2025年皮膚病理生理學(xué)題庫(kù)及答案1.從角質(zhì)形成細(xì)胞分化與細(xì)胞間連接角度，闡述表皮物理屏障的構(gòu)建機(jī)制。表皮物理屏障的構(gòu)建依賴于角質(zhì)形成細(xì)胞的有序分化及細(xì)胞間連接結(jié)構(gòu)的成熟?；讓咏琴|(zhì)形成細(xì)胞通過(guò)增殖向上遷移，經(jīng)歷棘層（橋粒密度增加，細(xì)胞間形成緊密連接）、顆粒層（合成絲聚蛋白前體、兜甲蛋白等結(jié)構(gòu)蛋白，膜被顆粒向細(xì)胞間隙釋放脂質(zhì)前體）至角質(zhì)層階段。角質(zhì)層細(xì)胞為無(wú)核的角質(zhì)細(xì)胞，其胞質(zhì)內(nèi)絲聚蛋白分解為天然保濕因子（NMF），維持細(xì)胞內(nèi)水合狀態(tài)；細(xì)胞外由神經(jīng)酰胺、膽固醇、游離脂肪酸組成的細(xì)胞間脂質(zhì)以板層結(jié)構(gòu)填充，形成疏水性屏障。橋粒在棘層至顆粒層逐漸強(qiáng)化，通過(guò)橋粒芯糖蛋白和橋粒芯膠蛋白錨定相鄰細(xì)胞，而緊密連接（如閉合蛋白、咬合蛋白）在顆粒層頂部形成，限制小分子經(jīng)細(xì)胞間滲透。此過(guò)程中，絲聚蛋白的正常表達(dá)（由FLG基因調(diào)控）及脂質(zhì)代謝平衡（如絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶活性）是屏障功能完整的關(guān)鍵。2.簡(jiǎn)述特應(yīng)性皮炎（AD）中表皮屏障損傷與免疫失衡的雙向作用機(jī)制。AD存在“屏障-免疫”惡性循環(huán)：表皮屏障損傷（主要因FLG基因突變導(dǎo)致絲聚蛋白缺乏，或環(huán)境因素如蛋白酶、過(guò)敏原破壞脂質(zhì)結(jié)構(gòu)）使外界變應(yīng)原（如塵螨Derp1）穿透增加，激活角質(zhì)形成細(xì)胞釋放胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞提供素（TSLP）、IL-33、IL-25等警報(bào)素。這些因子作用于樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs），誘導(dǎo)其向Th2極化（分泌IL-4、IL-13），同時(shí)抑制Th1和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）功能。Th2細(xì)胞因子（IL-4/IL-13）進(jìn)一步抑制角質(zhì)形成細(xì)胞分化相關(guān)基因（如FLG、兜甲蛋白）表達(dá)，減少抗菌肽（如LL-37）分泌，加劇屏障破壞；此外，IL-13可誘導(dǎo)表皮層水通道蛋白-3（AQP3）表達(dá)異常，導(dǎo)致經(jīng)表皮水分丟失（TEWL）增加。同時(shí)，屏障損傷引發(fā)的微生物群落失調(diào)（如金黃色葡萄球菌定殖增加）釋放超抗原，激活Th22細(xì)胞（分泌IL-22），促進(jìn)表皮增生和炎癥放大，形成持續(xù)的瘙癢-搔抓循環(huán)，進(jìn)一步破壞屏障。3.銀屑病斑塊中“表皮增生-炎癥浸潤(rùn)”的核心分子軸是什么？請(qǐng)?jiān)斒銎湫盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。核心分子軸為IL-23/Th17軸。角質(zhì)形成細(xì)胞在損傷、感染（如鏈球菌M蛋白）或先天免疫激活（如TLR7/8識(shí)別自身RNA）時(shí)，釋放IL-1β、TNF-α及IL-23（由DCs和巨噬細(xì)胞分泌）。IL-23與Th17細(xì)胞表面IL-23R結(jié)合，激活JAK2-STAT3信號(hào)通路，促進(jìn)Th17細(xì)胞增殖并分泌IL-17A/F、IL-22。IL-17A通過(guò)結(jié)合角質(zhì)形成細(xì)胞表面IL-17RA/RC受體，激活NF-κB和MAPK（p38、ERK）通路，誘導(dǎo)CXCL1/8（中性粒細(xì)胞趨化因子）、S100A7/15（抗菌肽，同時(shí)促進(jìn)DC活化）及Ki67（增殖標(biāo)記物）表達(dá)，導(dǎo)致表皮棘層增厚（銀屑病樣增生）和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)（Munro微膿腫）。IL-22則通過(guò)激活STAT3，誘導(dǎo)角蛋白16/17（異常分化標(biāo)記）和SERPINB3/4（蛋白酶抑制劑，抑制角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡）表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)表皮增生。同時(shí)，IL-17A協(xié)同TNF-α增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1表達(dá)，促進(jìn)T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞外滲，形成致密炎癥浸潤(rùn)。4.白癜風(fēng)患者黑素細(xì)胞缺失的免疫病理機(jī)制包括哪些關(guān)鍵環(huán)節(jié)？①自身抗原暴露：氧化應(yīng)激（如紫外線、化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)）或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致黑素細(xì)胞損傷，釋放黑素小體成分（如酪氨酸酶、gp100）及損傷相關(guān)分子模式（DAMPs，如ATP、HMGB1）。②抗原呈遞：DCs攝取抗原后遷移至淋巴結(jié)，通過(guò)MHCⅠ類分子向CD8+T細(xì)胞呈遞，同時(shí)分泌IL-15促進(jìn)CD8+T細(xì)胞存活；MHCⅡ類分子向CD4+T細(xì)胞呈遞，誘導(dǎo)Th1型免疫（分泌IFN-γ）。③效應(yīng)T細(xì)胞活化：IFN-γ刺激角質(zhì)形成細(xì)胞分泌CXCL9/10，招募CXCR3+CD8+T細(xì)胞至表皮；CD8+T細(xì)胞通過(guò)穿孔素/顆粒酶B直接殺傷黑素細(xì)胞，或通過(guò)Fas/FasL途徑誘導(dǎo)其凋亡。④調(diào)節(jié)機(jī)制失衡：Treg細(xì)胞功能缺陷（如Foxp3表達(dá)減少）無(wú)法有效抑制效應(yīng)T細(xì)胞；自然殺傷（NK）細(xì)胞異常活化（如NKG2D配體在損傷黑素細(xì)胞表面表達(dá)增加），通過(guò)釋放細(xì)胞毒性顆粒加劇損傷。⑤細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)：IL-17（Th17分泌）協(xié)同IFN-γ增強(qiáng)炎癥；IL-6抑制黑素細(xì)胞干細(xì)胞分化，導(dǎo)致再生障礙。5.系統(tǒng)性硬皮?。⊿Sc）皮膚纖維化的發(fā)生涉及哪些細(xì)胞和分子機(jī)制？①血管損傷啟動(dòng)：內(nèi)皮細(xì)胞在自身抗體（如抗拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ）、病毒感染或氧化應(yīng)激下活化，表達(dá)黏附分子（VCAM-1、E-選擇素），促進(jìn)單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；內(nèi)皮細(xì)胞凋亡或向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（EndMT），釋放PDGF、TGF-β等因子。②成纖維細(xì)胞活化：TGF-β通過(guò)SMAD2/3通路誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化（α-SMA表達(dá)增加），并上調(diào)COL1A1、COL3A1等膠原基因轉(zhuǎn)錄；PDGF（由血小板、巨噬細(xì)胞分泌）通過(guò)PI3K-AKT通路促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖。③炎癥微環(huán)境維持：M2型巨噬細(xì)胞（分泌IL-13、IL-4）通過(guò)STAT6通路增強(qiáng)TGF-β信號(hào)；Th2細(xì)胞（IL-4/IL-13）抑制膠原降解（減少M(fèi)MP-1分泌，增加TIMP-1表達(dá)）；B細(xì)胞產(chǎn)生抗纖維化相關(guān)自身抗體（如抗U1-RNP），通過(guò)FcγR激活巨噬細(xì)胞。④細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）異常沉積：肌成纖維細(xì)胞分泌過(guò)量Ⅰ型、Ⅲ型膠原及纖連蛋白，同時(shí)糖胺聚糖（如透明質(zhì)酸）增加導(dǎo)致ECM僵硬；整合素（如αvβ3）與ECM結(jié)合反饋激活FAK-Src通路，維持成纖維細(xì)胞活化狀態(tài)。⑤表觀遺傳調(diào)控：TGF-β誘導(dǎo)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT1）表達(dá)，導(dǎo)致膠原基因啟動(dòng)子低甲基化（持續(xù)轉(zhuǎn)錄）；組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制減少膠原基因抑制性標(biāo)記（H3K27me3），促進(jìn)纖維化進(jìn)展。6.大皰性類天皰瘡（BP）中自身抗體如何介導(dǎo)表皮下水皰形成？請(qǐng)結(jié)合補(bǔ)體激活與細(xì)胞損傷過(guò)程說(shuō)明。BP患者血清中存在抗BP180（ⅩⅦ型膠原）和BP230的IgG自身抗體（主要為IgG4亞類）。BP180的NC16A結(jié)構(gòu)域是主要抗原表位，抗體與基底膜帶（BMZ）的BP180結(jié)合后，通過(guò)以下途徑導(dǎo)致水皰：①補(bǔ)體依賴途徑：IgG1/IgG3亞類抗體激活經(jīng)典補(bǔ)體通路，產(chǎn)生C3a、C5a（趨化中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞）及膜攻擊復(fù)合物（C5b-9），直接損傷角質(zhì)形成細(xì)胞基底膜面；C5a誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放主要堿性蛋白（MBP）、嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)氧化物酶（EPO），破壞BMZ結(jié)構(gòu)。②補(bǔ)體非依賴途徑：IgG4抗體通過(guò)Fc段與肥大細(xì)胞/嗜堿性粒細(xì)胞表面FcγRⅡb結(jié)合，誘導(dǎo)其脫顆粒，釋放類胰蛋白酶，激活基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9），降解BP180及Ⅶ型膠原（錨原纖維成分），破壞BMZ錨定。③細(xì)胞間連接破壞：抗體結(jié)合BP180后，通過(guò)整合素β4信號(hào)抑制半橋粒組裝（如減少plectin與BP230的結(jié)合），導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞與BMZ分離。最終，表皮與真皮在透明板（BP180主要分布區(qū)）處分離，形成表皮下水皰，皰液中可見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。7.皮膚鱗狀細(xì)胞癌（cSCC）進(jìn)展中，NOTCH信號(hào)通路異常的具體表現(xiàn)及致癌機(jī)制是什么？正常表皮中，NOTCH1/2通過(guò)與鄰近細(xì)胞的配體（DLL1/4、JAG1/2）結(jié)合，激活γ-分泌酶切割NOTCH胞內(nèi)段（NICD），轉(zhuǎn)入核內(nèi)與RBP-Jκ結(jié)合，誘導(dǎo)p21、p27（周期蛋白抑制劑）及分化相關(guān)基因（如兜甲蛋白）表達(dá)，抑制增殖、促進(jìn)分化。cSCC中NOTCH信號(hào)異常主要表現(xiàn)為：①NOTCH1/2基因突變（約50%病例），導(dǎo)致NICD無(wú)法產(chǎn)生或功能喪失；②配體表達(dá)下調(diào)（如DLL1甲基化沉默）；③γ-分泌酶活性抑制（如藥物或內(nèi)源性抑制劑增加）。NOTCH失活后，其下游抑制增殖的效應(yīng)消失，同時(shí)：①激活MAPK/ERK通路（因NOTCH抑制EGFR轉(zhuǎn)錄的功能喪失，EGFR過(guò)表達(dá)促進(jìn)增殖）；②增強(qiáng)Hedgehog信號(hào)（GLI1轉(zhuǎn)錄激活增加，誘導(dǎo)CyclinD1表達(dá)）；③抑制p53功能（NOTCH通過(guò)誘導(dǎo)p53穩(wěn)定發(fā)揮抑癌作用，失活后p53易被MDM2泛素化降解）；④促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）：NOTCH缺失導(dǎo)致Snail、Twist等轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)增加，減少E-鈣粘蛋白，增強(qiáng)侵襲能力。此外，NOTCH信號(hào)異常與UVB誘導(dǎo)的DNA損傷（如CC→TT光產(chǎn)物）密切相關(guān)，UVB可直接誘導(dǎo)NOTCH1exon3的移碼突變，是cSCC早期發(fā)生的關(guān)鍵事件。8.皮膚老化過(guò)程中，成纖維細(xì)胞衰老的分子特征及對(duì)真皮結(jié)構(gòu)的影響有哪些？成纖維細(xì)胞衰老的分子特征包括：①細(xì)胞周期停滯：p16INK4a、p21CIP1高表達(dá)，抑制CDK4/6和CyclinD結(jié)合，導(dǎo)致G1期阻滯；②線粒體功能障礙：mtDNA突變（如4977bp缺失）累積，ROS產(chǎn)生增加，線粒體膜電位降低；③表觀遺傳改變：H3K9me3（異染色質(zhì)標(biāo)記）減少，端?？s短（端粒酶活性抑制）；④衰老相關(guān)分泌表型（SASP）：分泌IL-6、IL-8、MMP-1/3（基質(zhì)金屬蛋白酶）、VEGF等因子。對(duì)真皮結(jié)構(gòu)的影響：①ECM降解：MMP-1降解Ⅰ型膠原（占真皮膠原80%），MMP-3降解Ⅲ型膠原及蛋白多糖，導(dǎo)致膠原纖維排列紊亂、彈性纖維斷裂（彈性蛋白被MMP-9降解）；②修復(fù)能力下降：成纖維細(xì)胞增殖減少，膠原合成（COL1A1轉(zhuǎn)錄抑制）與降解失衡，真皮厚度減少；③炎癥微環(huán)境：SASP因子招募單核細(xì)胞分化為M1型巨噬細(xì)胞（促進(jìn)MMP分泌），形成慢性低度炎癥（inflammaging），加劇ECM損傷；④血管異常：VEGF誘導(dǎo)毛細(xì)血管增生但結(jié)構(gòu)異常（基底膜增厚、周細(xì)胞覆蓋減少），導(dǎo)致供氧和營(yíng)養(yǎng)輸送障礙，進(jìn)一步抑制成纖維細(xì)胞功能。9.雄激素性禿發(fā)（AGA）中，DHT對(duì)毛囊的病理作用機(jī)制包括哪些環(huán)節(jié)？①毛囊微型化啟動(dòng)：DHT（雙氫睪酮，由5α-還原酶將睪酮轉(zhuǎn)化而來(lái)）與毛囊真皮乳頭細(xì)胞（DPCs）表面雄激素受體（AR）結(jié)合，激活A(yù)R核轉(zhuǎn)位，調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄。②生長(zhǎng)周期紊亂：DHT誘導(dǎo)DPCs分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-5（FGF-5），抑制毛乳頭細(xì)胞增殖，縮短生長(zhǎng)期（anagen）；同時(shí)促進(jìn)凋亡相關(guān)因子（Bax/Bcl-2比值增加）表達(dá)，誘導(dǎo)毛母質(zhì)細(xì)胞凋亡，提前進(jìn)入退行期（catagen）。③表皮-間質(zhì)信號(hào)異常：DHT抑制DPCs分泌Wnt3a、Wnt10b（維持毛囊干細(xì)胞活化的關(guān)鍵因子），導(dǎo)致β-連環(huán)蛋白信號(hào)減弱，毛囊干細(xì)胞（位于隆突區(qū)）無(wú)法分化為毛母質(zhì)細(xì)胞；同時(shí)增強(qiáng)骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）信號(hào)（如BMP4），維持干細(xì)胞靜止?fàn)顟B(tài)。④炎癥微環(huán)境：DHT誘導(dǎo)DPCs分泌IL-1α、TNF-α，招募Th17細(xì)胞（分泌IL-17），促進(jìn)毛囊周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)（“微型化炎癥”），進(jìn)一步破壞毛囊結(jié)構(gòu)。⑤代謝重編程：DHT抑制DPCs線粒體氧化磷酸化，促進(jìn)糖酵解（LDHA表達(dá)增加），導(dǎo)致能量供應(yīng)不足，影響毛囊基質(zhì)細(xì)胞增殖。10.糖尿病性皮膚潰瘍難愈的病理生理學(xué)機(jī)制涉及哪些系統(tǒng)？請(qǐng)分述其關(guān)鍵環(huán)節(jié)。①血管系統(tǒng)：高血糖誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）累積，激活RAGE受體，促進(jìn)VCAM-1表達(dá)（白細(xì)胞黏附）；同時(shí)，PKC-β激活導(dǎo)致NO合成減少（eNOS活性抑制），血管舒張功能障礙；微循環(huán)障礙（毛細(xì)血管基底膜增厚、周細(xì)胞丟失）導(dǎo)致潰瘍局部缺血，氧分壓（pO2）<20mmHg（正常>40mmHg），抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成。②免疫系統(tǒng)：高血糖抑制中性粒細(xì)胞趨化（CXCR2表達(dá)減少）和吞噬功能（ROS產(chǎn)生降低）；巨噬細(xì)胞極化異常（M1型持續(xù)活化，M2型轉(zhuǎn)化延遲），導(dǎo)致炎癥期延長(zhǎng)（IL-1β、TNF-α持續(xù)分泌），同時(shí)MMP-9（降解膠原）分泌增加，而TIMP-1（抑制MMP）分泌減少。③細(xì)胞功能障礙：角質(zhì)形成細(xì)胞遷移能力下降（高血糖抑制整合素β1表達(dá)，影響?zhàn)じ剑?；成纖維細(xì)胞增殖減少（AGEs通過(guò)RAGE激活p38MAPK，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯），膠原合成減少（Ⅰ型膠原mRNA穩(wěn)定性降低）；內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）歸巢受損（SDF-1/CXCR4軸功能障礙），血管新生不足。④神經(jīng)因素：糖尿病周?chē)窠?jīng)病變導(dǎo)致感覺(jué)神經(jīng)損傷（C纖維減少），痛覺(jué)和溫度覺(jué)缺失，易發(fā)生未察覺(jué)的創(chuàng)傷；運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損傷導(dǎo)致汗腺/皮脂腺分泌減少，皮膚干燥、皸裂；自主神經(jīng)損傷（血管舒縮功能異常）加重局部缺血。⑤代謝因素：高血糖導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)山梨醇堆積（醛糖還原酶活性增加），滲透壓升高，細(xì)胞水腫；NADPH消耗增加（用于還原型谷胱甘肽合成），抗氧化能力下降，氧化應(yīng)激加劇（ROS損傷DNA、蛋白質(zhì)）。11.簡(jiǎn)述皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）中，惡性T細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視的分子機(jī)制。①免疫檢查點(diǎn)上調(diào)：惡性T細(xì)胞（如Sézary細(xì)胞）高表達(dá)PD-1、CTLA-4，與抗原提呈細(xì)胞（APC）表面PD-L1/2、B7-1/2結(jié)合，傳遞抑制性信號(hào)，抑制CD8+T細(xì)胞活化；同時(shí)，腫瘤微環(huán)境中Treg細(xì)胞（FOXP3+）浸潤(rùn)增加，分泌IL-10、TGF-β，抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能。②MHC分子表達(dá)異常：惡性T細(xì)胞下調(diào)MHCⅠ類分子（因β2微球蛋白基因突變或啟動(dòng)子甲基化），減少抗原呈遞；同時(shí)，MHCⅡ類分子（HLA-DR）異常持續(xù)表達(dá)（與致癌信號(hào)如JAK-STAT激活相關(guān)），但提呈的自身抗原被識(shí)別為“自身”，不引發(fā)有效免疫應(yīng)答。③趨化因子受體失調(diào)：惡性T細(xì)胞高表達(dá)CCR4、CCR7，遷移至皮膚（CCL17/22高表達(dá)）和淋巴結(jié)，但下調(diào)CXCR3（避免被Th1細(xì)胞募集的效應(yīng)細(xì)胞攻擊）；同時(shí)，分泌CCL22，招募Treg細(xì)胞至腫瘤微環(huán)境。④抗凋亡機(jī)制：NF-κB持續(xù)激活（因NOTCH1突變或c-rel擴(kuò)增），誘導(dǎo)Bcl-2、Bcl-xL表達(dá)，抑制Fas/FasL介導(dǎo)的凋亡；JAK3-STAT5信號(hào)活化（如IL-2Rγ鏈突變），促進(jìn)細(xì)胞存活。⑤表觀遺傳修飾：DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT3A）突變導(dǎo)致抑癌基因（如CDKN2B）啟動(dòng)子甲基化沉默；組蛋白去乙?；福℉DAC）過(guò)表達(dá)，抑制促凋亡基因（如BIM）轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)免疫逃逸能力。12.紫外線（UVB）誘導(dǎo)皮膚光損傷的分子級(jí)聯(lián)反應(yīng)包括哪些階段？①初始能量吸收：UVB（280-320nm）被DNA（嘧啶堿基）、蛋白質(zhì)（色氨酸、酪氨酸）及線粒體（細(xì)胞色素）吸收，引發(fā)光化學(xué)反應(yīng)。DNA中形成環(huán)丁烷嘧啶二聚體（CPDs）和6-4光產(chǎn)物（6-4PPs），蛋白質(zhì)發(fā)生光氧化（二硫鍵斷裂、羰基化），線粒體產(chǎn)生ROS（如O2?、H2O2）。②DNA損傷應(yīng)答（DDR）：ATM/ATR激酶激活，磷酸化H2AX（γ-H2AX）標(biāo)記損傷位點(diǎn)；p53被激活（MDM2泛素化抑制），誘導(dǎo)p21（細(xì)胞周期停滯）和PUMA（凋亡）表達(dá)。若損傷未修復(fù)，p53突變（常見(jiàn)C→T轉(zhuǎn)換）累積，導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。③炎癥因子釋放：角質(zhì)形成細(xì)胞激活NF-κB（因ROS或DNA損傷），分泌IL-1α、TNF-α、PGE2；肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺、類胰蛋白酶。這些因子促進(jìn)血管擴(kuò)張（紅斑）、白細(xì)胞浸潤(rùn)（中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）。④基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）活化：TNF-α、IL-1β誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)MMP-1（膠原酶）、MMP-3（基質(zhì)溶解素），降解Ⅰ型、Ⅲ型膠原及彈性纖維；同時(shí)抑制TIMP-1表達(dá)，加劇ECM破壞（光老化的“皺紋”形成）。⑤免疫抑制：UVB誘導(dǎo)朗格漢斯細(xì)胞（LCs）遷移至淋巴結(jié)并失活（MHCⅡ、CD86表達(dá)減少），誘導(dǎo)產(chǎn)生抑制性DCs（分泌IL-10）；同時(shí)，角質(zhì)形成細(xì)胞分泌α-MSH，促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖，導(dǎo)致接觸超敏反應(yīng)抑制（光免疫抑制）。13.痤瘡丙酸桿菌（C.acnes）在痤瘡發(fā)病中的致病機(jī)制包括哪些方面？①脂酶分泌：C.acnes產(chǎn)生脂酶（如甘油三酯酶），分解皮脂中的甘油三酯為游離脂肪酸（FFA），F(xiàn)FA刺激毛囊皮脂腺導(dǎo)管角質(zhì)形成細(xì)胞異常角化（角蛋白16表達(dá)增加，形成微粉刺），同時(shí)FFA（如棕櫚酸）通過(guò)TLR2激活角質(zhì)形成細(xì)胞，誘導(dǎo)IL-1β、CXCL8分泌。②炎癥激活：C.acnes細(xì)胞壁成分（肽聚糖、脂磷壁酸）與TLR2/4結(jié)合，激活NF-κB和MAPK通路，誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌IL-1β、IL-6、TNF-α；同時(shí)，C.acnes通過(guò)NOD2受體激活caspase-1，促進(jìn)IL-1β成熟（依賴NALP3炎癥小體）。③生物被膜形成：C.acnes在毛囊內(nèi)形成生物被膜（由細(xì)胞外多糖和DNA組成），抵抗抗生素滲透（如米諾環(huán)素）和中性粒細(xì)胞吞噬，導(dǎo)致慢性感染。④雄激素協(xié)同作用：C.acnes產(chǎn)生5α-還原酶，將睪酮轉(zhuǎn)化為DHT，增加皮脂腺細(xì)胞增殖和皮脂分泌；同時(shí)，DHT誘導(dǎo)皮脂腺細(xì)胞表達(dá)CCL20，招募CCR6+Th17細(xì)胞（分泌IL-17），放大炎癥反應(yīng)。⑤代謝產(chǎn)物影響：C.acnes厭氧代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸（如丙酸），降低毛囊內(nèi)pH（至4.5-5.5），促進(jìn)溶酶體酶釋放（如組織蛋白酶D），破壞毛囊壁，導(dǎo)致炎癥物質(zhì)滲漏至真皮（形成丘疹、膿皰）。14.遺傳性大皰性表皮松解癥（EB）根據(jù)致病基因不同可分為幾型？各型的病理特征是什么？①單純型EB（EBS）：由角蛋白（KRT5/KRT14）基因突變引起（如R125C錯(cuò)義突變），導(dǎo)致基底細(xì)胞內(nèi)張力絲排列紊亂。病理表現(xiàn)為表皮基底細(xì)胞內(nèi)水皰（皰位于基底層），電鏡下可見(jiàn)半橋粒正常，但胞質(zhì)內(nèi)空泡形成（角蛋白中間絲斷裂）。②交界型EB（JEB）：因ⅩⅦ型膠原（COL17A1）、層粘連蛋白-332（LAMA3/LAMB3/LAMC2）或整合素α6β4（ITGA6/ITGB4）基因突變，導(dǎo)致基底膜透明板結(jié)構(gòu)破壞。水皰位于透明板（BMZ的表皮側(cè)），電鏡下可見(jiàn)錨絲（ⅩⅦ型膠原）減少或缺失，層粘連蛋白-332沉積異常。③營(yíng)養(yǎng)不良型EB（DEB）：由Ⅶ型膠原（COL7A1）基因突變（如外顯子跳躍或無(wú)義突變）引起，導(dǎo)致錨原纖維（連接透明板與致密板）缺失或異常。水皰位于致密板下（BMZ的真皮側(cè)），電鏡下錨原纖維減少或形態(tài)異常（如球棒狀），真皮-表皮連接脆弱。④Kindler綜合征（KS）：因FERMT1基因（編碼Kindlin-1）突變，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞與ECM的黏附缺陷（Kindlin-1參與整合素β1活化）。病理表現(xiàn)為混合性水皰（表皮內(nèi)及交界性），伴皮膚萎縮、光敏感，電鏡下可見(jiàn)半橋粒減少，錨原纖維異常。15.皮膚肥大細(xì)胞增多癥中，肥大細(xì)胞活化的觸發(fā)因素及病理效應(yīng)有哪些？觸發(fā)因素：①免疫性：IgE依賴（如花粉、食物過(guò)敏）或非IgE依賴（如抗FcεRI自身抗體）；②物理性：摩擦（Darier征）、冷熱刺激、壓力；③化學(xué)性：藥物（嗎啡、阿司匹林）、酒精（抑制前列腺素D2代謝）；④細(xì)胞因子：IL-3、IL-4（促進(jìn)肥大細(xì)胞增殖）、SCF（干細(xì)胞因子，c-KIT配體，c-KITD816V突變導(dǎo)致SCF非依賴性活化）。病理效應(yīng)：①即刻反應(yīng)：脫顆粒釋放組胺（血管擴(kuò)張、通透性增加→紅斑、風(fēng)團(tuán)）、類胰蛋白酶（降解ECM→組織水腫）、肝素（抗凝血→瘀斑）；②遲發(fā)反應(yīng)：合成并釋放白三烯（LTC4/LTD4，支氣管痙攣、黏液分泌）、前列腺素D2（血小板聚集、瘙癢）、細(xì)胞因子（IL-5、IL-13，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)）；③組織損傷：類胰蛋白酶激活MMP-9（降解膠原），肝素抑制成纖維細(xì)胞增殖，導(dǎo)致皮膚纖維化（結(jié)節(jié)性肥大細(xì)胞增多癥）；④系統(tǒng)癥狀：組胺入血引起胃腸道（腹痛、腹瀉）、心血管（低血壓、暈厥）及呼吸道（喘息）癥狀（系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥）。16.皮膚淀粉樣變中，淀粉樣物質(zhì)沉積的細(xì)胞來(lái)源及組織損傷機(jī)制是什么？①苔蘚樣淀粉樣變（LCA）：淀粉樣物質(zhì)主要為角蛋白（KRT10/KRT14片段），來(lái)源于表皮角質(zhì)形成細(xì)胞。長(zhǎng)期搔抓導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡（Fas/FasL通路激活），釋放角蛋白聚集物，經(jīng)組織蛋白酶處理后形成β折疊結(jié)構(gòu)（淀粉樣原纖維），沉積于真皮乳頭。②斑狀淀粉樣變（MCA）：淀粉樣物質(zhì)同樣為角蛋白，但可能與真皮成纖維細(xì)胞分泌的蛋白（如載脂蛋白E）結(jié)合，沉積于真皮乳頭血管周?chē)＂劢Y(jié)節(jié)性淀粉樣變（PCA）：淀粉樣物質(zhì)為免疫球蛋白輕鏈（AL型），由皮膚漿細(xì)胞或骨髓克隆性漿細(xì)胞分泌，輕鏈可變區(qū)（VL）形成β折疊結(jié)構(gòu)，沉積于真皮及皮下組織。組織損傷機(jī)制：①機(jī)械壓迫：淀粉樣原纖維（直徑8-10nm，無(wú)分支）在真皮乳頭堆積，壓迫毛細(xì)血管（局部缺血）和神經(jīng)末梢（瘙癢）；②炎癥激活：淀粉樣物質(zhì)通過(guò)TLR2/4激活巨噬細(xì)胞，分泌IL-1β、TNF-α，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和膠原分泌（纖維化）；③酶解抵抗：β折疊結(jié)構(gòu)抵抗蛋白酶降解（如組織蛋白酶D），導(dǎo)致沉積持續(xù)；④細(xì)胞毒性：淀粉樣寡聚體（非纖維形式）破壞細(xì)胞膜完整性（離子通道異常），誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。17.簡(jiǎn)述皮膚光線性角化?。ˋK）向鱗狀細(xì)胞癌（SCC）轉(zhuǎn)化的分子事件鏈。①初始UV損傷：UVB誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞DNA嘧啶二聚體（CPDs），若未被核苷酸切除修復(fù)（NER）系統(tǒng)修復(fù)（如XPC基因突變），導(dǎo)致p53突變（“日光型突變”，C→T轉(zhuǎn)換），形成克隆性增殖（AK早期病變，p53陽(yáng)性細(xì)胞灶）。②表觀遺傳改變：DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT1）過(guò)表達(dá)，導(dǎo)致抑癌基因（如CDKN2A、MLH1）啟動(dòng)子甲基化沉默，細(xì)胞周期失控（CyclinD1過(guò)表達(dá)）。③信號(hào)通路激活：HRAS基因突變（常見(jiàn)Q61R）激活MAPK/ERK通路，促進(jìn)增殖；NOTCH1失活（移碼或無(wú)義突變）抑制分化，增強(qiáng)生存信號(hào)（PI3K/AKT活化）。④炎癥微環(huán)境：AK病變中CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)減少（PD-L1表達(dá)增加），M2型巨噬細(xì)胞（分泌VEGF）促進(jìn)血管新生；IL-17（Th17細(xì)胞分泌）誘導(dǎo)CXCL1/2，招募中性粒細(xì)胞（釋放ROS，加劇DNA損傷）。⑤侵襲表型獲得：Snail、Twist等EMT轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)增加，E-鈣粘蛋白減少，整合素αvβ6上調(diào)（促進(jìn)MMP-9分泌），基底膜破壞（Ⅶ型膠原降解），細(xì)胞遷移能力增強(qiáng)（AK進(jìn)展為侵襲性SCC）。⑥端粒維持：端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）啟動(dòng)子突變（如C228T）激活TERT表達(dá)，端粒延長(zhǎng)，細(xì)胞永生化。18.特應(yīng)性皮炎與銀屑病在Th細(xì)胞亞群極化及關(guān)鍵細(xì)胞因子上的主要差異是什么？①Th亞群極化：AD以Th2為主（IL-4/IL-13驅(qū)動(dòng)），同時(shí)Th22（IL-22）和Treg（功能缺陷）參與；銀屑病以Th17（IL-17A/F）和Th1（IFN-γ）為主，Th22協(xié)同作用。②關(guān)鍵細(xì)胞因子：AD中，IL-4/IL-13是核心（誘導(dǎo)IgE產(chǎn)生、抑制屏障基因表達(dá)），TSLP（胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞提供素）是啟動(dòng)因子（激活DC向Th2極化）；銀屑病中，IL-23（維持Th17存活）和IL-17A（誘導(dǎo)表皮增生）是關(guān)鍵，IL-22（促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖）協(xié)同IL-17發(fā)揮作用。③炎癥介質(zhì)：AD患者血清IgE升高（過(guò)敏原特異性），嗜酸性粒細(xì)胞增多（IL-5驅(qū)動(dòng)）；銀屑病患者血清IL-17A、IL-23水平升高，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)顯著（Munro微膿腫）。④表皮改變：AD表皮以海綿水腫（細(xì)胞間水腫）為主，角質(zhì)層水合異常（NMF減少）；銀屑病表皮以棘層增厚（銀屑病樣增生）、顆粒層消失、角化不全（中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)）為特征。⑤治療靶點(diǎn)：AD靶向IL-4Rα（度普利尤單抗）、TSLP；銀屑病靶向IL-17（司庫(kù)奇尤單抗）、IL-23（古塞奇尤單抗）。19.皮膚黏膜念珠菌病（CMC）的免疫缺陷機(jī)制涉及