前列腺癌新輔助治療的研究進(jìn)展與展望【關(guān)鍵詞/前列腺腫瘤；新輔助治療；療效顯著上升1。在我國(guó)，因前列腺癌早期缺乏特異性表現(xiàn)，患者初次就診時(shí)即為中晚期的比例較高2]。對(duì)于局部進(jìn)展性或高危局限性前5年生化復(fù)發(fā)率較高。如何改善患者預(yù)后，延長(zhǎng)無(wú)復(fù)發(fā)或無(wú)進(jìn)展生存腺癌的新輔助治療是以雄激素剝奪療法(androgendeprivationtherapy,ADT)為核心的多模式治療體系，包括新(一)ADT聯(lián)合NHT或NCT病理學(xué)反應(yīng)性，表現(xiàn)為微小殘留病灶(minimalMRD)與殘留病灶負(fù)荷的減少，證明二代抗雄激素藥于A(yíng)DT單獨(dú)使用11。達(dá)羅他胺展現(xiàn)出較高的受體親和力，在臨床應(yīng)性。研究結(jié)果顯示，患者治療后6個(gè)月的病理學(xué)完全緩解(pathologicalcompleteresponse,pCR)率為7%,MRD率為33%,腫瘤體積平均值縮小56.1%,手術(shù)切緣陽(yáng)性率僅13%;生存數(shù)據(jù)顯示，12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存(progression-freesurvival,PFS)率高達(dá)90%敏感性前列腺癌患者的PFS期和總體生存期14]。近年來(lái)，諸多學(xué)者患者術(shù)后12個(gè)月生化無(wú)進(jìn)展生存(biochemicalprogression-freesurvival,bPFS)無(wú)差異，但卡巴他賽可能會(huì)引發(fā)更多3級(jí)及以上不所提高。另一項(xiàng)研究納入141例局部晚期高危前列腺癌患者，以2:NCHT組的3年bPFS具有明顯優(yōu)勢(shì)(29%比9.5%),但組間病理學(xué)反緩解率并延長(zhǎng)bPFS,但不同方案間療效差異以及安全性尚需更PAPRi在前列腺癌新輔助領(lǐng)域探索較少。一項(xiàng)PARPi聯(lián)合抗雄激素治療的新輔助治療方案的二期臨床試驗(yàn)納入35例高危局部前列腺癌患者，術(shù)前給予ADT基礎(chǔ)治療加6個(gè)周期的氟唑帕利+阿比特龍或潑尼9%與37%;影像學(xué)評(píng)估結(jié)果顯示，治療后臨床T分期和淋巴結(jié)受累情況均有所改善。2年bPFS率和無(wú)轉(zhuǎn)移生存率分別為53%和94%;安全性方面，94%的患者發(fā)生至少1種治療相關(guān)不良事件，但3級(jí)不良事件發(fā)生率僅為14%,未發(fā)生治療相關(guān)死亡。進(jìn)一步分子探索發(fā)現(xiàn)，雙獲得pCR或MRD;相反，殘留病灶一旦呈現(xiàn)EMT/AP-1通路激活，生(三)新輔助核素治療與新輔助放射治療(prostate-specificmembraneantigen,PSMA)等分子的腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)特性，實(shí)現(xiàn)對(duì)癌細(xì)胞選擇性靶向，實(shí)現(xiàn)局部輻射殺傷作用21。LuTectomy試驗(yàn)評(píng)估了7Lu-PSMA在局部前列腺癌中的安全性和可行性，研究招募20例患者，分別接受一或兩次5GBq的17Lu-PSMA-617治療，研究結(jié)果提示，80%患者在術(shù)后病理學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)組織學(xué)改變，具體表現(xiàn)為間質(zhì)纖維化、腫瘤細(xì)胞密度降低以及細(xì)胞外黏液沉積[22】。全組未報(bào)告3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)及嚴(yán)重手術(shù)并發(fā)癥，初步顯示新輔助核素治療的安全性和可行性良好。另一項(xiàng)單臂、開(kāi)放標(biāo)簽的一期臨床試驗(yàn)納入15例患者，術(shù)前給予2~3療程17Lu-PSMA-I&T治療，研究結(jié)果表明，治療整體安全性高，92%患者在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)尿控能力23],但53%患者存在陽(yáng)性手術(shù)切緣，且未出現(xiàn)腫瘤降級(jí)現(xiàn)象。盡管17Lu-PSMA-I&T在前列腺癌新輔助治療中展現(xiàn)出良好的安全性，但較高的手術(shù)切緣陽(yáng)性率提示其存在治療局限：一方面，腫瘤對(duì)放射性核素?cái)z取不足及脫靶毒性，導(dǎo)致核素在高位或邊緣等侵襲性區(qū)域分布不均，造成不完全放射學(xué)應(yīng)答[24;另一方面，劑量限制性毒性(尤其是腎與骨髓毒性)使治療劑量下調(diào)，進(jìn)一步削弱對(duì)局部進(jìn)展病灶的有效控制。PSMA靶向核素治療效果的“天花板”,與“中度腫瘤攝取-脫靶毒性”二元制約密切相關(guān)，因前列腺癌新輔助核素治療相關(guān)研究較少且樣本量較小、隨訪(fǎng)時(shí)間較短，但為17Lu-PSMA應(yīng)用提供重要證據(jù)。新輔助放射治療通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤組織和周?chē)M織纖維化改變，減少術(shù)中癌細(xì)胞播散風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，放射誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡釋放腫瘤抗原，為后續(xù)免疫治療床試驗(yàn)探究局部晚期前列腺癌患者根治性前助立體定向體放療(stereotacticbodyradiationtherapy,SBRT)前給予5個(gè)周期SBRT后行根治性前列腺切除術(shù)，所有患者手術(shù)切緣為陰性。中位隨訪(fǎng)40個(gè)月發(fā)現(xiàn)，術(shù)后30d內(nèi)25%患者出現(xiàn)劑量限制性毒性，75%和25%的患者術(shù)后分別出現(xiàn)3級(jí)泌尿生殖系統(tǒng)和胃腸道不良反應(yīng)，2例患者于術(shù)后2年后行膀胱切除和尿流改道；術(shù)后24個(gè)月，75%的患者每天使用失禁墊≥1片。3年生化復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為45%和28%[27J。該研究提示，新輔助SBRT后行根治性前列腺慎決策。(四)新輔助免疫治療26例配對(duì)組織分析結(jié)果顯示，非區(qū)室化分析中，術(shù)后腫瘤區(qū)CD4+T細(xì)胞密度由152個(gè)/mm2升至176個(gè)/mm2;區(qū)室化分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤(rùn)緣CD4+密度提高1.44倍，腫瘤核心CD8+T細(xì)胞密度提高1.25倍；外周血檢測(cè)中，52%患者對(duì)PSA、MUC-1或brachyury產(chǎn)生陽(yáng)性T細(xì)胞反應(yīng)29]。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)22例局限性前列腺癌患者術(shù)前給予20劑RhoC長(zhǎng)肽疫苗，在21例可評(píng)價(jià)患者中，18例出現(xiàn)持續(xù)約10個(gè)月的顯著CD4+T細(xì)胞應(yīng)答30]。然而，上述研究尚未報(bào)告疫(cT3~4/cN+),以探索病理學(xué)降期或手術(shù)減瘤潛力。在臨床研究的(一)腫瘤標(biāo)志物行有效評(píng)判。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)新輔助治療后PSA>0.5g/L與新輔助治療平均降幅相對(duì)更大，生化復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低70%[3]。這一結(jié)果表明PSA瘤DNA(circulatingtumorDNA,ctDNA)具力。新輔助免疫治療后ctDNA被清除或可預(yù)測(cè)pCR,為術(shù)前方案優(yōu)化術(shù)后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)ctDNA可在影像學(xué)復(fù)發(fā)前提示分子進(jìn)展34-353,為輔助(二)影像學(xué)評(píng)估共振成像(multiparametermagneticresonanceimaging,m脂肪與腫瘤內(nèi)放射組學(xué)特征，并與PSA結(jié)合共同構(gòu)建NCHT療效預(yù)測(cè)術(shù)后病理學(xué)結(jié)果高度契合(K=0.739),而mpMRI-RECIST1.1與PSA的k值分別僅為0.426與0.257。PSMAPET-CT檢查對(duì)前列腺內(nèi)借高軟組織對(duì)比度在局部分期和解剖結(jié)構(gòu)判定上保持優(yōu)勢(shì)，而PSMAmpMRI檢查的73.6%升至92.5%,陰性預(yù)測(cè)值由53.3%升至78.9%。前導(dǎo)敏感指標(biāo)，結(jié)合mpMRI高分辨率解剖及放射組學(xué)模型鎖定pCR及療決策。新輔助治療對(duì)前列腺癌預(yù)后具有多方面影響[27,41-42],不同新輔助治療方案對(duì)于預(yù)后的影響亦存在差異。一項(xiàng)研究比較了接受6個(gè)周期NCHT(ADT+比卡魯胺+多西他賽)或NHT(ADT+比卡魯胺)后行前列腺癌根治術(shù)的治療效果，結(jié)果顯示NCHT能夠改善生他賽三聯(lián)方案的10年總體生存率為71%,而標(biāo)準(zhǔn)ADT+放療組為65%43。因等44,這一結(jié)果凸顯對(duì)前列腺癌患者進(jìn)行精準(zhǔn)分子分層的重要性。受激素治療后的前列腺標(biāo)本中，病理科醫(yī)師判斷難度明顯增加46]。ADT治療可能選擇或激發(fā)去勢(shì)抵抗性克隆增殖[47],導(dǎo)致初始病理學(xué)響應(yīng)良好但長(zhǎng)期生存獲益不足，這是由于殘留病變中存在的抵抗機(jī)制 (如雄激素受體信號(hào)異?；蛏窠?jīng)內(nèi)分泌分化[48-49])驅(qū)動(dòng)復(fù)發(fā)和進(jìn)展所致。分子異質(zhì)性如腫瘤亞型差異(如神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌或管腔型、基底型亞型在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中非均勻響應(yīng)(50)可造成部分患者雖達(dá)到病理學(xué)緩解但預(yù)后較差，同時(shí)基線(xiàn)分子程序(如特定基因表達(dá)或突變狀態(tài))未能充分預(yù)測(cè)長(zhǎng)期生存模式51-52,進(jìn)一步加劇病理學(xué)緩解與生存預(yù)后脫節(jié)。五、前列腺癌新輔助治療的展望在前列腺癌治療策略中，根治性前列腺切除術(shù)前序貫應(yīng)用ADT、新型雄激素受體拮抗劑或細(xì)胞毒性化療等多模式干預(yù)手段，有望實(shí)現(xiàn)腫瘤臨床降期、降低PSA水平并優(yōu)化病理學(xué)反應(yīng)?，F(xiàn)有臨床證據(jù)表明，新輔助治療主要改善pCR、PFS等替代終點(diǎn)指標(biāo)，對(duì)患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響尚未得到高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。現(xiàn)階段指南制定仍需基于更多大型、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究的成熟數(shù)據(jù)，以明確其風(fēng)險(xiǎn)-獲益比及最佳治療窗口。NCHT能夠?yàn)榫植客砥谇傲邢侔┗颊邘?lái)病理學(xué)獲益并延長(zhǎng)bPFS,但由于患者的異質(zhì)性、耐藥性以及可能發(fā)生不良反應(yīng)等，NCHT對(duì)生存結(jié)局的明確獲益仍存在不確定性，未來(lái)需通過(guò)大型三期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證生存獲益，并優(yōu)化治療策略以提升患者整體預(yù)后。核素治療在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌領(lǐng)域取得令人矚目的進(jìn)展。在新輔助治療領(lǐng)域，傳統(tǒng)放療與核素治療的整合仍處于摸索階段。新輔助SBRT聯(lián)合根治性前列腺切除術(shù)的一期臨床試驗(yàn)展示了該療法的可行性[27]。但作為新輔助治療手段的遠(yuǎn)期療效