2025/12/23目標(biāo)仿真試驗臨床研究應(yīng)用規(guī)范專家共識

(2025版)解讀匯報人：0

1CONTENTS共識制訂背景與方法學(xué)TTE的實施：數(shù)據(jù)與混雜因素TTE的適用場景

與關(guān)鍵要素TTE的概念與意

義目錄020403TTE的實施：事后隨機化與分析共識的推廣與展

望TTE

的實施：設(shè)計關(guān)鍵環(huán)節(jié)TTE

的穩(wěn)健性評估與報告CONTENTS目錄0507060801共識制訂背景與方法學(xué)TTE

的提出背景與特點隨著大數(shù)據(jù)發(fā)展與真實世界數(shù)據(jù)

積

累

，Hernán和Robins于2016

年提出目標(biāo)仿真試驗(TTE),其應(yīng)用RCT設(shè)計原則在真實世

界數(shù)據(jù)中仿真RCT

各組成部分，綜合RCT與觀察性研究優(yōu)點，兼顧研究質(zhì)量與效率。觀察性研究的不足觀察性研究成本低、易實施且貼近真實世界，但缺乏RCT

方法學(xué)優(yōu)勢，難以控制混雜偏倚等，研究質(zhì)量參差不齊，無法得出高

質(zhì)量因果推斷結(jié)論。RCT的局限性隨機對照試驗(RCT)

雖為療效評價金標(biāo)準(zhǔn)，但受樣本量、成

本及倫理問題限制，如人為控制參與者暴露于有害干預(yù)或拒絕有

效治療均不符合倫理，且組織實

施難度大。臨床研究現(xiàn)狀與TTE

的提出共識制訂工作組構(gòu)成及職責(zé)由共識制訂專家組(60位多學(xué)科專家，負(fù)責(zé)制定框架、擬定意見等)、執(zhí)筆組(負(fù)責(zé)初步撰寫與修訂)和

學(xué)術(shù)秘書組(負(fù)責(zé)文獻檢索、會議協(xié)調(diào)等)構(gòu)成。文獻檢索范圍與關(guān)鍵詞以

“target”“emulation”“目標(biāo)”“仿真”等中英文關(guān)鍵詞，檢索PubMed、Web

of

Science、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，納入原始研究、系統(tǒng)評價等證據(jù)，檢索時間為建庫至2025年4月30日，不限發(fā)表語言。文獻篩選結(jié)果共獲得3743條文獻記錄，剔除重復(fù)后經(jīng)初篩(閱讀標(biāo)題和摘要)、復(fù)篩(閱讀全文),最終納入272篇相

關(guān)文獻，為共識意見擬定提供證據(jù)支持。共識制訂工作組與文獻檢索利益沖突聲明情況參與共識專家研討會的專家和工作組成員均簽署書面利益聲明，明確與醫(yī)藥企業(yè)不存在共識相關(guān)的利益沖突，確保共識制訂的獨立性與客觀性。證據(jù)質(zhì)量與推薦強度評估方法采用李克特量表(1-5分，5分非常同意)對推薦意見評分，以

“共識度”(評5分專家占比)判定，超過80%為達成共識，總

參評專家41位，最終17條擬推薦意見均達成共識。證據(jù)質(zhì)量與利益沖突聲明十TTE

的概念與意義TTE的理論基礎(chǔ)：反事實理論TTE

是一種基于反事實理論的因果推斷研究框架，通過模擬隨機對照試驗(RCT)的設(shè)計與分析原則，在真實

世界數(shù)據(jù)中構(gòu)建結(jié)構(gòu)化評價體系，以解決觀察性研究中常見的方法學(xué)缺陷。TTE的核心場景：RCT不可行時的替代方案當(dāng)RCT

因倫理限制(如暴露有害干預(yù))、可行性挑戰(zhàn)(如長期隨訪或罕見結(jié)局)或成本過高而無法實施時，

TTE利用觀察性數(shù)據(jù)仿真RCT關(guān)鍵要素，實現(xiàn)高質(zhì)量因果推斷。TTE的核心思想：兩步仿真流程首先明確目標(biāo)試驗的關(guān)鍵要素(如納排標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)分配、隨訪計劃),其次通過真實世界數(shù)據(jù)對各要素進行模

擬，包括新用藥者設(shè)計、時間零點校準(zhǔn)和事后隨機化方法(如PSM、IPTW),以接近RCT

的組間可比性。TTE的定義與核心思想彌補RCT局限性：平衡質(zhì)量與效率TTE

兼顧RCT

的方法學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性與觀察性研究的高

效性，突破RCT

樣本量、成本及倫理限制，同時

通過結(jié)構(gòu)化設(shè)計減少偏倚，為無法開展RCT的場

景提供可靠證據(jù)。疫情防控中的實踐價值：快速證據(jù)生成新型冠狀病毒感染疫情期間，TTE被廣泛應(yīng)用于

藥物療效評價(如莫諾拉韋降低住院率研究),

在缺乏RCT

數(shù)據(jù)時，通過真實世界數(shù)據(jù)快速提供

關(guān)鍵證據(jù)，支持防控決策。提升觀察性研究質(zhì)量：結(jié)構(gòu)化因果推斷通過明確因果問題、控制混雜(如DAG

識別混

雜因素)、校準(zhǔn)時間偏倚(如永恒時間偏倚處

理),TTE

避免傳統(tǒng)觀察性研究的方法學(xué)缺陷，

顯著提升因果推斷質(zhì)量。特殊人群研究的突破：倫理與可行性兼顧例如在妊娠期藥物安全性研究中，TTE

通過真實

世界數(shù)據(jù)規(guī)避RCT

倫理風(fēng)險，如探索孕期暴露苯

二氮草類藥物對兒童神經(jīng)發(fā)育的影響，為敏感人群研究提供方法學(xué)支持。TTE的臨床意義與價值02040301TTE

的適用場景與關(guān)鍵要素包括因人力、時間成

本限制等其他RCT不可行的場景，如新型

冠狀病毒感染疫情期

間

，TTE

框架被廣泛

應(yīng)用于預(yù)防與治療研

究以快速獲取證據(jù)?？捎糜谒幬锷鲜泻笤?/p>

更廣泛人群中的有效性與安全性研究，如

Doi等通過TTE

擴展

REDUCE-IT與STRENGTH

試驗，

探索不同人群中omega-3脂肪酸的療

效差異。適用于評估妊娠期藥物治療有效性等因倫理問題無法開展RCT的場景，如Sundbakk

等開展的

孕期暴露于苯二氮草類藥物對兒童學(xué)習(xí)能力影響的TTE研究。適用于結(jié)局長期隨訪、

罕見事件等RCT實施

難度大的情況，例如

Xu

等探索長期使用他汀藥物對十年癌癥發(fā)病風(fēng)險影響的TTE,規(guī)避了RCT的巨額費

用。TTE

的適用情形其他無法開展RCT的情況RCT不具倫理可行性場景RCT實施難度過大場景已

有RCT

證據(jù)擴展場景TTE

可行性不足的替代方案當(dāng)數(shù)據(jù)質(zhì)量不達標(biāo)(如缺乏完整混雜變量)、樣本量不足或無法滿足正值/重疊假設(shè)時，建議選擇非TTE

框架的觀察性研究，避免因方法局限導(dǎo)致結(jié)論偏差。以臨床需求為導(dǎo)向的必要性評估選擇TTE

應(yīng)優(yōu)先考慮臨床需求，而非單純追求方法學(xué)創(chuàng)新。TTE

雖能提高因果推斷效力，但本質(zhì)仍為觀察性研究，無法取代RCT作為療效評價金標(biāo)準(zhǔn)

。RCT

與TTE

的優(yōu)先選擇原則在有條件實施RCT時應(yīng)優(yōu)先開展RCT,

僅當(dāng)RCT

不可行、不合乎倫理或不及時時才考慮TTE,

需謹(jǐn)慎評估TTE應(yīng)用的必要性。TTE

選擇的必要性與可行性考量03TTE

的關(guān)鍵要素及仿真方法9相影、9at"目標(biāo)試驗的7個關(guān)鍵要素設(shè)計階段的要素闡明要求報告階段的要素披露要求應(yīng)清晰闡述各要素仿真方法，包括納排標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整、時間零點設(shè)定(T0)及事后隨機化方法(如PSM、IPTW),需提供研究流程圖以透明

化篩選與模擬分配過程。需說明各要素的定義、數(shù)據(jù)對應(yīng)部分及質(zhì)量(如完整性、時效性),參考

PICO

原則設(shè)定目標(biāo)試驗，確保仿真方案與目標(biāo)試驗一致性，降低選擇偏倚與混雜偏倚。包括研究對象納排標(biāo)準(zhǔn)、治療策略、治療分配、結(jié)局指標(biāo)、隨訪、因果對比與數(shù)據(jù)分析。設(shè)計時需明確PICO

原則，分兩步進行：先假設(shè)隨機試驗方案，再用觀察性數(shù)據(jù)仿真。04TTE

的實施：數(shù)據(jù)與混雜因素登記數(shù)據(jù)庫特點針對特定疾病或暴露人群，數(shù)據(jù)質(zhì)量

和標(biāo)準(zhǔn)化程度較高，尤其適用于罕見

病研究，但跨疾病研究難度大、維護

成本高。數(shù)據(jù)選擇核心原則需綜合評估數(shù)據(jù)完整性(如干預(yù)起始

時間記錄)、質(zhì)量(客觀指標(biāo)優(yōu)先)

及

與TTE

設(shè)計的匹配性(滿足新用藥

者設(shè)計、時間零點確定等需求)。電子健康記錄(EHR)

特

點包含詳盡臨床信息，但存在數(shù)據(jù)格式

差異、非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)整合難等問題，

如單機構(gòu)數(shù)據(jù)可能無法覆蓋參與者全

部干預(yù)與結(jié)局信息。保險索賠數(shù)據(jù)庫特點覆蓋人群廣泛，可追蹤多機構(gòu)就醫(yī)信

息，適合長期隨訪研究，但缺乏詳細

臨床細節(jié)，如診斷精確性不足、缺少

實驗室檢查結(jié)果。真實世界數(shù)據(jù)的特點與選擇多源數(shù)據(jù)降低偏倚風(fēng)險單一數(shù)據(jù)源易導(dǎo)致暴露或結(jié)局錯誤分類，如僅用

退伍軍人事務(wù)系統(tǒng)數(shù)據(jù)可能遺漏外部處方記錄；

多源數(shù)據(jù)如關(guān)聯(lián)醫(yī)院就診統(tǒng)計(HES)

與死亡記

錄，可全面捕獲結(jié)局信息，降低錯分風(fēng)險。結(jié)局指標(biāo)定義要點應(yīng)采用客觀、可量化指標(biāo)，如“心血管結(jié)局”需

結(jié)合診斷代碼、實驗室檢查及住院記錄綜合判定，

減少主觀判斷偏差。干預(yù)措施定義要求需參考驗證過的標(biāo)準(zhǔn)，明確干預(yù)起始/終止時間、

劑量等，如莫諾拉韋干預(yù)需定義為“感染后5天內(nèi)用藥”,避免因定義模糊導(dǎo)致暴露錯分。數(shù)據(jù)質(zhì)量提升策略優(yōu)先選擇客觀測量數(shù)據(jù)(如實驗室結(jié)果、處方記錄),納入依從性好的固定醫(yī)療機構(gòu)就診人群，通過數(shù)據(jù)鏈接技術(shù)整合多源信息。多源數(shù)據(jù)與指標(biāo)定義的重要性0

1未測量混雜評估策略可采用E值估計最小關(guān)聯(lián)強度、工具變量法(如處方傾向)或陰性對照設(shè)計(如無因果關(guān)

聯(lián)的結(jié)局),驗證結(jié)果穩(wěn)健性，如評估疫苗對非新冠死亡風(fēng)險的影響判斷未測量混雜。常見事后隨機化方法包括傾向評分匹配(PSM)、

逆概率治療加

權(quán)(IPTW)、

雙重穩(wěn)健估計等，PSM

通過降

維平衡協(xié)變量但可能損失樣本量，IPTW

利用

全樣本但需處理極端權(quán)重。有向無環(huán)圖(DAG)

的應(yīng)用通過可視化暴露、結(jié)局與變量間因果關(guān)系，輔

助識別潛在混雜因素(如年齡、合并癥),避

免錯誤調(diào)整中介變量或碰撞變量，增強因果推

斷理論支撐?；祀s因素處理核心目標(biāo)需控制影響干預(yù)與結(jié)局的所有可觀測混雜變量，

模擬RCT組間可比性，減少因基線特征不均衡導(dǎo)致的偏倚，如通過傾向評分匹配平衡組間

協(xié)變量分布?；祀s因素的識別與處理方法05TTE的實施：設(shè)計關(guān)鍵環(huán)節(jié)控制現(xiàn)使用者偏倚的原理現(xiàn)使用者偏倚源于納入已接受治療一

段時間的患者，此類人群可能因依從

性好或病情穩(wěn)定而表現(xiàn)出更好結(jié)局。

新用藥者設(shè)計通過限定“未用藥洗脫

期”,確保所有參與者在基線時處于

同等用藥狀態(tài)，避免既往用藥對結(jié)果

的干擾。TTE

應(yīng)用中的注意事項1.數(shù)據(jù)清洗復(fù)雜性：需通過數(shù)據(jù)庫記錄嚴(yán)格界定“新用藥者”,排除洗

脫期內(nèi)用藥史不明確的個體；2.樣本量損失：嚴(yán)格的納排標(biāo)準(zhǔn)可能減少

有效樣本量，導(dǎo)致統(tǒng)計功效降低，需

在研究設(shè)計階段評估數(shù)據(jù)可行性。新用藥者設(shè)計的概念新用藥者設(shè)計是指在觀察性研究中，僅納入研究開始前一段時間內(nèi)未使用

過目標(biāo)治療藥物的人群，并以其首次

用藥時間作為基線，從而減少現(xiàn)使用

者偏倚的方法。新用藥者設(shè)計的應(yīng)用WRIPLECONSMRAINT:TIMEcOST

√QUALITY√時間零點確定的核心原則時間零點(T0)需同時滿足三個條件：參與者符合納排標(biāo)準(zhǔn)的時間、治療策略分配時間、隨訪開始時間，三者統(tǒng)一可避免因時間錯位導(dǎo)致的偏倚。永恒時間偏倚的產(chǎn)生機制永恒時間指結(jié)局不可能發(fā)生的時間段(如治療開始前),若組間永恒時間不

平衡，會高估治療效果。例如：試驗組僅納入“未在T0

至用藥期間發(fā)生結(jié)局”

的參與者，而對照組無此篩選，導(dǎo)致組間風(fēng)險基線差異。偏倚控制方法1.克隆-刪失-加權(quán)法：通過克隆樣本、刪失偏離治療者并加權(quán)調(diào)整，平衡組間

永恒時間；2.個體匹配法：為對照組匹配試驗組個體的T0,對齊隨訪起點以消除時間差。時間零點的確定與永恒時間偏倚控制實施方法：多嵌套試驗構(gòu)建在長期隊列中，按時間間隔劃分多個子試驗(如每月1次),同一參與者可進入多個子試驗，但需獨立記錄基線特征與結(jié)局。例如：評估更年期激素治療時，將符合條件的女性在不同絕經(jīng)年份分別納入子試驗。統(tǒng)計分析要點1.方差調(diào)整：采用穩(wěn)健方差估計法(如cluster(id)項),控制個體多次入組導(dǎo)致的效應(yīng)量相關(guān)性；2.樣本量優(yōu)化：通過多子試驗合并提升統(tǒng)計功效，同時需在敏感性分析中驗證結(jié)果穩(wěn)定性。適用場景與核心思路適用于參與者在長期隨訪中多次滿足納排標(biāo)準(zhǔn)的場景(如慢性病管理)。通過創(chuàng)建多個嵌套仿真試驗，允許個體在不同時間點多次入組，解決單一TO

難以確定的問題。序貫試驗設(shè)計的應(yīng)用場景06TTE的實施：事后隨機化與分析參數(shù)g公式與雙重穩(wěn)健方法參數(shù)g公式：適用于存在時間依賴性混雜

的動態(tài)干預(yù)場景，如根據(jù)風(fēng)險評估調(diào)整干

預(yù)策略的縱向研究。雙重穩(wěn)健方法：融合

PS

模型與結(jié)局模型，若其中一個模型設(shè)

定錯誤仍可獲得相合估計，但計算復(fù)雜、樣本量需求高。逆概率治療加權(quán)(IPTW)原理：以傾向性評分構(gòu)建權(quán)重(試驗組1/PS,

對照組1/(1-PS)),模擬隨機化后

的偽人群。適用場景：需保留全部樣本、

處理動態(tài)治療策略的場景。優(yōu)缺點：統(tǒng)計

效率高，但易受極端權(quán)重影響，需通過截斷或穩(wěn)定權(quán)重法調(diào)整。傾向評分匹配(PSM)原理：通過logistic回歸模型估計傾向性評

分，將高維協(xié)變量降維后進行組間匹配。適用場景：樣本量較大、需控制多混雜因

素的場景。優(yōu)缺點：利用有限樣本實現(xiàn)協(xié)

變量平衡，但可能因匹配失敗損失樣本量，降低統(tǒng)計效率。常用事后隨機化方法選擇克隆：創(chuàng)建多份研究對象副本在時間零點(T0),為符合納排標(biāo)準(zhǔn)的參與者按治療策略數(shù)克隆副本，每份分配

至不同治療組。例如：評估莫諾拉韋療效時，將參與者克隆為“用藥組”和“對照

組”兩份，確保組間基線特征完全一致。刪失：寬限期內(nèi)處理偏離治療者設(shè)置寬限期(如莫諾拉韋研究中為5天),在各治療組內(nèi)刪失寬限期內(nèi)偏離策略的

參與者(如對照組接受用藥、試驗組未用藥)。寬限期需根據(jù)研究問題設(shè)定(如藥

物推薦使用時限),并通過敏感性分析驗證穩(wěn)健性。加權(quán)：構(gòu)建逆概率刪失權(quán)重(IPCW)在寬限期內(nèi)各時間點，通過logistic回歸估計未刪失概率，累積計算IPCW

以調(diào)整人

為刪失偏倚。CCW可同時控制永恒時間偏倚與混雜因素，但數(shù)據(jù)要求高，極端權(quán)

重可能導(dǎo)致結(jié)果不穩(wěn)定?？寺?刪失-加權(quán)法(CCW)

的應(yīng)用EDITABLESTROKESET

OF

RULES協(xié)變量平衡性評估與數(shù)據(jù)分析原則標(biāo)準(zhǔn)化均值差(SMD)的應(yīng)用

意向性分析(ITT)

原則

符合方案分析(PP)原則通過SMD評估組間協(xié)變量平衡，計算公

式為(試驗組均值-對照組均值)/合并

標(biāo)準(zhǔn)差。SMD<10%提示組間差異較小，

優(yōu)于P值(不受樣本量影響)。需在事

后隨機化方法調(diào)整前后均進行平衡性檢

驗。根據(jù)T0時治療分配(如處方記錄或?qū)嶋H

接受治療)定義數(shù)據(jù)集，無論參與者后

續(xù)依從性如何均保留在原組。例如：使

用電子健康記錄時，按基線實際治療分

組，隨訪期間不改變組別，模擬RCT中

“按分配治療”的效應(yīng)估計。僅納入遵循治療策略的參與者，對中斷

治療者進行刪失，并調(diào)整隨訪期間的混

雜因素。適用于評估實際接受治療的真

實療效，需結(jié)合逆概率加權(quán)或參數(shù)g公

式處理時間依賴性混雜。07TTE

的穩(wěn)健性評估與報告蒙特卡羅模擬通過模擬數(shù)據(jù)擾動檢

驗分析方法魯棒性，

評估模型假設(shè)對結(jié)果

的影響，增強結(jié)論可

信

度

。缺失數(shù)據(jù)處理采用多重插補(如10

次插補)替代單次插

補，或僅納入完整數(shù)

據(jù)，處理數(shù)據(jù)缺失對

結(jié)果的潛在偏倚。樣條函數(shù)應(yīng)用通過樣條函數(shù)靈活建模非線性關(guān)系，評估變量分布假設(shè)對效應(yīng)

估計的影響，確保結(jié)

果穩(wěn)健。關(guān)鍵參數(shù)調(diào)整改變洗脫期長短、寬

限期(如5天改為3

天)、事后隨機化方

法等，驗證結(jié)果對參

數(shù)設(shè)定的敏感性。敏感性分析的策略與方法E值估計量化未測量混雜因素與干預(yù)、結(jié)局的最小關(guān)聯(lián)強度，公式為E值=RR+√

[RR×(RR-1)],RR為觀察關(guān)聯(lián)強度，可通過R包“EValue”計算。工具變量法選擇與干預(yù)強相關(guān)、獨立于混雜且不直接影響結(jié)局的變量(如處方傾向、遺傳變

異),分兩步回歸控制未測量混雜，需驗證工具變量有效性(如F統(tǒng)計量)。陰性對照設(shè)計采用陰性暴露或結(jié)局對照(如疫苗接種后前10天感染風(fēng)險、非新冠死亡風(fēng)險),

若調(diào)整后出現(xiàn)陽性結(jié)果提示未測量混雜，反之則無。未測量混雜因素的評估方法DETERMINEWHATTO

MEASUREEDITABLE

STROKE研究流程圖呈現(xiàn)需展示研究對象篩選過程(如納排標(biāo)準(zhǔn)、新用藥者設(shè)計排除現(xiàn)使用者)、模擬

隨機分配步驟(如匹配、克隆策略)及各組樣本量變化，確保透明化。設(shè)計方法透明化詳細說明新用藥者設(shè)計、序貫試驗設(shè)計(多次入組)、克隆-刪失-加權(quán)法等復(fù)雜

策略的實施流程，體現(xiàn)研究設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)性?？芍貜?fù)性保障通過流程圖清晰呈現(xiàn)數(shù)據(jù)來源、樣本篩選標(biāo)準(zhǔn)、事后隨機化方法(如PSM

匹配

過程),便于其他研究者復(fù)現(xiàn)結(jié)果，提升研究可信度。TTE

研究報告的規(guī)范要求08共識的推廣與展望專業(yè)期刊發(fā)表本共識將在專業(yè)期刊上發(fā)表，為臨床研究者提供權(quán)威的方