艾司氯胺酮用于剖宮產(chǎn)產(chǎn)后抑郁預(yù)防和治療的研究進(jìn)展2026產(chǎn)后抑郁（postpartumdepression,PPD）是分娩后最常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)病率在國內(nèi)外不同研究中差別很大，中國的發(fā)病率為22%~28%[12]。PPD主要表現(xiàn)為情緒低落、睡眠失調(diào)、焦慮、易怒、食欲異常、極度悲傷和自殺傾向，不僅影響產(chǎn)婦的健康，也影響她們與子女和家庭的關(guān)系，越來越多的證據(jù)表明PPD對(duì)嬰兒期和兒童期兒童的情緒和認(rèn)知有不良影響[3]。輕度PPD是指分娩后4~6d發(fā)生的輕度暫時(shí)性疾病。如果抑郁狀態(tài)持續(xù)超過2周，則被歸類為神經(jīng)質(zhì)抑郁癥，可能需要心理治療或藥物治療[4]。在大多數(shù)情況下，早期抑郁癥有轉(zhuǎn)變?yōu)殚L期抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)[5]。剖宮產(chǎn)是一種常見的產(chǎn)科手術(shù)，在中國，剖宮產(chǎn)占所有分娩方式的25%~45%[67]。剖宮產(chǎn)可引起產(chǎn)婦的一系列生理變化，如感染、產(chǎn)后出血、輸尿管和膀胱損傷、慢性盆腔疼痛和胃腸功能紊亂[8]。手術(shù)創(chuàng)傷引起的這些不良后果可能會(huì)增加PPD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。研究表明，與陰道分娩相比，剖宮產(chǎn)分娩的產(chǎn)婦更容易患PPD[10]。因此早期預(yù)防和及時(shí)治療PPD至關(guān)重要。2019年3月，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了艾司氯胺酮鼻噴霧劑用于治療難治性抑郁癥[11]；2023年4月,國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)鹽酸艾司氯胺酮鼻噴霧劑上市，用于與口服抗抑郁藥聯(lián)合治療伴有急性自殺意念或行為的成年人抑郁癥患者，為更廣泛地使用艾司氯胺酮治療臨床情緒障礙打開了大門。本文就艾司氯胺酮在預(yù)防和治療剖宮產(chǎn)PPD方面的應(yīng)用進(jìn)展、安全性及其潛在的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，旨在為臨床藥物干預(yù)提供參考。1PPD的概述1.1PPD的篩查和診斷愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表（EdinburghPostnatalDepressionScore,EPDS）是最常用的PPD篩查工具，包含10個(gè)條目，涉及心境、興趣、自責(zé)、焦慮、恐懼、失眠等癥狀，采用3級(jí)評(píng)分，總分≥13分可診斷為PPD[12]。EPDS的臨界值在不同地區(qū)可能有所不同，中國一般使用10分作為臨界值來篩查PPD患者。目前PPD的診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床上一般采用兩步篩查法：先使用標(biāo)準(zhǔn)化自評(píng)量表（最常用的是EPDS）篩查出可疑患者，再采用研究使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)確定診斷。美國精神病學(xué)會(huì)對(duì)PPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)其權(quán)威診斷手冊(cè)《精神疾病的診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》中的“圍產(chǎn)期抑郁發(fā)作”標(biāo)準(zhǔn)，具體癥狀標(biāo)準(zhǔn)為：在2周內(nèi)幾乎每天出現(xiàn)以下癥狀中的至少5項(xiàng)，且必須包含情緒低落或興趣/愉悅感喪失：①持續(xù)的情緒低落（抑郁情緒）；②對(duì)幾乎所有活動(dòng)明顯喪失興趣或愉悅感；③體重顯著減輕（未節(jié)食情況下）或增加；④失眠或睡眠過多；⑤精神運(yùn)動(dòng)性激越或遲滯（他人可觀察到）；⑥疲勞或精力不足；⑦無價(jià)值感或過度內(nèi)疚；⑧注意力下降或決策困難；⑨反復(fù)出現(xiàn)死亡或自殺念頭（需明確詢問）。癥狀持續(xù)超過2周，且對(duì)日常功能（如育兒、工作、社交）造成顯著損害[13]。2014年，中國發(fā)布的《產(chǎn)后抑郁障礙防治指南的專家共識(shí)》指出，PPD的核心癥狀為：①情緒低落；②興趣或愉快感喪失；③導(dǎo)致勞累感增加和活動(dòng)減少的精力降低，診斷PPD需至少包括上述兩點(diǎn)[14]。此外，PPD的診斷還需綜合考慮其他精神疾病（如焦慮癥和罕見的產(chǎn)后精神?。┑目赡苄?，并進(jìn)行鑒別診斷[15]。1.2PPD的治療現(xiàn)狀近年來，PPD導(dǎo)致的產(chǎn)婦自殺、嬰兒死亡等不良事件頻發(fā)，產(chǎn)婦圍生期心理健康問題日益受到關(guān)注[16]，一旦產(chǎn)婦被確診為PPD，應(yīng)立即尋求專業(yè)幫助并接受相應(yīng)的治療。目前，首選的心理干預(yù)手段是認(rèn)知行為療法，通過改變產(chǎn)婦的負(fù)性認(rèn)知和行為模式，幫助其建立積極的思維和應(yīng)對(duì)策略，已被證實(shí)對(duì)PPD有良好的治療效果[17]。而在心理治療效果不顯著或病情較為嚴(yán)重的情況下，則需考慮使用抗抑郁藥物，或者結(jié)合非藥物治療手段共同施治。選擇性5羥色胺再攝取抑制劑被認(rèn)為是治療PPD的首選藥物。這類藥物通過抑制5羥色胺在突觸間隙的再攝取，調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)遞質(zhì)，從而緩解抑郁情緒[18]。然而，傳統(tǒng)藥物治療周期較長，療效并不理想，患者治療的依從性也相對(duì)較差。突然中斷藥物治療可能會(huì)引發(fā)不良反應(yīng)，或?qū)е乱钟舭Y狀的加劇甚至惡化。對(duì)于出現(xiàn)頑固性自殘或自殺行為的產(chǎn)婦，全身麻醉下電休克治療或可作為一種可行的選擇。盡管如此，電休克治療的長期使用可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙、記憶喪失等不良后果。靜脈連續(xù)輸注氯胺酮能夠迅速產(chǎn)生與電休克治療相媲美的抗抑郁效果，且對(duì)記憶具有保護(hù)作用，因此，它被視為一種可行且合理的緊急精神癥狀處理方法，用以替代電休克治療[19]。盡管氯胺酮在抗抑郁領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展，其臨床應(yīng)用卻因顯著副作用而受限，有研究發(fā)現(xiàn)，該藥可誘發(fā)以“解離”為核心的分離性幻覺，即患者對(duì)自我、環(huán)境和現(xiàn)實(shí)感知的短暫扭曲[20]。這一副作用嚴(yán)重制約了氯胺酮在臨床應(yīng)用中的普及與拓展。尋找與氯胺酮效果相似但沒有如此嚴(yán)重副作用的藥物是下一步研究的目標(biāo)。與氯胺酮相比，艾司氯胺酮對(duì)N甲基D天冬氨酸（NmethylDasparticacid,NMDA）受體的親和力約為氯胺酮的4倍[21]。同時(shí)，艾司氯胺酮具有更強(qiáng)的麻醉效果和更少的精神神經(jīng)并發(fā)癥，是抗抑郁藥物研究的熱點(diǎn)[22]。2艾司氯胺酮抗抑郁的作用機(jī)制艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋異構(gòu)體，與氯胺酮的藥理作用幾乎相同，能與NMDA受體、單胺能受體、M膽堿能受體等多種受體結(jié)合，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、催眠、抗抑郁等多種作用，是為數(shù)不多兼具鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用的靜脈麻醉藥。艾司氯胺酮抑制NMDA受體、影響谷氨酸和NMDA受體的相互作用、增加興奮性谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)釋放、促進(jìn)合成腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、刺激前額葉皮質(zhì)樹突和突觸生長和邊緣系統(tǒng)，并可能通過各種信號(hào)通路重塑多巴胺神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，從而增強(qiáng)多巴胺表達(dá)并達(dá)到抗抑郁效果[2324]。3艾司氯胺酮在剖宮產(chǎn)圍手術(shù)期中的臨床應(yīng)用目前PPD的臨床治療主要是心理治療結(jié)合藥物治療，但研究表明，長期藥物治療可能會(huì)對(duì)嬰兒哺乳期的認(rèn)知、行為、神經(jīng)和情感發(fā)育產(chǎn)生不利影響。因此，預(yù)防PPD更為重要。隨著艾司氯胺酮在臨床治療領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，臨床醫(yī)師對(duì)其用法、用量及藥理特性有了更加深入的了解，使得其在醫(yī)療實(shí)踐中的應(yīng)用范圍日益拓寬。近年來，一些醫(yī)師開始在剖宮產(chǎn)圍手術(shù)期中使用艾司氯胺酮，并取得了比較好的效果。有研究發(fā)現(xiàn)，在剖宮產(chǎn)全麻誘導(dǎo)時(shí)注射艾司氯胺酮（0.25mg/kg）可以降低術(shù)后7dPPD的發(fā)病率[25]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲實(shí)驗(yàn)共納入319例行剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦，結(jié)果顯示，在手術(shù)開始后泵注艾司氯胺酮（0.2mg/kg）40min，術(shù)后4d內(nèi)PPD的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，其也可減輕術(shù)后6、12、24h的急性疼痛[26]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究共納入了156例接受剖宮產(chǎn)手術(shù)并采用患者自控靜脈鎮(zhèn)痛（patientcontrolledintravenousanalgesia,PCIA）的產(chǎn)婦，研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)艾司氯胺酮（劑量為0.4mg/kg）作為PCIA的輔助藥物使用時(shí)，能夠有效降低術(shù)后1周及術(shù)后6周的PPD發(fā)病率，同時(shí)降低術(shù)后惡心與嘔吐的發(fā)生率[27]。Chen等[28]在一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),在胎兒娩出后立即單次靜脈注射艾司氯胺酮0.25mg/kg，隨后在術(shù)后48h內(nèi)輔助艾司氯胺酮50mg用于PCIA，可顯著降低產(chǎn)婦術(shù)后7dEPDS評(píng)分和PPD的發(fā)病率。Ma等[29]分析包括1485例剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦的7項(xiàng)研究中PPD發(fā)病率的結(jié)果顯示，與未使用艾司氯胺酮的剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦相比，圍手術(shù)期使用艾司氯胺酮可顯著降低術(shù)后7d和術(shù)后28d的PPD發(fā)病率及EPDS評(píng)分，且不增加術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率。這些研究表明艾司氯胺酮在剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛管理和PPD預(yù)防方面具有潛在的積極效果。同時(shí)有研究表明，與布托啡諾聯(lián)合曲馬多相比，艾司氯胺酮聯(lián)合曲馬多用于剖宮產(chǎn)后PCIA可顯著改善術(shù)后6h的疼痛強(qiáng)度[30]，艾司氯胺酮聯(lián)合布托啡諾用于剖宮產(chǎn)后PCIA，不僅鎮(zhèn)痛效果顯著，還可降低術(shù)后早期PPD的發(fā)生率[31]。艾司氯胺酮與阿片類或非阿片類藥物的合理劑量組合值得未來研究進(jìn)一步探討，以有效緩解剖宮產(chǎn)后的疼痛，并評(píng)估其對(duì)降低PPD發(fā)生率的確切影響。值得注意的是，以上研究招募的是術(shù)前沒有出現(xiàn)抑郁癥狀的受試者。然而，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明，對(duì)于納入研究的364例有產(chǎn)前抑郁癥狀（EPDS評(píng)分≥10分）的產(chǎn)婦，在分娩后立即給予單次低劑量艾司氯胺酮（0.2mg/kg），可顯著降低產(chǎn)后42d重度抑郁的發(fā)生率，降幅約為3/4。此外，艾司氯胺酮組產(chǎn)婦的神經(jīng)精神不良事件（主要為短暫性頭暈或復(fù)視）發(fā)生率較高，但癥狀持續(xù)時(shí)間較短（<1d），且無需藥物治療可自行緩解[32]。不過，當(dāng)前的研究主要關(guān)注了艾司氯胺酮對(duì)PPD的短期效果，尚不清楚其抗抑郁效果是否會(huì)在產(chǎn)后42d后持續(xù)。因此，需要進(jìn)一步研究艾司氯胺酮對(duì)PPD的長期效果，以及在不同嚴(yán)重程度抑郁癥狀的產(chǎn)婦中的療效和安全性。目前有關(guān)氯胺酮與艾司氯胺酮在抗抑郁效果上的直接對(duì)比研究較少。一項(xiàng)病例報(bào)道顯示，在難治性抑郁癥治療中，同一患者先后（間隔≥7d）分別接受一次靜脈注射氯胺酮（0.5mg/kg）與一次靜脈注射艾司氯胺酮（0.25mg/kg），具有相似的抗抑郁作用，較低劑量艾司氯胺酮的抗抑郁副作用更少、耐受性更好[33]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，單次注射0.25mg/kg艾司氯胺酮和0.5mg/kg氯胺酮治療難治性抑郁癥的療效和安全性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[34]。有研究基于之前進(jìn)行的兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較了艾司氯胺酮靜脈注射與氯胺酮靜脈注射預(yù)防PPD的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)氯胺酮組患者嘔吐、頭暈等總不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于艾司氯胺酮組[35]。因此，艾司氯胺酮可能比氯胺酮更適合用于預(yù)防PPD。4艾司氯胺酮用于剖宮產(chǎn)術(shù)后PDD防治的安全性分析4.1對(duì)新生兒的影響針對(duì)分娩前使用艾司氯胺酮的產(chǎn)婦，藥物通過胎盤轉(zhuǎn)移至新生兒的潛在安全性問題備受關(guān)注。在一項(xiàng)對(duì)600例硬膜外麻醉下行剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦進(jìn)行的多中心、雙盲、隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，切皮前給予單次靜脈注射艾司氯胺酮（0.25mg/kg）；檢查結(jié)果顯示，臍靜脈與母體動(dòng)脈中艾司氯胺酮濃度比值的平均值為0.83，由此可證，該藥物可以輕松穿過胎盤屏障到達(dá)胎兒體內(nèi)；而檢測臍動(dòng)脈與臍靜脈中該藥物濃度比值的平均值為0.48，表明艾司氯胺酮可能在胎兒體內(nèi)迅速代謝或重新分配；同時(shí)觀察到新生兒的Apgar評(píng)分并未受到影響，這表明該劑量對(duì)新生兒相對(duì)安全，但仍需要進(jìn)一步研究[36]。一項(xiàng)回顧性研究顯示，產(chǎn)婦在剖宮產(chǎn)術(shù)中靜脈注射25mg艾司氯胺酮，對(duì)新生兒的臍動(dòng)脈血?dú)夥治?、Apgar評(píng)分以及住院天數(shù)均無明顯影響[37]。而針對(duì)分娩后使用艾司氯胺酮的產(chǎn)婦，藥物是否會(huì)通過乳汁影響新生兒神經(jīng)系統(tǒng)生長發(fā)育的相關(guān)研究，目前鮮見。4.2圍手術(shù)期不良反應(yīng)艾司氯胺酮在臨床治療中常見的副作用包括認(rèn)知障礙、感覺運(yùn)動(dòng)障礙和解離癥狀等，一般在用藥后不久出現(xiàn)，且在服藥后1.5h緩解，具有自限性[38]。有研究指出，艾司氯胺酮（0.2mg/kg）可增加手術(shù)期間的母體不適，包括頭暈、視力模糊、幻覺和嗜睡，但均為輕度，且均在給藥期間發(fā)生，通常在離開手術(shù)室前恢復(fù)正常[26]。然而，也有研究表明，艾司氯胺酮不會(huì)增加母體副作用[3940]。這種差異可能是由于觀察時(shí)間和給藥方式不一致所致。因此，艾司氯胺酮用于剖宮產(chǎn)PPD防治的最佳劑量仍需進(jìn)一步研究。鑒于潛在風(fēng)險(xiǎn)考量，在產(chǎn)科患者中使用亞麻醉劑量的艾司氯胺酮，可視為更為穩(wěn)妥的選擇。5結(jié)語綜上所述，作為一種兼具鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用的靜脈麻醉藥