胰島素簡答題試題及答案一、胰島素生物合成與分泌機(jī)制1.（簡答）請(qǐng)描述人胰島素原（proinsulin）在胰島β細(xì)胞內(nèi)經(jīng)歷的主要翻譯后加工步驟，并指出每一步所依賴的關(guān)鍵酶或亞細(xì)胞器。答案：胰島素原在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成后，其信號(hào)肽被信號(hào)肽酶切除，形成含A、B、C肽的完整胰島素原；隨后進(jìn)入高爾基體，被Ⅱ型跨膜蛋白酶PC1/3在Arg31Arg32間切割，再由PC2在Lys64Arg65間切割，生成脫31，32裂解胰島素原與C肽；接著羧肽酶E去除C端堿性氨基酸，形成胰島素與C肽；最后鋅離子與胰島素六聚體結(jié)合，包裹于成熟分泌顆粒中，依賴Ca2?依賴的胞吐作用釋放入血。2.（簡答）臨床上發(fā)現(xiàn)一名新生兒出現(xiàn)持續(xù)高胰島素性低血糖，基因測序提示KCNJ11突變（p.V59M）。請(qǐng)用膜片鉗原理解釋該突變?nèi)绾螌?dǎo)致胰島素分泌失控。答案：KCNJ11編碼Kir6.2亞基，與SUR1組成ATP敏感性鉀通道（KATP）。p.V59M位于Kir6.2的胞質(zhì)側(cè)，突變降低ATP對(duì)通道的抑制效能，使KATP在生理ATP濃度下仍部分開放；β細(xì)胞膜電位因此不能充分去極化，Ca2?內(nèi)流減少，本應(yīng)關(guān)閉的通道持續(xù)開放，導(dǎo)致胰島素分泌閾值下移，葡萄糖濃度稍高即觸發(fā)過量胰島素釋放，引發(fā)低血糖。3.（簡答）胰高血糖素樣肽1（GLP1）受體激動(dòng)劑利拉魯肽可“葡萄糖依賴”地促胰島素分泌，請(qǐng)用分子開關(guān)模型解釋其低血糖風(fēng)險(xiǎn)低的原因。答案：GLP1受體經(jīng)Gs蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶，cAMP升高，PKA與Epac2雙重通路放大葡萄糖信號(hào)；當(dāng)血糖<3.3mmol/L時(shí)，ATP/ADP比值下降，KATP重新開放，膜電位復(fù)極，Ca2?通道關(guān)閉；此時(shí)即便cAMP水平仍高，但缺乏足夠的Ca2?內(nèi)流，胰島素囊泡無法錨定至膜下，胞吐停止，因而低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著低于磺脲類。二、胰島素藥理學(xué)與劑型進(jìn)展4.（簡答）列舉三種已上市的長效胰島素類似物，并各用一句話說明其延長作用時(shí)間的化學(xué)策略。答案：①甘精胰島素：A21位天冬酰胺被甘氨酸取代，并在B鏈C端加兩個(gè)精氨酸，等電點(diǎn)由5.4升至6.7，皮下形成微沉淀緩慢溶解；②地特胰島素：B29位賴氨酸連接14碳肉豆蔻酸，與白蛋白可逆結(jié)合，延緩靶組織分布；③德谷胰島素：B29位賴氨酸通過谷氨酸連接子與16碳脂肪酸側(cè)鏈相連，形成可溶多六聚體長鏈，解離半衰期>25h。5.（簡答）比較速效門冬胰島素（Aspart）與賴脯胰島素（Lispro）在皮下注射后早期藥代動(dòng)力學(xué)差異，并給出臨床意義。答案：門冬胰島素B28位脯氨酸→天冬氨酸，減少六聚體穩(wěn)定性；賴脯胰島素B2829位脯氨酸賴氨酸互換，同樣削弱六聚體。藥代研究顯示：賴脯胰島素Tmax45min，門冬胰島素Tmax50min；早期暴露AUC030min賴脯高出18%，門冬高出12%；提示賴脯更適合需更快起效的高碳水化合物餐前校正，而門冬略長的早期tail可減少餐后晚期反彈高血糖。6.（簡答）吸入胰島素Afrezza的肺部吸收受吸煙狀態(tài)顯著影響，請(qǐng)用Fick定律解釋為何吸煙者峰濃度（Cmax）可升高2.1倍。答案：Fick定律J=ΔC·D·A/δ；吸煙使肺泡巨噬細(xì)胞減少、肺泡壁增厚但肺毛細(xì)血管血流量增加，總體效應(yīng)為有效交換面積A增大、擴(kuò)散距離δ減??；同時(shí)吸煙誘導(dǎo)肺泡上皮通透性，使胰島素單體擴(kuò)散系數(shù)D升高；在相同吸入劑量ΔC下，通量J顯著增加，導(dǎo)致Cmax升高且Tmax縮短至12min，增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。三、胰島素生理作用與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)7.（簡答）畫出胰島素受體底物2（IRS2）在肝臟中激活PI3KAkt后抑制糖異生的最短三條通路，并標(biāo)注關(guān)鍵酶或轉(zhuǎn)錄因子。答案：①Akt→磷酸化并抑制FOXO1→減少PEPCK與G6Pase轉(zhuǎn)錄；②Akt→磷酸化并失活GSK3β→穩(wěn)定CREB共激活因子CRTC2→抑制糖異生基因；③Akt→激活mTORC1→磷酸化并抑制SIRT1→降低PGC1α去乙?；钚浴鷾p少HNF4α驅(qū)動(dòng)的糖異生程序。8.（簡答）骨骼肌細(xì)胞中，胰島素通過RabGAPAS160調(diào)控GLUT4囊泡胞吐，請(qǐng)說明AS160的四個(gè)關(guān)鍵磷酸化位點(diǎn)及其對(duì)應(yīng)激酶。答案：Thr642與Ser588由Akt磷酸化；Thr649由SGK1磷酸化；Ser704由AMPK磷酸化；四者磷酸化后解除對(duì)Rab2A/8A/10的GAP活性，使RabGTP加載，GLUT4囊泡沿微管+肌動(dòng)蛋白軌道錨定至肌膜，完成葡萄糖攝取。9.（簡答）胰島素可通過mTORC1誘導(dǎo)SREBP1c核轉(zhuǎn)位，促進(jìn)脂肪生成。請(qǐng)寫出一條由SREBP1c直接激活的脂生成酶基因，并給出其啟動(dòng)子區(qū)SRE（sterolregulatoryelement）核心序列。答案：脂肪酸合酶（FASN）；SRE核心序列為5’TCACNCCAC3’，位于轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)150至142bp。四、胰島素抵抗與代謝綜合征10.（簡答）臨床上用HOMAIR評(píng)估胰島素抵抗，寫出其原始數(shù)學(xué)公式，并指出其推導(dǎo)所依賴的生理假設(shè)。答案：HOMAIR=（空腹胰島素μU/mL）×（空腹血糖mmol/L）/22.5；假設(shè)：①β細(xì)胞功能正常，胰島素與血糖呈反饋平衡；②肝臟胰島素清除率恒定；③空腹?fàn)顟B(tài)為穩(wěn)態(tài)，胰島素分泌率等于清除率；④22.5為校正因子，來源于早期正常人空腹胰島素12μU/mL、血糖4.5mmol/L的乘積。11.（簡答）脂質(zhì)超載模型中，二酰基甘油（DAG）如何特異性激活PKCε導(dǎo)致胰島素受體激酶活性下降？請(qǐng)給出實(shí)驗(yàn)證據(jù)。答案：高脂喂養(yǎng)大鼠肝臟DAG升高3倍，PKCε轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜；免疫共沉淀顯示PKCε直接結(jié)合胰島素受體β亞基胞內(nèi)區(qū)；體外激酶實(shí)驗(yàn)表明，PKCε磷酸化胰島素受體Thr1160位點(diǎn)，使其酪氨酸激酶活性下降42%；突變Thr1160→Ala可逆轉(zhuǎn)PKCε介導(dǎo)的抑制，證實(shí)該位點(diǎn)是關(guān)鍵開關(guān)。12.（簡答）肥胖患者脂肪組織巨噬細(xì)胞M1極化可分泌TNFα，通過JNK通路誘導(dǎo)IRS1絲氨酸磷酸化。請(qǐng)寫出TNFα激活JNK的上游銜接蛋白復(fù)合物及磷酸化位點(diǎn)。答案：TNFα→TNFR1→TRADDTRAF2RIP1復(fù)合物→激活MKK4/7→JNK；JNK磷酸化IRS1Ser307（人對(duì)應(yīng)Ser312），阻斷其與胰島素受體結(jié)合，導(dǎo)致信號(hào)中斷。五、胰島素治療策略與個(gè)體化用藥13.（簡答）一名妊娠24周孕婦OGTT012h血糖為5.011.29.0mmol/L，診斷為妊娠糖尿病。其空腹血糖5.2mmol/L，HbA1c5.3%。請(qǐng)給出起始胰島素方案（劑量、劑型、注射時(shí)間），并解釋為何首選基礎(chǔ)餐時(shí)模式而非預(yù)混胰島素。答案：起始劑量0.30.5U/kg·d，按孕后體重62kg計(jì)算，總劑量1831U；采用基礎(chǔ)餐時(shí)：睡前地特胰島素0.2U/kg≈12U起始，三餐前門冬胰島素各0.1U/kg≈6U；根據(jù)空腹及餐后1h血糖每23天調(diào)整1020%?；A(chǔ)餐時(shí)可獨(dú)立調(diào)整空腹與餐后目標(biāo)（空腹<5.3mmol/L，餐后1h<7.8mmol/L），避免預(yù)混胰島素固定比例導(dǎo)致夜間低血糖或日間高血糖，且地特胰島素不透過胎盤，安全性高。14.（簡答）持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）治療中，如何運(yùn)用“300法則”校正餐后高血糖？請(qǐng)給出計(jì)算示例并指出其局限性。答案：300法則：校正劑量（U）=（當(dāng)前血糖目標(biāo)血糖）×胰島素敏感系數(shù)（ISF）；ISF=300/日總胰島素劑量。例：日總量50U，ISF=6U·mmol?1·L；當(dāng)前血糖12mmol/L，目標(biāo)6mmol/L，需補(bǔ)（126）/6=1U。局限性：①僅適用于速效胰島素，不適用于短效；②假設(shè)胰島素活性34h，未考慮殘余活性疊加；③肥胖、青春期、妊娠激素抵抗者ISF需上調(diào)2030%；④腎衰患者胰島素清除下降，ISF需下調(diào)。15.（簡答）一名13歲1型糖尿病患兒使用德谷胰島素+門冬胰島素CSII，突發(fā)DKA，血?dú)鈖H7.12，HCO??8mmol/L，血糖28mmol/L。請(qǐng)寫出靜脈胰島素輸注的啟動(dòng)劑量、后續(xù)調(diào)整及轉(zhuǎn)為皮下注射的過渡方案，并說明為何必須在靜脈輸注結(jié)束前12h給予皮下基礎(chǔ)胰島素。答案：啟動(dòng)：0.1U/kg·h持續(xù)靜滴，體重40kg即4U/h；每小時(shí)測血糖，下降速度34mmol/L為宜，若2h下降<2mmol/L，劑量+1U/h；當(dāng)pH>7.3、HCO??>15mmol/L、血糖<14mmol/L時(shí)，減至0.05U/kg·h；過渡：繼續(xù)靜滴同時(shí)，皮下注射原基礎(chǔ)量德谷胰島素0.4U/kg=16U，需在停止靜滴前12h給予，因德谷胰島素形成多六聚體長鏈，吸收延遲2h，避免空窗期反彈酮癥。六、胰島素不良反應(yīng)與急慢性并發(fā)癥16.（簡答）列出胰島素誘導(dǎo)的脂肪增生（lipohypertrophy）組織病理學(xué)三大特征，并給出一條可量化的超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)。答案：①成熟脂肪細(xì)胞平均直徑增大（>120μm）且大小極性分布消失；②間質(zhì)纖維化，Masson染色膠原面積>30%；③CD34?微血管密度下降（<5vessels/mm2）。超聲：同一患者受檢部位皮下脂肪厚度比對(duì)側(cè)增加>30%或絕對(duì)值>8mm即可診斷。17.（簡答）免疫原性最強(qiáng)的外源性胰島素制劑為牛/豬混合傳統(tǒng)胰島素，請(qǐng)寫出其導(dǎo)致IgE介導(dǎo)的Ⅰ型過敏反應(yīng)的完整機(jī)制鏈，并給出皮膚試驗(yàn)陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)。答案：牛胰島素B鏈Ala8、Thr30與豬胰島素差異大，作為半抗原與皮下組織蛋白形成共價(jià)復(fù)合物→被朗格漢斯細(xì)胞攝取→遞呈給Th2→產(chǎn)生IgE→結(jié)合肥大細(xì)胞FcεRI→再次注射胰島素→交聯(lián)FcεRI→脫顆粒→釋放組胺、白三烯→局部風(fēng)團(tuán)、紅斑、甚至全身過敏。皮試：生理鹽水稀釋10U/mL，皮內(nèi)注射0.02mL，15min風(fēng)團(tuán)直徑≥3mm為陽性。18.（簡答）夜間低血糖可觸發(fā)反調(diào)節(jié)激素釋放，導(dǎo)致“Somogyi現(xiàn)象”。請(qǐng)給出一條可區(qū)分Somogyi現(xiàn)象與黎明現(xiàn)象的連續(xù)血糖監(jiān)測（CGM）量化標(biāo)準(zhǔn)，并說明其生理依據(jù)。答案：CGM標(biāo)準(zhǔn)：夜間03h最低血糖<3.9mmol/L，且36h血糖上升幅度>1.7mmol/L，同時(shí)早餐前血糖>空腹目標(biāo)上限1.0mmol/L，即可診斷Somogyi；而黎明現(xiàn)象無夜間低血糖記錄，36h血糖上升幅度同樣>1.7mmol/L。生理依據(jù)：夜間低血糖→腎上腺素、皮質(zhì)醇、生長激素大量分泌→肝糖輸出增加→反跳性高血糖；黎明現(xiàn)象則因生理時(shí)鐘驅(qū)動(dòng)生長激素自然升高，胰島素敏感性下降，無先行低血糖。七、胰島素與新技術(shù)19.（簡答）閉環(huán)人工胰腺（HybridClosedloop）算法中，如何運(yùn)用“安全模塊”防止胰島素蓄積？請(qǐng)寫出一條基于4h胰島素活性衰減（InsulinonBoard,IOB）的截?cái)喙剑⒔o出觸發(fā)閾值。答案：IOB(t)=∑?D?·e^(λ·(tt?))，λ=ln(2)/T?，速效胰島素T?=3h；安全模塊設(shè)定：若IOB>日基礎(chǔ)率×1.5倍（U）且預(yù)測血糖<5.6mmol/L，則暫停泵入；若IOB>日基礎(chǔ)率×2倍，即使預(yù)測血糖>10mmol/L，也強(qiáng)制減量50%。20.（簡答）葡萄糖響應(yīng)性胰島素（GRI）采用苯硼酸葡萄糖結(jié)合觸