心律失常相關(guān)自身抗體的研究進展2026心律失常是因心臟活動的起源和/或傳導障礙所引發(fā)的心臟搏動頻率、節(jié)律異常。傳統(tǒng)觀點認為其多由器質(zhì)性心臟病所致，但臨床中仍有相當比例的患者難以明確病因。近年來，自身抗體在心律失常發(fā)生發(fā)展中的作用逐漸成為學界關(guān)注的熱點。靶向心臟受體及離子通道的自身抗體，可通過誘發(fā)心臟電生理紊亂、心肌纖維化及結(jié)構(gòu)重塑，進而導致心律失常的發(fā)生。目前已有多種心律失常被證實與自身抗體相關(guān)，涵蓋心房顫動、傳導阻滯、長QT間期綜合征、短QT間期綜合征、Brugada綜合征等。本文系統(tǒng)闡述了自身抗體在多種心律失常性疾病中的病理生理機制及其臨床意義。心律失常是由于心臟活動的起源和/或傳導障礙，進而引發(fā)心臟搏動頻率、節(jié)律異常的病癥，嚴重者可直接威脅患者生命安全。既往研究觀點認為，心律失常主要由器質(zhì)性心臟病誘發(fā)，其中包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、瓣膜病、心肌炎及心肌病等；此外，部分患者因編碼心臟離子通道成分和調(diào)節(jié)蛋白的特定基因突變，也會導致心律失常的發(fā)生

［

1］

。然而，臨床上仍有一部分患者，其心律失常的病因難以通過上述因素得到合理闡釋。自身免疫機制深度參與了部分心律失常的病理進程，其關(guān)聯(lián)疾病譜廣泛，涵蓋心房顫動（atrialfibrillation，AF）、傳導阻滯、長QT綜合征、短QT綜合征及心源性猝死等高風險病癥。靶向心臟受體及離子通道的特異性自身抗體，可通過誘導心肌纖維化、擾亂心臟電生理穩(wěn)態(tài)等多種途徑，誘發(fā)心律失常

［

2］

。作為嚴重威脅人類健康的心血管疾病，心律失常因發(fā)病機制復雜且尚未完全明晰，導致臨床治療常面臨困境，現(xiàn)有干預手段的療效仍有待提升。因此，開展心律失常相關(guān)自身抗體的檢測與機制研究，不僅有助于精準溯源患者病因，更可為臨床制定個體化、精準化的治療策略提供重要依據(jù)。一、自身抗體導致心律失常的機制（一）靶向心臟離子通道引起電生理紊亂心臟離子通道是心臟節(jié)律調(diào)節(jié)的關(guān)鍵元素，其功能紊亂會影響正常的心臟電生理，導致心律失常的發(fā)生。部分自身抗體靶向心肌細胞表面或傳導系統(tǒng)的鈉、鉀、鈣等離子通道，導致離子穩(wěn)態(tài)被破壞，心臟電生理紊亂，從而引起心律失常

［

1，3］

。部分自身免疫病中常見的自身抗體可與心肌離子通道發(fā)生交叉反應(yīng)導致心律失常的發(fā)生，如抗Ro/干燥綜合征抗原A（Sj?gren′ssyndrometypeA，SSA）抗體已被證實會與L型和T型Ca離子通道發(fā)生交叉反應(yīng)，導致先天性房室傳導阻滯的發(fā)生。（二）引起心肌和傳導系統(tǒng)纖維化自身抗體可以通過多種途徑引起心臟重構(gòu)和纖維化，首先，自身抗體與心肌表面抗原結(jié)合發(fā)生免疫反應(yīng)，導致炎癥細胞浸潤，誘導炎癥因子的釋放，導致心肌纖維化；另外，部分抗體可以誘導成纖維細胞的表型轉(zhuǎn)化，引起心臟組織中細胞外基質(zhì)和膠原的沉積

［

4］

。自身抗體還可能通過誘導心肌細胞的凋亡和自噬，導致纖維化的形成。通過心肌細胞和傳導系統(tǒng)的纖維化，進而引起心律失常的發(fā)生。二、自身免疫相關(guān)的心律失常及自身抗體譜（一）AF相關(guān)自身抗體AF作為臨床最常見的心律失常類型，可增加卒中和外周栓塞風險。雖然瓣膜病等結(jié)構(gòu)性心臟病是其主要誘因，但仍有3%的AF患者原因不明

［

5,6］

。近年來，自身抗體被認為是誘導AF發(fā)生的潛在因素之一。β1腎上腺素受體（β1-adrenergicreceptor，β1AR）是一種跨膜受體，屬于心血管G蛋白偶聯(lián)受體家族，發(fā)揮正向調(diào)節(jié)作用?？功?AR抗體對β1AR具有激活作用，是經(jīng)典的抗心肌抗體，既往研究已證實與心肌病和心力衰竭相關(guān)

［

22,23］

。既往研究在75例孤立性AF患者中發(fā)現(xiàn)，抗β1AR抗體水平相較于健康對照組升高，提示抗β1AR抗體可能與孤立性AF的發(fā)生相關(guān)

［

8］

。Shang等

［

9］

發(fā)現(xiàn)，抗β1AR抗體水平與AF患者左房內(nèi)徑（leftatriumdiameter，LAD）和循環(huán)纖維化生物標志物之間呈正相關(guān)。使用β1AR的第二胞外環(huán)（secondextracellularloop，ECL2）免疫的兔模型中，心房有效不應(yīng)期（atrialeffectiverefractoryperiod，AERP）縮短，AF易感性增加。同時左心房直徑增加，心房細胞外基質(zhì)中出現(xiàn)大量膠原沉積，與多電極陣列中記錄的傳導速率減低和傳導異質(zhì)性增加一致，提示廣泛的心房纖維化導致傳導異常，從而引起AF。在進一步的研究中，抗β1AR抗體可通過延長Ca

2+瞬變不應(yīng)期，加劇Ca

2+處理異常引起心臟電生理紊亂，并且誘導心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和纖維化，進而增加AF易感性

［

10］

。其分子機制與抗β1AR抗體激活β1-AR/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（calmodulin-dependentproteinkinaseⅡ，CaMKⅡ）/蘭尼堿受體2（ryanodinereceptor2，RyR2）通路，導致RyR2過度磷酸化，引起Ca

2+處理異常相關(guān)；同時誘導成纖維細胞向肌成纖維細胞表型轉(zhuǎn)化加重纖維化

［

10］

。使用比索洛爾阻滯β1AR可以逆轉(zhuǎn)這一效應(yīng)

［

10,11］

。Yalcin等

［

12］

研究報道抗β1AR抗體水平升高是AF消融術(shù)后晚期復發(fā)的獨立預測因子（抗β1AR抗體>159.88ng/ml，

HR

4.281，

P=0.039），對于評估AF消融患者預后具有一定意義。M2毒蕈堿乙酰膽堿受體（M2muscarinicacetylcholinereceptor，M2AR）屬于G蛋白耦聯(lián)受體，介導副交感神經(jīng)對心臟的負向調(diào)節(jié)作用。既往研究發(fā)現(xiàn)，孤立性AF患者抗M2AR抗體水平升高，且與左心房纖維化的嚴重程度相關(guān)

［

13,14］

。相較于陣發(fā)性AF，持續(xù)性AF患者抗體陽性率和滴度更高

［

15］

。其潛在機制可能與乙酰膽堿門控鉀通道（acetylcholine-activatedpotassiumcurrent，I

K，Ach）的過度表達和心房纖維化相關(guān)

［

16,17］

。與抗β1AR抗體相似，術(shù)前抗M2AR抗體水平是射頻消融術(shù)后AF復發(fā)的獨立預測因素

［

13，15，24］

，對AF消融的預后評估具有臨床意義。熱休克蛋白（heatshockprotein，HSP）是一種細胞內(nèi)分子伴侶，有助于維持細胞蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，發(fā)揮抗氧化、抗凋亡作用

［

25］

。在應(yīng)激狀態(tài)下，HSP轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜上，從而成為循環(huán)自身抗體的潛在靶標。既往研究表明術(shù)前抗HSP65抗體水平與冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronaryarterybypassgraft，CABG）術(shù)后繼發(fā)AF相關(guān)

［

18］

?？笻SP60抗體和抗HSP70抗體亦被證實與CABG術(shù)后AF發(fā)生相關(guān)

［

19,20］

。在接受導管消融術(shù)的AF患者中，持續(xù)性AF患者抗HSP70抗體水平高于陣發(fā)性AF患者，且術(shù)后抗HSP70抗體水平升高與AF復發(fā)風險正相關(guān)

［

21］

。目前熱休克蛋白抗體引起AF的機制仍需要進一步探索。在近期發(fā)表的Maguy等

［

6］

的研究中通過多肽微陣列芯片技術(shù)在37例不明原因AF的患者中檢測到了一種靶向心房特異性內(nèi)向整流的鉀電流（inwardlyrectifyingKcurrent，K

ir）離子通道3.4的自身抗體。純化的抗K

ir3.4抗體IgG縮短了心房肌細胞的動作電位。在K

ir3.4免疫的小鼠模型中，抗K

ir3.4抗體降低了心房有效不應(yīng)期，并使小鼠對AF的易感性增加了2.8倍。盡管研究論證了該抗體可能與不明原因AF的發(fā)生相關(guān)，但其臨床意義尚需進一步驗證。（二）傳導阻滯相關(guān)自身抗體1.新生兒傳導阻滯相關(guān)自身抗體：新生兒先天性傳導阻滯（congenitalheartblock，CHB）與自身免疫機制密切相關(guān)，臨床表現(xiàn)為不同程度的房室傳導阻滯和竇性心動過緩

［

26］

。多項研究證實，母體攜帶的抗Ro/SSA抗體和/或抗La/干燥綜合征抗原B（Sj?gren′ssyndrometypeB，SSB）抗體經(jīng)胎盤傳遞至胎兒，是誘發(fā)胎兒房室傳導阻滯的關(guān)鍵因素?？筊o/SSA自身抗體包括抗Ro/SSA-52kD和抗Ro/SSA-60kD兩種主要亞型，常見于結(jié)締組織病患者，但約3%的健康人群中亦可檢出

［

27］

。系統(tǒng)綜述顯示，1416例CHB患兒中母體抗Ro/SSA抗體的陽性率高達86%

［

28］

。抗Ro/SSA抗體陽性的母親分娩CHB嬰兒的風險為2%~5%

［

1，29］

，且有CHB妊娠史的母親再次妊娠時，胎兒CHB的患病率升至11%~19%。Jaeggi等

［

30］

發(fā)現(xiàn)，胎兒發(fā)生心臟并發(fā)癥的風險與母體抗Ro/SSA抗體的水平相關(guān)，其中抗Ro/SSA-52kD與CHB關(guān)系更為密切

［

31］

。其可能的機制包括：（1）細胞凋亡學說：靶抗原在正常的生理性重構(gòu)中轉(zhuǎn)位到心肌細胞表面，被循環(huán)抗體識別觸發(fā)免疫反應(yīng)，免疫復合物影響凋亡的心肌細胞被吞噬清除，隨后凋亡細胞導致巨噬細胞浸潤，引起促炎和促纖維化細胞因子如腫瘤壞死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）的釋放，引起房室結(jié)區(qū)炎癥和纖維化，從而導致CHB的發(fā)生

［

26］

。（2）鈣通道學說：抗Ro/SSA抗體靶向胎兒心臟傳導系統(tǒng)的Ca

2+通道

［

32］

，抑制鈣通道活性，破壞竇房結(jié)和房室結(jié)的電信號傳導，最終導致CHB

［

28，33］

。既往研究已證實，母體自身抗體可以與廣泛分布于心臟的L型鈣通道Ca

V1.2和Ca

V1.3，以及T型鈣通道Ca

V3.1和Ca

V3.2發(fā)生交叉反應(yīng)

［

34］

。盡管母體接受免疫抑制治療（類固醇激素、血漿置換或靜脈注射免疫球蛋白）可緩解竇性心動過緩和低度房室傳導阻滯，但Ⅲ度房室傳導阻滯通常不可逆。因此，美國心臟協(xié)會推薦抗Ro/SSA抗體陽性的孕婦在孕中期進行胎兒超聲心動圖檢查

［

35］

。在CHB患兒中，母體抗La/SSB抗體的陽性率為55%，多伴隨抗Ro/SSA抗體陽性，單獨的抗La/SSB抗體陽性罕見

［

28］

。2.成人傳導阻滯相關(guān)自身抗體：成人抗Ro/SSA抗體對心臟的影響較胎兒期減弱，推測與成人心臟L型和T型Ca

2+通道表達更高，更能抵抗抗體介導的Ca

2+電流抑制有關(guān)

［

36］

。Lazzerini等

［

37］

在34例成人房室傳導阻滯的患者中發(fā)現(xiàn)，18（53%）例患者本人和/或其母親循環(huán)抗Ro/SSA抗體陽性?；颊呒兓目贵w可急性抑制I

CaL，慢性下調(diào)Ca

V1.2的表達，且免疫抑制治療可以快速改善此類患者的房室傳導功能

［

38］

。在一項納入17231例抗Ro/La抗體陽性成年患者和84368例對照的大型人群研究中，抗Ro/SSA抗體陽性患者傳導障礙發(fā)生率較高（3.0%比1.7%，

P<0.001），發(fā)生傳導障礙的風險增加（

OR

1.44，95%

CI

1.25~1.66）

［

39］

。特發(fā)性高度房室傳導阻滯（Ⅱ度房室傳導阻滯MobitzⅡ型和Ⅲ度房室傳導阻滯）患者可檢測到靶向心臟電壓門控Na

+通道（Na

V1.5，SCN5A）的自身抗體，來自患者的抗體可降低大鼠心肌Na

+電流密度，攜帶抗Na

V1.5自身抗體的大鼠持續(xù)出現(xiàn)間歇性Ⅲ度竇房傳導阻滯和房室傳導阻滯，機制可能與Na

V1.5通道表達下調(diào)導致Na

+電流減少相關(guān)

［

40］

。此外，在75%的原發(fā)性竇房結(jié)功能障礙的患者中也可檢測到抗M2AR抗體，在擴張型心肌病合并竇房結(jié)功能障礙的患者中更常見?？筂2AR抗體可以激動M2受體，抑制Ca

2+電流，激活竇房結(jié)上乙酰膽堿調(diào)節(jié)的K

+電流引起傳導阻滯

［

2，41］

。（三）長QT間期綜合征（longQTsyndrome，LQTS）相關(guān)自身抗體LQTS以心電圖呈現(xiàn)QT間期延長和T波異常為特征，臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的暈厥、抽搐，易引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（torsadedepointes，TdP）和心源性猝死（suddencardiacdeath，SCD）

［

42］

，通常為常染色體顯性遺傳病。近年研究發(fā)現(xiàn)，抗Ro/SSA52kD抗體與長QT間期綜合征相關(guān)，抗Ro/SSA52kD抗體通過破壞hERG基因編碼的鉀離子通道K

V11.1的功能，抑制快速延遲整流鉀電流（rapiddelayedrectifierpotassiumcurrent，I

kr）

［

43］

，延長動作電位時程及校正QT間期（correctedQTinterval，QTc）

［

44,45］

，進而導致自身免疫性的LQTS及致命性室性心律失常

［

46］

。在既往研究中，抗Ro/SSA抗體水平與QTc之間存在相關(guān)性（

r=0.38，

P=0.007），引起心室復極的障礙

［

47］

。一項納入7339名美國退伍軍人的研究表明，抗Ro/SSA抗體陽性者QT間期顯著延長（>500ms）風險增加2倍

［

48］

。（四）短QT間期綜合征（shortQTintervalsyndrome，SQTS）相關(guān)自身抗體SQTS以心電圖縮短的QT間期為特征，可伴有AF、室速和室顫等心律失常，嚴重者可導致SCD威脅患者生命。Li等

［

49］

在150例擴張性心肌?。╠ilatedcardiomyopathy，DCM）患者中發(fā)現(xiàn)，靶向KCNQ1基因編碼的K

V7.1鉀離子通道的KCNQ1K

+通道抗體陽性的患者QTc明顯縮短。動物實驗證實，抗KCNQ1抗體可縮短QTc、心肌有效不應(yīng)期及動作電位時程，增加室性心律失常易感性

［

50］

?？筀CNQ1抗體一方面可通過干擾鉀通道功能導致心律失常的發(fā)生，另一方面也為LQTS靶向治療提供了可能。在體外模擬LQTS的心肌細胞中，抗KCNQ1抗體可以逆轉(zhuǎn)延長的心臟復極，有效緩解心律失常

［

51,52］

，提示了抗KCNQ1抗體潛在的治療作用。（五）Brugada綜合征相關(guān)自身抗體Brugada綜合征表現(xiàn)為心電圖Brugada特征性S-T段抬高，易引起室性心律失常和SCD的發(fā)生。目前普遍被認為是一種遺傳性離子通道病，由編碼Na

V1.5通道的SCN5A基因突變引起，但僅有20%~25%的患者攜帶該突變

［

53］

。既往的研究在Brugada綜合征患者血清中鑒定出了靶向α-心肌肌動蛋白、α-骨骼肌動蛋白、角蛋白和連接蛋白-43的自身抗體

［

54］

，但尚未證實其致心律失常作用。最新一項納入50例Brugada綜合征患者的研究顯示，90%的患者存在靶向Na

V1.5鈉離子通道的抗Na

V1.5通道抗體，而對照組中陽性率僅為6%

［

55］

。采用該抗體診斷Brugada綜合征，特異度94%，敏感度90%，抗體陽性與是否發(fā)生SCN5A基因突變無關(guān)

［

55］

。注射Brugada患者血漿的小鼠出現(xiàn)Brugada樣心電圖改變，提示自身免疫可能是潛在的致病機制，Na

V1.5自身抗體可作為輔助診斷標志物

［

55］

。（六）室性心律失常（ventriculararrhythmia，VA）和心源性猝死相關(guān)自身抗體嚴重VA可以引起血流動力學障礙，導致SCD的發(fā)生。SCD常見于冠心病、心力衰竭等結(jié)構(gòu)性心臟病患者，但15%的SCD尸檢病例無心臟結(jié)構(gòu)異常，40歲以下患者中這一比例達40%

［

56］

。研究發(fā)現(xiàn)在沒有結(jié)構(gòu)性心臟異常的患者中，編碼離子通道和相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白基因突變可以引起SCD的發(fā)生。近年來，有越來越多的證據(jù)表明自身抗體和炎癥因子也可以通過干擾離子通道的正常功能引起VA和SCD

［

3,4］

。既往研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭（chronicheartfailure，CHF）患者可能產(chǎn)生抗β1AR抗體，抗體陽性的患者SCD的風險提高4.5倍。去除抗β1AR抗體后，CHF患者的血流動力學、疾病狀態(tài)、心功能等疾病活動指標顯著改善

［

57］

。在DCM患者中，合并室性早搏和室性心動過速更常見于抗β1AR抗體陽性患者，且抗β1AR抗體陽性是發(fā)生室性心動過速和SCD的獨立危險因素。在抗Na-K-ATP酶抗體陽性的DCM患者中，室早和非持續(xù)性室速更為常見，抗Na-K-ATP酶抗體陽性是SCD的獨立預測因子

［

58］

。其致病機制可能與升高細胞內(nèi)K

+、Na

+和Ca

2+的濃度，誘發(fā)延遲后去極化相關(guān)。Ca

2+通道異常是導致心律失常的重要原因，多種靶向鈣離子通道的自身抗體被證實與室性心動過速的發(fā)生相關(guān)。在DCM患者中，抗L型鈣離子通道抗體陽性的患者室速的發(fā)生率顯著提高，該抗體是室速的獨立預測因素（

OR

8.65，95%

CI

2.51~26.33，

P<0.001）

［

59］

。在隨訪中發(fā)現(xiàn)，抗L型鈣離子通道抗體陽性是患者猝死的獨立危險因素（

OR

10.20，95%

CI

2.43~36.78，

P=0.003）。在1831例CHF患者（732例DCM和1099例缺血性心肌病）中，抗鈣離子通道抗體是CHF患者SCD和全因死亡的獨立危險因素

［

60］

。Maguy等

［

61］

還發(fā)現(xiàn)一種新的針對心臟L型鈣離子通道胞外區(qū)的自身抗體與無器質(zhì)性心臟病患者室性心動過速引起的心臟驟停相關(guān)?？筁型鈣離子通道自身抗體在人誘導多能干細胞來源的心肌細胞中通過抑制Ca

V1.2通道和縮短動作電位時程發(fā)揮致心律失常作用

［

61］

。短聯(lián)律間期室顫（shortcoupledventricularfibrillation，SCVF）是一種獨特的原發(fā)性心律失常綜合征，約占不明原因心臟驟停的7%~14%。Li等

［

62］

通過多肽芯片在14例SCVF患者血漿中鑒定出靶向TREK-1（K

2P2.1）鉀離子通道的自身抗體，該抗體可使I

K2P電流增加5倍，縮短心肌動作電位時程，顯著增加室顫易感性。綜上，靶向心臟受體以及鈉、鉀、鈣離子通道的自身抗體在AF、傳導阻滯、LQTS、SQTS、Brugada綜合征和SCD等多種心律失常疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮了重要作用，這些自身抗體有望成為相關(guān)疾病輔助診斷和預后評估的新型生物標志物（

圖1

）。圖1

心律失常相關(guān)自身抗體及其靶抗原三、檢測方法目前，心律失常相關(guān)自身抗體中僅有抗SSA/Ro抗體廣泛應(yīng)用于臨床實驗室檢測。其傳統(tǒng)檢測方法為雙向免疫擴散（doubleimmunodiffusion，DID），其他檢測方法包括對流免疫電泳（counterimmunoelectrophoresis，CIE）、酶聯(lián)免疫吸附法（enzymelin