2024執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育更年期激素替代治療中雌孕激素的選擇參考答案更年期激素替代治療（HRT）中雌孕激素的選擇需基于患者個體特征、絕經(jīng)階段、癥狀嚴重程度、合并癥及潛在風險，遵循“個體化、最低有效劑量、窗口期啟動”的核心原則。以下從雌激素與孕激素的分類、選擇依據(jù)、特殊人群調(diào)整及安全性監(jiān)測等方面展開闡述。一、雌激素的類型與選擇依據(jù)雌激素是HRT的核心成分，主要作用為緩解血管舒縮癥狀（潮熱、盜汗）、改善泌尿生殖系統(tǒng)萎縮（陰道干澀、尿頻）、預(yù)防骨量丟失。臨床常用雌激素分為天然雌激素與合成雌激素，需根據(jù)生物利用度、給藥途徑及患者風險因素選擇。（一）天然雌激素1.雌二醇（E2）：為女性體內(nèi)天然存在的活性雌激素，生物利用度高，代謝符合生理過程，是HRT首選。口服制劑：如戊酸雌二醇（商品名“補佳樂”），劑量范圍12mg/d。需經(jīng)肝臟首過代謝，可能影響凝血因子及脂蛋白代謝（升高HDL、降低LDL），適合無血栓風險、肝功能正常者。經(jīng)皮制劑：包括凝膠（如雌二醇凝膠，1.252.5g/d）、貼片（如雌二醇貼片，每日釋放50100μg）。經(jīng)皮吸收避免肝臟首過效應(yīng)，對凝血功能影響?。ń档挽o脈血栓風險約50%），適合有血栓史、肥胖（BMI＞30）或甘油三酯升高（＞5.6mmol/L）的患者。陰道制劑：如雌二醇陰道環(huán)（釋放7.514μg/d）、陰道片（10μg/片，每周23次），局部作用為主，血藥濃度低，適用于單純泌尿生殖系統(tǒng)癥狀（如性交痛、反復(fù)尿路感染）且無中重度潮熱的患者。2.結(jié)合雌激素（CEE）：從孕馬尿中提取，含雌酮硫酸鈉（占50%65%）、馬烯雌酮硫酸鈉（占20%35%）等，口服劑量0.30.625mg/d。其優(yōu)勢為臨床研究證據(jù)充分（如WHI研究），但因含非活性雌激素代謝物，可能增加乳腺密度及血栓風險，需謹慎用于乳腺癌高風險或血栓傾向者。（二）合成雌激素尼爾雌醇（維尼安）為長效雌三醇衍生物，口服后儲存于脂肪組織緩慢釋放，劑量2mg/2周或5mg/月。因代謝產(chǎn)物為雌三醇（活性弱），對子宮內(nèi)膜刺激較小，曾用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松預(yù)防，但因缺乏長期安全性數(shù)據(jù)（尤其乳腺影響），目前僅作為無法使用天然雌激素時的替代選擇，且需聯(lián)合孕激素定期撤退。二、孕激素的類型與協(xié)同作用對于有完整子宮的患者，雌激素治療需聯(lián)合孕激素以對抗子宮內(nèi)膜增生，降低子宮內(nèi)膜癌風險。孕激素的選擇需兼顧抗增殖效果、代謝影響及乳腺安全性。（一）天然孕激素微?；S體酮（如“琪寧”“益瑪欣”）：通過微粒化技術(shù)提高口服生物利用度（約10%），劑量100200mg/d（序貫方案中后半周期使用1014天，連續(xù)聯(lián)合方案中每日使用）。其優(yōu)勢為：①與子宮內(nèi)膜孕酮受體結(jié)合特異性高，抗增殖作用明確；②對乳腺刺激?。ú辉黾尤橄侔╋L險）；③無雄激素活性，不影響糖脂代謝；④可改善睡眠（具有神經(jīng)甾體作用）。適用于乳腺纖維囊性增生、代謝綜合征（糖尿病、高血脂）或?qū)铣稍屑に孛舾械幕颊摺＃ǘ┑厍型ㄟ_芙通）為逆轉(zhuǎn)孕酮，結(jié)構(gòu)接近天然，口服生物利用度高（約28%），劑量1020mg/d。其特點：①僅作用于孕激素受體，無雌激素、雄激素或糖皮質(zhì)激素活性；②抗子宮內(nèi)膜增生效果與微?；S體酮相當；③對乳腺上皮細胞增殖無刺激（WHI亞組分析顯示，CEE+地屈孕酮方案乳腺癌風險與安慰劑無差異）；④不影響脂蛋白代謝（HDL、LDL水平穩(wěn)定）。推薦用于有乳腺結(jié)節(jié)（BIRADS12類）、高脂血癥或擔心乳腺癌風險的患者。（三）17α羥孕酮衍生物1.甲羥孕酮（MPA，安宮黃體酮）：最常用的合成孕激素，口服劑量2.55mg/d（序貫方案后半周期用1014天）。其抗增殖作用強，但存在以下風險：①弱雄激素活性（可能升高LDL、降低HDL）；②增加乳腺上皮細胞增殖標記物（如Ki67），WHI研究顯示CEE+MPA聯(lián)合治療5年乳腺癌風險增加26%（絕對風險：8.6vs6.8/1000人年）；③可能加重抑郁癥狀（因拮抗GABA受體）。僅推薦用于無乳腺疾病、代謝指標正常且經(jīng)濟受限的患者。2.醋酸環(huán)丙孕酮（CPA）：具有強抗雄激素作用（抑制5α還原酶），劑量12mg/d。適用于合并高雄激素表現(xiàn)（多毛、痤瘡）的絕經(jīng)綜合征患者，但因有抗雌激素效應(yīng)（可能削弱HRT對潮熱的改善）及潛在肝毒性，需監(jiān)測肝功能，不建議長期使用（＞2年）。（四）螺內(nèi)酯衍生物：屈螺酮（DRSP）為17α螺內(nèi)酯衍生物，具有抗鹽皮質(zhì)激素（減少水鈉潴留）及抗雄激素作用，劑量0.52mg/d（如復(fù)方制劑“安今益”含1mg雌二醇+2mg屈螺酮）。優(yōu)勢：①對抗雌激素引起的水鈉潴留（改善下肢水腫、血壓升高）；②不影響糖代謝（對胰島素抵抗無不良影響）；③對乳腺刺激小（一項Meta分析顯示，E2+DRSP方案乳腺疼痛發(fā)生率低于E2+MPA）。推薦用于合并高血壓（血壓＜160/100mmHg）、水腫或PCOS史的患者。三、雌孕激素方案的個體化選擇（一）根據(jù)子宮狀態(tài)選擇1.子宮切除患者：僅需單用雌激素（如戊酸雌二醇1mg/d或經(jīng)皮雌二醇50μg/d），無需聯(lián)合孕激素，可降低藥物劑量及潛在風險。2.保留子宮患者：需雌孕激素聯(lián)合，方案分為：序貫聯(lián)合：模擬生理周期，雌激素使用2128天+孕激素后1014天（如“芬嗎通”1/10：前14天1mg雌二醇，后14天1mg雌二醇+10mg地屈孕酮），適合希望有規(guī)律月經(jīng)樣出血（＜50歲或絕經(jīng)＜2年）、對不規(guī)則出血敏感的患者。連續(xù)聯(lián)合：雌激素+孕激素每日使用（如“克齡蒙”：前11天2mg戊酸雌二醇，后10天2mg戊酸雌二醇+1mg醋酸環(huán)丙孕酮；或“安今益”：1mg雌二醇+2mg屈螺酮），適合絕經(jīng)＞2年、不愿有周期性出血的患者，用藥36個月后多轉(zhuǎn)為無出血狀態(tài)。（二）根據(jù)癥狀嚴重程度調(diào)整中重度潮熱（每周＞7次或夜間覺醒＞3次）：優(yōu)先選擇經(jīng)皮雌二醇（50100μg/d）或口服戊酸雌二醇（12mg/d），起效快（2周內(nèi)癥狀緩解率＞70%）。單純泌尿生殖系統(tǒng)癥狀：首選陰道局部雌激素（如雌三醇乳膏0.5g/d×2周，后0.5g/周維持），若合并輕度潮熱，可加用低劑量口服/經(jīng)皮雌激素（如戊酸雌二醇0.5mg/d）。骨質(zhì)疏松高風險（骨密度T值＜2.5或骨折史）：需足劑量雌激素（如戊酸雌二醇2mg/d或經(jīng)皮雌二醇100μg/d）聯(lián)合鈣劑（1000mg/d）+維生素D（800IU/d），必要時加用雙膦酸鹽。（三）特殊人群的調(diào)整策略1.血栓高風險（如VTE史、易栓癥、長期制動）：選擇經(jīng)皮雌激素（避免肝臟首過效應(yīng)，降低凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ激活）+天然孕激素/地屈孕酮（不影響凝血酶原時間），避免口服結(jié)合雌激素（可能升高vWF因子）及MPA（增加血小板聚集）。2.乳腺疾病史：乳腺良性病變（如纖維腺瘤、小葉增生）：優(yōu)先選擇地屈孕酮或微?；S體酮（對乳腺密度無顯著影響），避免MPA（可能增加乳腺超聲密度）。乳腺癌術(shù)后（無復(fù)發(fā)＞5年）：目前不推薦常規(guī)HRT，但對于嚴重潮熱影響生活質(zhì)量者，可考慮低劑量經(jīng)皮雌二醇（＜50μg/d）+地屈孕酮（10mg/d），需與乳腺科聯(lián)合監(jiān)測（每6個月乳腺超聲+MRI）。3.代謝綜合征（BMI＞28、高血壓、糖尿?。哼x擇屈螺酮（抗水鈉潴留）或地屈孕酮（不影響糖代謝）+經(jīng)皮雌二醇（對甘油三酯影響?。?；避免MPA（升高LDL）及口服CEE（可能加重高甘油三酯血癥）。4.肝腎功能異常：經(jīng)皮雌激素無需肝臟代謝，適合輕中度肝功能異常（ChildPughA級）；嚴重肝損（ChildPughB/C級）或腎功能不全（eGFR＜30ml/min）為HRT禁忌。四、安全性監(jiān)測與劑量調(diào)整（一）治療前評估需完成：①絕經(jīng)狀態(tài)確認（FSH＞30IU/L，雌二醇＜73.2pmol/L）；②乳腺評估（鉬靶+超聲，BIRADS3類以下）；③子宮內(nèi)膜厚度（經(jīng)陰道超聲＜5mm，異常者需診刮）；④血栓風險評估（D二聚體、APTT、FactorVLeiden突變篩查）；⑤代謝指標（血糖、血脂、肝腎功能）。（二）治療中隨訪3個月：評估癥狀改善（潮熱頻率減少＞50%為有效）、藥物耐受（乳房脹痛、頭痛、陰道出血）；復(fù)查乳腺（觸診）、子宮內(nèi)膜厚度（經(jīng)陰道超聲，連續(xù)聯(lián)合方案＜5mm，序貫方案＜10mm）。6個月：復(fù)查血脂（HDL應(yīng)升高＞10%，LDL降低＞5%）、肝腎功能（ALT/AST＜2倍正常值）；評估血栓風險（D二聚體無顯著升高）。每年：乳腺鉬靶（40歲以上）、骨密度（T值監(jiān)測），長期使用者（＞5年）需重新評估獲益風險比（如無骨質(zhì)疏松/嚴重癥狀，可考慮逐漸減量）。（三）劑量調(diào)整原則癥狀控制后，從起始劑量（如戊酸雌二醇2mg/d）逐漸減至最低有效劑量（如1mg/d）；經(jīng)皮制劑可通過減少貼片面積（如從100μg減至50μg）或延長更換間隔（從3天1次改為4天1次）減量；若出現(xiàn)突破性出血（連續(xù)聯(lián)合方案中），需排除內(nèi)膜病變（診刮），必要時增加孕激素劑量（如地屈孕酮從10mg增至20mg/d）。五、常見問題處理1.乳房脹痛：多因雌激素劑量過高或孕激素類型敏感，可嘗試：①減少雌激素劑量（如從2mg戊酸雌二醇減至1mg）；②更換孕激素（如MPA換為地屈孕酮）；③加用維生素B6（50mg/d）緩解。2.陰道不規(guī)則出血：序貫方案中前3個月少量出血為正常（內(nèi)膜適應(yīng)期），若持續(xù)＞6個月或出血量多，需行宮腔鏡+診刮排除內(nèi)膜息肉或增生（連續(xù)聯(lián)合方案中出血需警惕內(nèi)膜癌）。3.血栓事件預(yù)警：治療中若出現(xiàn)單側(cè)下肢腫脹（周徑差＞2cm）、胸痛、呼吸困難，需立即停用HRT并啟動抗凝治療（如低分子肝素），3個月內(nèi)避免再次使用口服雌激素。4.患者依從性差：經(jīng)皮制劑（貼片/凝膠）因使用方便、無胃腸道反應(yīng)，依從性高于口服（3年持續(xù)使用率：經(jīng)皮65%vs口服42%），可優(yōu)先推