺毛霉病支氣管鏡介入治療的時機、方法和注意事項[推薦意見12]臨床診斷或確診的肺毛霉病患者在有條件的情況下可考慮經(jīng)支氣管鏡行局部抗真菌藥物灌注治療(證據(jù)等級：4)。[推薦意見13]確診的肺毛霉病患者在術前或無法手術時，有經(jīng)驗的團隊可經(jīng)支氣管鏡行局部清創(chuàng)治療(證據(jù)等級：4)。推薦理由：肺毛霉病診斷后需緊急醫(yī)療干預，無法物治療，通常預后較差[35]。2023年一項多中心臨床研究表明，經(jīng)支氣管鏡局部灌注抗真菌藥物的治療有效率可達72.5%[113],因此建議在條件允許時盡早開展。常用藥物主要為AmB-D(1mg/ml),根據(jù)靶病灶大小每次5~20m