淋巴瘤病例討論醫(yī)學(xué)生文獻(xiàn)學(xué)習(xí)臨床思維訓(xùn)練患者：張先生，62歲，退休公務(wù)員主訴：進(jìn)行性全身淋巴結(jié)腫大3個月，發(fā)熱、盜汗、體重下降1個月一、病歷簡介【思考題1】針對這一主訴，應(yīng)該怎樣進(jìn)行病史采集，需要獲得哪些臨床信息?病史資料收集與思維引導(dǎo)“放大鏡”式詢問?1.淋巴結(jié)腫大部位與順序：

最初發(fā)現(xiàn)的部位（如頸部、腋下、腹股溝）？之后是否出現(xiàn)新的腫大部位？是單側(cè)還是雙側(cè)？性質(zhì)：

大小變化（可具體詢問如“從花生米大到鵪鶉蛋大”）、增長速度？有無疼痛或壓痛？質(zhì)地（硬如額頭、韌如鼻尖、軟如嘴唇）？活動度（可推動還是固定不動）？是否融合成團(tuán)？伴隨的局部癥狀：

腫大區(qū)域皮膚有無紅、腫、熱、痛、破潰？病史資料收集與思維引導(dǎo)“放大鏡”式詢問2.發(fā)熱熱型：是持續(xù)性還是間歇性？有無特定規(guī)律（如午后、夜間）？最高體溫是多少？與淋巴結(jié)的關(guān)系：發(fā)熱與淋巴結(jié)腫大出現(xiàn)的時間先后關(guān)系？3.盜汗嚴(yán)重程度：是僅微微汗?jié)襁€是需要更換衣物、床單？時間：主要在夜間哪個時段？病史資料收集與思維引導(dǎo)“放大鏡”式詢問4.體重下降量化：具體下降了多少公斤？在多長時間內(nèi)下降的（如1個月內(nèi)下降5公斤）？是主觀感覺還是客觀測量？5.其他全身癥狀乏力、食欲不振：是否顯著？皮膚瘙癢：全身性，尤其在淋浴或飲酒后加重？酒精性疼痛：飲酒后腫大的淋巴結(jié)區(qū)域是否出現(xiàn)疼痛？（對淋巴瘤有一定提示意義）病史資料收集與思維引導(dǎo)尋找病因線索詢問1.感染性疾病線索結(jié)核接觸史：

有無與結(jié)核病患者的密切接觸史？病毒暴露史：傳染性單核細(xì)胞增多癥（EB病毒）：

有無咽痛、皮疹？近期有無接吻、共用餐具等密切接觸？HIV感染風(fēng)險：

有無不安全性行為史、靜脈藥癮史、輸血或血制品史、職業(yè)暴露史？其他感染：

有無貓抓傷/咬傷史（貓抓?。?、疫區(qū)旅居史（如布氏桿菌病、地方性真菌?。?、不潔飲食史（如寄生蟲）？病史資料收集與思維引導(dǎo)尋找病因線索詢問2.腫瘤性疾病線索（特別是淋巴瘤）除了B癥狀外：

有無肝脾腫大相關(guān)的腹脹、腹痛？有無壓迫癥狀（如縱隔淋巴結(jié)腫大可引起咳嗽、胸悶、上腔靜脈綜合征；腹膜后淋巴結(jié)腫大可引起腹痛、腰背痛）？其他系統(tǒng)受累：

有無骨骼疼痛、皮疹、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等結(jié)外侵犯表現(xiàn)？病史資料收集與思維引導(dǎo)尋找病因線索詢問3.免疫性疾病線索自身免疫病跡象：

有無長期關(guān)節(jié)痛、口腔潰瘍、脫發(fā)、光過敏、口眼干燥、雷諾現(xiàn)象等？藥物/疫苗接種史：

近期有無使用過某些藥物（如苯妥英鈉、別嘌醇等可引起藥物熱和淋巴結(jié)反應(yīng)）？有無疫苗接種史？現(xiàn)病史：3個月前無意中發(fā)現(xiàn)左頸部“疙瘩”，無痛性，逐漸增大。近1個月出現(xiàn)夜間盜汗（需更換睡衣），發(fā)熱（體溫波動37.5-38.5℃），體重下降8kg（從75kg降至67kg）。伴乏力、食欲減退。無咳嗽、腹痛、骨痛。既往史：高血壓病史8年，控制良好。無肝炎、結(jié)核史。否認(rèn)自身免疫病。無化學(xué)毒物接觸史。個人史：吸煙30年，20支/天，已戒5年。偶爾飲酒。家族史：父親患“胃癌”，母親健在，無血液腫瘤家族史。系統(tǒng)回顧：無皮疹、無關(guān)節(jié)痛、無視力改變。一、病歷簡介(一)病史資料【思考題2】對該患者進(jìn)行體格檢查時，需要特別關(guān)注的情況有哪些?檢查范圍（必須全面）：淺表淋巴結(jié)：

頭頸部（枕后、耳前、耳后、頸前三角、頸后三角、頜下、頦下、鎖骨上窩——Virchow淋巴結(jié)，尤為重要）、上肢（腋窩、滑車上）、下肢（腹股溝、腘窩）。深部淋巴結(jié)線索：

雖無法直接觸及，但可通過間接征象提示?？v隔淋巴結(jié)腫大：

觀察有無胸壁靜脈曲張（上腔靜脈綜合征）、有無聲音嘶?。ê矸瞪窠?jīng)受壓）。腹膜后/腹腔淋巴結(jié)腫大：

需通過腹部觸診等尋找線索。病史資料收集與思維引導(dǎo)思維引導(dǎo)：必須遵循系統(tǒng)、對稱、對比的原則，按順序進(jìn)行。描述每個腫大淋巴結(jié)的“APRIL”特征（需詳細(xì)記錄）：A-部位（Anatomy）：

具體位置。P-性質(zhì)（Property）：大小（用厘米測量長×寬，記錄最大者）。質(zhì)地：質(zhì)韌如鼻尖（淋巴瘤典型表現(xiàn)）、堅硬如石（轉(zhuǎn)移癌）、柔軟（反應(yīng)性增生）?；顒佣龋菏欠袢诤铣蓤F(tuán)、固定（提示惡性或晚期結(jié)核），還是孤立、可推動（相對良性）。壓痛：通常淋巴瘤無痛，但生長迅速或合并感染時可出現(xiàn)壓痛。急性感染性淋巴結(jié)炎壓痛明顯。與周圍組織關(guān)系：是否與皮膚粘連。R-紅腫（Redness&Heat）：

局部皮膚有無紅腫、皮溫升高（提示急性炎癥）。I-個體數(shù)（IndividualNumber）：

單個、多個或成串。L-淋巴引流區(qū)域（LymphaticDrainage）：

檢查該淋巴結(jié)引流區(qū)域（如頭頸、上肢、會陰、下肢）有無感染灶（如頭皮屑、癤腫、足癬）、原發(fā)腫瘤皮膚表現(xiàn)。病史資料收集與思維引導(dǎo)思維引導(dǎo)：查體的核心目的是：驗證病史：確認(rèn)淋巴結(jié)腫大的客觀存在及其特征。尋找診斷線索：通過全身檢查，將感染、腫瘤、自身免疫病等可能性進(jìn)行初步排序。確定活檢靶點：為淋巴結(jié)活檢這一確診金標(biāo)準(zhǔn)選擇最合適的淋巴結(jié)（通常選擇頸部或鎖骨上腫大、質(zhì)韌、完整的淋巴結(jié)，避免選擇腹股溝淋巴結(jié)，因其常因下肢慢性感染而呈反應(yīng)性增生）。評估病情緊急程度：識別需要緊急處理的并發(fā)癥（如壓迫癥狀）。病史資料收集與思維引導(dǎo)思維引導(dǎo)：生命體征：T38.2℃，P96次/分，R18次/分，BP130/80mmHg淋巴結(jié)：雙側(cè)頸部、腋下、腹股溝可觸及多個腫大淋巴結(jié)，最大位于左頸部，約3×4cm，質(zhì)韌，無壓痛，活動度差，部分融合。無紅腫熱痛皮膚黏膜：無皮疹、瘀點。面色稍蒼白。肝脾：肝肋下未及，脾肋下剛及，質(zhì)地中等其他：心肺未見異常。腹部無壓痛、包塊。神經(jīng)系統(tǒng)陰性。一、病歷簡介思維引導(dǎo)：（二）體格檢查【思考題3】為明確診斷并評估病情，應(yīng)安排哪些輔助檢查?急診初步檢查：血常規(guī)：WBC8.5×10?/L，中性粒65%，淋巴25%，Hb105g/L（輕度貧血），PLT210×10?/L生化：LDH480U/L（正常<250），β2微球蛋白3.8mg/L（升高），肝腎功能正常炎癥指標(biāo)：ESR45mm/h，CRP25mg/L胸部X線：縱隔未見增寬，肺野清晰腹部B超：脾稍大（厚4.5cm），腹膜后見多個淋巴結(jié)，最大2×2.5cm一、病歷簡介（三）輔助檢查B癥狀：發(fā)熱（>38℃持續(xù)1周）、盜汗（夜間）、體重下降（6個月內(nèi)>10%）→全部存在淋巴結(jié)腫大：無痛性、進(jìn)行性增大、多發(fā)→惡性可能大全身癥狀：乏力、納差淋巴結(jié)特點：無壓痛、活動度差、融合→惡性特征肝脾腫大：脾大提示淋巴系統(tǒng)浸潤可能貧血：慢性病貧血可能LDH顯著升高：提示腫瘤負(fù)荷高或侵襲性強(qiáng)β2微球蛋白升高：預(yù)后不良指標(biāo)炎癥指標(biāo)升高癥狀分析：體征分析：實驗室線索：【第一階段：初步定位與緊急處理】問題1：臨床表現(xiàn)提示什么？初步判斷：高度懷疑淋巴瘤，需病理確診【第一階段：初步定位與緊急處理】基于流行病學(xué)與臨床特征：患者特征：老年男性，吸煙史（危險因素）臨床表現(xiàn)：侵襲性表現(xiàn)（B癥狀、LDH升高）概率分析：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）：成人最常見淋巴瘤（占NHL30-40%），可表現(xiàn)為快速進(jìn)展的淋巴結(jié)腫大+B癥狀霍奇金淋巴瘤：可有多發(fā)淋巴結(jié)腫大+B癥狀，但典型為年輕患者，常為局部淋巴結(jié)起病其他NHL：濾泡性淋巴瘤（惰性，常無B癥狀）、套細(xì)胞淋巴瘤（常有消化道受累）、外周T細(xì)胞淋巴瘤等問題2：最可能是什么類型的淋巴瘤？初步推測：DLBCL可能性最大【第一階段：初步定位與緊急處理】緊急評估：腫瘤急癥風(fēng)險：上腔靜脈綜合征：患者無面部水腫、頸靜脈怒張，目前風(fēng)險低脊髓壓迫：無背痛、下肢無力，風(fēng)險低腫瘤溶解綜合征：LDH高，但無高鉀、高磷、高尿酸，腎功能正常，目前風(fēng)險中低高鈣血癥：無相應(yīng)癥狀，風(fēng)險低感染風(fēng)險：發(fā)熱需鑒別感染vs腫瘤熱一般狀況評估：ECOG評分（患者可自理但需臥床<50%時間）→1分問題3：需要立即處理什么？【第一階段：初步定位與緊急處理】處理措施：盡快獲取病理：安排淋巴結(jié)活檢（首選左頸部最大、完整淋巴結(jié)切除活檢）對癥支持：發(fā)熱：可試用NSAIDs（如布洛芬）鑒別腫瘤熱（腫瘤熱常對NSAIDs敏感）營養(yǎng)支持：高蛋白飲食，必要時營養(yǎng)補充心理支持：減輕焦慮完善分期檢查：預(yù)約CT/PET-CT問題3：需要立即處理什么？淋巴結(jié)活檢（左頸部完整切除）發(fā)熱對癥：布洛芬400mgprn（鑒別腫瘤熱）抽血查：EBV抗體、HIV、肝炎（淋巴瘤相關(guān)篩查）預(yù)約全身CT或PET-CT二、治療過程醫(yī)囑示例：診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”：淋巴結(jié)切除活檢（非穿刺！）活檢前注意事項：避免穿刺活檢（細(xì)胞學(xué)不足以診斷分型）避免腹股溝淋巴結(jié)（易有慢性炎癥干擾）完整切除一個淋巴結(jié)送檢病理檢查組合：常規(guī)HE染色：形態(tài)學(xué)評估免疫組化（IHC）：必需！必查標(biāo)志：CD20、CD3、CD5、CD10、BCL-2、BCL-6、MUM1、Ki-67其他：c-MYC、BCL-6斷裂檢測（FISH必要時）分子檢測：FISH檢測：MYC、BCL-2、BCL-6基因重排（判斷是否為“雙打擊/三打擊”淋巴瘤）基因測序（可選）：預(yù)后相關(guān)基因突變【第二階段：病理診斷與分型】問題4：如何進(jìn)行規(guī)范診斷？HE形態(tài)：淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，見彌漫分布的、細(xì)胞體積較大（是正常淋巴細(xì)胞的3-4倍）、核分裂象多的腫瘤細(xì)胞免疫組化：陽性：CD20+++、BCL-2+（80%）、BCL-6+、MUM1+、c-MYC+（40%）、Ki-6785%陰性：CD3、CD5、CD10、CyclinD1FISH結(jié)果（后續(xù)補充）：MYC基因重排陰性，BCL-2基因重排陰性→

非雙打擊淋巴瘤Hans分型：根據(jù)CD10(-)、BCL-6(+)、MUM1(+)→

非生發(fā)中心B細(xì)胞樣（non-GCB）型二、治療過程實際活檢結(jié)果（1周后）：【第二階段：病理診斷與分型】診斷確立：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL），非特指型免疫組化分型：non-GCB型（預(yù)后較GCB型差）增殖指數(shù)：Ki-6785%（高增殖，侵襲性強(qiáng)）分子特征：MYC表達(dá)40%（但無重排），BCL-2表達(dá)80%（但無重排）→

非雙打擊診斷依據(jù)總結(jié)：臨床：淋巴結(jié)腫大+B癥狀+LDH升高病理：彌漫大細(xì)胞，CD20陽性，Ki-67高分型：免疫組化確定亞型問題5：診斷是什么？【第二階段：病理診斷與分型】分期檢查結(jié)果（PET-CT）：淋巴結(jié)區(qū)域：雙側(cè)頸部、腋下、腹膜后、腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)，SUVmax12-18結(jié)外病變：脾臟多發(fā)高代謝灶（SUVmax10），骨髓見局灶性高代謝（SUVmax8），無其他臟器侵犯AnnArbor分期：橫膈上下均有病灶

→III期有B癥狀

→III期B有脾臟侵犯

→

結(jié)外病變（但脾臟視為淋巴器官，不影響分期數(shù)）問題6：如何分期？【第二階段：病理診斷與分型】IPI評分（國際預(yù)后指數(shù)）：年齡>60歲→1分LDH升高→1分ECOG1分→0分（<2分不計）III期→1分結(jié)外侵犯>1處（脾臟+骨髓）→1分總分4分→高危組問題6：如何分期？二、治療過程最終診斷最終診斷：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（non-GCB型），III期B，IPI4分（高危）【第三階段：治療決策】DLBCL治療原則：R-CHOP方案為標(biāo)準(zhǔn)一線方案方案細(xì)節(jié)：R（利妥昔單抗）375mg/m2d1C（環(huán)磷酰胺）750mg/m2d2H（阿霉素）50mg/m2d2O（長春新堿）1.4mg/m2d2（最大2mg）P（潑尼松）100mgd2-6每21天為一周期問題7：治療方案如何選擇？年齡62歲：可耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量化療心臟功能：需心臟超聲評估（EF60%正常）non-GCB型：預(yù)后較GCB型差，但R-CHOP仍是標(biāo)準(zhǔn)高危（IPI4分）：需考慮強(qiáng)化治療或臨床試驗二、治療過程本患者特殊考量：標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP：6-8周期強(qiáng)化方案（如DA-EPOCH-R）：適用于高危或雙打擊淋巴瘤，但毒性大臨床試驗：新型靶向藥物聯(lián)合R-CHOP（如BTK抑制劑、來那度胺等）中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防：高危患者（IPI>3，累及睪丸、乳腺、鼻竇、硬膜外等部位）需預(yù)防本患者無上述部位，但I(xiàn)PI4分，骨髓侵犯→考慮腰穿+鞘注預(yù)防二、治療過程治療選擇討論：實際決策：與患者及家屬溝通后，選擇標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP方案6周期+中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防（甲氨蝶呤鞘注）【第三階段：治療決策】適應(yīng)癥（本患者符合）：IPI高危（≥4分）骨髓侵犯結(jié)外侵犯≥2處方案：鞘內(nèi)注射：甲氨蝶呤12mg+地塞米松5mg，每周期化療時進(jìn)行，共4-6次或：大劑量甲氨蝶呤靜脈（毒性大，較少用）執(zhí)行：每次R-CHOP治療前腰穿鞘注問題8：中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防怎么做？心功能：心臟超聲（EF60%）肺功能：必要時（老年吸煙者）感染篩查：乙肝（必查！因利妥昔單抗可激活乙肝）、HIV、結(jié)核生育咨詢：保存精子（如需要）基線評估：止吐藥：5-HT3受體拮抗劑+NK1受體拮抗劑（阿瑞匹坦）G-CSF預(yù)防：高危方案或老年患者需預(yù)防性使用別嘌醇：預(yù)防腫瘤溶解（LDH高）支持治療準(zhǔn)備：化療副作用、感染預(yù)防、發(fā)熱處理中心靜脈置管（PICC或輸液港）必要性患者教育：【第三階段：治療決策】問題9：治療前還需要什么準(zhǔn)備？乙肝篩查：HBsAg(-)，HBsAb(+)，HBcAb(+)，HBV-DNA(-)→

安全置入輸液港簽署化療知情同意二、治療過程該患者實際準(zhǔn)備：【第四階段：治療反應(yīng)與調(diào)整】評估時間點：中期評估（2-4周期后）：PET-CT評估早期反應(yīng)，指導(dǎo)后續(xù)治療治療結(jié)束（6周期后）：終期評估隨訪期：定期復(fù)查PET-CT評估標(biāo)準(zhǔn)（Deauville評分）：1-2分：完全代謝緩解（CMR）3分：部分代謝緩解（不確定）問題10：如何評估治療反應(yīng)？原腫大淋巴結(jié)顯著縮小，SUVmax降至2-3（Deauville3分）脾臟病灶消失骨髓局灶性高代謝消失評估：部分緩解（PR），但代謝活性已接近正常二、治療過程本患者中期評估（3周期后）：繼續(xù)原方案完成6周期，還是調(diào)整方案？二、治療過程臨床決策點：研究顯示中期PR但后續(xù)仍可轉(zhuǎn)CR，且non-GCB型對R-CHOP反應(yīng)可能較慢決定：繼續(xù)R-CHOP完成6周期，加強(qiáng)支持治療【第四階段：治療反應(yīng)與調(diào)整】評估時間點：中期評估（2-4周期后）：PET-CT評估早期反應(yīng)，指導(dǎo)后續(xù)治療治療結(jié)束（6周期后）：終期評估隨訪期：定期復(fù)查PET-CT評估標(biāo)準(zhǔn)（Deauville評分）：1-2分：完全代謝緩解（CMR）3分：部分代謝緩解（不確定）問題11：治療中出現(xiàn)并發(fā)癥怎么辦？本患者第2周期后：WBC1.5×10?/L，ANC0.6×10?/L，伴發(fā)熱38.8℃處理：收入院，G-CSF升白，廣譜抗生素（碳青霉烯類）后續(xù)預(yù)防：預(yù)防性G-CSF（每個周期后24小時使用）骨髓抑制（最常見）：監(jiān)測：每周期前查心電圖，每2周期查心臟超聲本患者累積劑量達(dá)300mg/m2時，EF降至48%調(diào)整：將阿霉素?fù)Q為心臟毒性較小的脂質(zhì)體阿霉素心臟毒性（阿霉素累積劑量300mg/m2為限）：預(yù)防：SMZ預(yù)防肺孢子菌，阿昔洛韋預(yù)防皰疹病毒監(jiān)測免疫球蛋白（IgG下降可考慮補充）感染風(fēng)險（尤其利妥昔單抗致B細(xì)胞耗竭）：本患者未發(fā)生，因已充分水化、別嘌醇預(yù)防腫瘤溶解綜合征（第一周期風(fēng)險最高）：【第四階段：治療反應(yīng)與調(diào)整】問題11：治療中出現(xiàn)并發(fā)癥怎么辦？完成6周期R-CHOP（第4-6周期使用脂質(zhì)體阿霉素）中樞預(yù)防鞘注共6次總體耐受可，無嚴(yán)重并發(fā)癥二、治療過程治療完成情況：PET-CT：所有病灶SUVmax<2，無新發(fā)病灶→Deauville2分，完全代謝緩解（CMR）骨髓活檢：未見淋巴瘤細(xì)胞CT：淋巴結(jié)<1.5cm終期評估（治療后1個月）：觀察隨訪：多數(shù)DLBCL化療后CR者僅需觀察放療鞏固：對大腫塊部位（>7.5cm）或初始結(jié)外侵犯部位可考慮放療。本患者無大腫塊。自體干細(xì)胞移植鞏固：適合年輕高?；颊?，本患者62歲，且已CR，不推薦。維持治療：利妥昔單抗維持未證明獲益（濾泡性淋巴瘤用）后續(xù)治療選擇：【第四階段：治療反應(yīng)與調(diào)整】問題12：治療結(jié)束后評估與后續(xù)治療該患者決策：僅觀察隨訪，因已CR且年齡較大）隨訪計劃：前2年：每3-4個月一次（DLBCL復(fù)發(fā)多在2年內(nèi)）第3-5年：每6個月一次5年后：每年一次每次隨訪內(nèi)容：病史與體檢：有無B癥狀、新發(fā)淋巴結(jié)實驗室：血常規(guī)、LDH、β2微球蛋白影像學(xué)：前2年：每6-12個月CT（頸胸腹盆）如有癥狀隨時PET-CT長期毒性監(jiān)測：心臟：每年心臟超聲（阿霉素遲發(fā)毒性）第二腫瘤篩查：每年體檢【第五階段：隨訪與預(yù)后】

問題13：如何隨訪？治療后1年：無復(fù)發(fā)，ECOG0分，恢復(fù)正常生活治療后2年：仍持續(xù)緩解治療后3年：復(fù)查PET-CT陰性二、治療過程本患者隨訪情況：【第五階段：隨訪與預(yù)后】

基于IPI的預(yù)后：IPI4分（高危）：5年生存率約50-60%但患者治療反應(yīng)好（達(dá)到CMR），且non-GCB型但無雙打擊，預(yù)后可改善影響預(yù)后的積極因素：達(dá)到CMR無MYC/BCL-2雙打擊年齡<70歲，ECOG評分好完成足量化療預(yù)估：5年無進(jìn)展生存率約60-70%問題14：預(yù)后如何？【第五階段：隨訪與預(yù)后】

復(fù)發(fā)/難治DLBCL治療：二線化療：如DHAP、ICE、GDP等方案自體干細(xì)胞移植：對化療敏感者，可作為鞏固CAR-T細(xì)胞治療：axicabtageneciloleucel（Yescarta）

或tisagenlecleucel（Kymriah）——革命性進(jìn)展，用于≥2線治療失敗者靶向藥物：來那度胺、伊布替尼（BTK抑制劑）、泊馬度胺等抗體藥物偶聯(lián)物：Polatuzumabvedotin（聯(lián)合苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗）雙特異性抗體：如glofitamab、mosunetuzumab（T細(xì)胞導(dǎo)向）問題15：如果復(fù)發(fā)怎么辦？復(fù)發(fā)后治療路徑：復(fù)發(fā)/難治DLBCL↓二線化療（如R-ICE）→有效？↓是↓否自體干細(xì)胞移植CAR-T細(xì)胞治療↓↓可考