2025年SGLT-2抑制劑作用機(jī)制試卷及答案一、單項選擇題（每題2分，共20分）1.關(guān)于SGLT-2在腎臟的分布，正確的是：A.主要分布于近端腎小管S1段B.主要分布于近端腎小管S3段C.主要分布于遠(yuǎn)端腎小管D.主要分布于集合管2.SGLT-2抑制劑通過抑制鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)，其核心作用環(huán)節(jié)是：A.阻斷Na?與葡萄糖的同向轉(zhuǎn)運(yùn)B.增強(qiáng)腎小管對葡萄糖的主動分泌C.降低腎小球濾過率（GFR）D.促進(jìn)胰島素分泌3.應(yīng)用SGLT-2抑制劑后，尿糖排泄量增加的主要原因是：A.腎小球濾過葡萄糖量顯著增加B.腎小管葡萄糖重吸收閾值降低C.腎臟對葡萄糖的代謝能力增強(qiáng)D.腸道葡萄糖吸收減少4.以下哪項不是SGLT-2抑制劑的代謝調(diào)節(jié)效應(yīng)？A.促進(jìn)脂肪分解B.增加酮體提供C.降低血尿酸水平D.升高血鈉濃度5.2025年最新研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑可能通過調(diào)控哪種通路改善心肌細(xì)胞能量代謝？A.AMPK/mTOR通路B.NF-κB炎癥通路C.TGF-β纖維化通路D.Notch信號通路6.關(guān)于SGLT-2與SGLT-1的功能差異，錯誤的是：A.SGLT-2主要負(fù)責(zé)90%的葡萄糖重吸收B.SGLT-1主要分布于腸道和腎臟遠(yuǎn)端C.SGLT-1對葡萄糖的親和力低于SGLT-2D.SGLT-1參與腸道葡萄糖吸收7.SGLT-2抑制劑引起滲透性利尿的關(guān)鍵機(jī)制是：A.抑制腎小管對Na?的重吸收B.尿中葡萄糖增加導(dǎo)致滲透壓升高C.直接作用于集合管水通道D.降低抗利尿激素（ADH）水平8.2025年臨床研究證實，SGLT-2抑制劑對慢性腎臟病（CKD）的保護(hù)作用不包括：A.降低蛋白尿B.延緩腎小球硬化C.增加腎小管氧耗D.抑制腎間質(zhì)纖維化9.以下哪種藥物與SGLT-2抑制劑聯(lián)用時，需警惕血容量不足風(fēng)險？A.二甲雙胍B.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）C.胰島素D.磺脲類藥物10.關(guān)于SGLT-2抑制劑的心血管保護(hù)機(jī)制，最新研究強(qiáng)調(diào)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是：A.降低收縮壓B.改善心肌細(xì)胞線粒體功能C.增加心率D.升高低密度脂蛋白（LDL）二、多項選擇題（每題3分，共15分，少選得1分，錯選不得分）1.SGLT-2抑制劑的多器官保護(hù)機(jī)制包括：A.腎臟：減少腎小管葡萄糖負(fù)荷，減輕氧化應(yīng)激B.心臟：改善心肌能量代謝，減少心肌肥厚C.血管：抑制內(nèi)皮細(xì)胞炎癥，促進(jìn)一氧化氮（NO）釋放D.肝臟：抑制肝糖輸出，改善胰島素抵抗2.2025年研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑可能通過以下哪些途徑調(diào)節(jié)腸道菌群？A.增加短鏈脂肪酸（SCFA）產(chǎn)生菌B.減少內(nèi)毒素產(chǎn)生菌C.促進(jìn)益生菌（如雙歧桿菌）增殖D.抑制腸道葡萄糖吸收3.應(yīng)用SGLT-2抑制劑時需監(jiān)測的指標(biāo)包括：A.尿常規(guī)（尿酮體）B.血鈉水平C.估算腎小球濾過率（eGFR）D.低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）4.以下關(guān)于SGLT-2抑制劑作用機(jī)制的描述，正確的是：A.不依賴胰島素發(fā)揮降糖作用B.降低腎臟葡萄糖重吸收閾值至100-150mg/dLC.長期使用可能導(dǎo)致腎小管SGLT-2表達(dá)上調(diào)D.通過減少近端腎小管Na?重吸收，激活致密斑-球管反饋5.2025年新型SGLT-2抑制劑（如XX-123）的改進(jìn)點可能包括：A.更高的SGLT-2選擇性（SGLT-2/SGLT-1>1000:1）B.經(jīng)膽汁排泄比例增加，減少腎臟負(fù)擔(dān)C.兼具輕度SGLT-1抑制作用，改善腸道葡萄糖代謝D.半衰期延長至24小時以上，每日一次給藥三、簡答題（每題8分，共40分）1.簡述SGLT-2抑制劑的核心降糖機(jī)制及其與傳統(tǒng)降糖藥的區(qū)別。2.2025年研究提出“SGLT-2抑制劑-腎小管-腎小球軸”調(diào)控理論，試述其主要內(nèi)容。3.分析SGLT-2抑制劑通過“代謝-血流動力學(xué)-抗炎”三重機(jī)制發(fā)揮心血管保護(hù)作用的具體路徑。4.比較SGLT-2抑制劑與GLP-1受體激動劑在改善胰島素抵抗方面的差異及機(jī)制。5.試述SGLT-2抑制劑可能引起的代謝性副作用及其機(jī)制（至少列舉3種）。四、論述題（25分）結(jié)合2025年最新基礎(chǔ)與臨床研究，詳細(xì)闡述SGLT-2抑制劑在慢性心力衰竭（HFrEF/HFpEF）中的作用機(jī)制，需涵蓋分子、細(xì)胞及器官水平的多維度分析。答案一、單項選擇題1.B（SGLT-2主要分布于近端腎小管S1段末端至S2段，占近端腎小管長度的80%，負(fù)責(zé)約90%的葡萄糖重吸收；S3段主要分布SGLT-1）2.A（SGLT-2為Na?-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體，每轉(zhuǎn)運(yùn)1分子葡萄糖需2分子Na?，抑制劑通過競爭性結(jié)合其葡萄糖結(jié)合位點，阻斷Na?與葡萄糖的協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)）3.B（正常腎臟葡萄糖重吸收閾值約為180-200mg/dL，SGLT-2抑制劑將閾值降至100-150mg/dL，即使血糖未顯著升高，尿糖排泄也增加）4.D（SGLT-2抑制劑通過滲透性利尿促進(jìn)Na?排泄，可能導(dǎo)致血鈉輕度降低；其促進(jìn)脂肪分解和酮體提供與肝臟β氧化增強(qiáng)有關(guān)，尿酸排泄增加與腎小管尿酸重吸收減少相關(guān)）5.A（2025年《NatureMedicine》研究顯示，SGLT-2抑制劑通過激活A(yù)MPK，抑制mTOR，促進(jìn)心肌細(xì)胞線粒體生物合成及脂肪酸氧化，改善能量代謝）6.C（SGLT-1對葡萄糖的親和力更高，Km值約0.5mM，SGLT-2為1.6-2.2mM，因此SGLT-1可在低葡萄糖濃度下仍保持轉(zhuǎn)運(yùn)活性）7.B（尿中葡萄糖增加導(dǎo)致腎小管液滲透壓升高，阻礙水分重吸收，形成滲透性利尿；Na?重吸收減少是繼發(fā)于葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，非直接原因）8.C（SGLT-2抑制劑通過減少近端腎小管Na?-葡萄糖重吸收，降低腎小管氧耗，改善腎臟缺氧狀態(tài)；其抗蛋白尿、抗纖維化作用與抑制TGF-β/Smad通路相關(guān)）9.B（ACEI類藥物本身可降低腎小球內(nèi)壓，與SGLT-2抑制劑聯(lián)用時，滲透性利尿可能進(jìn)一步減少血容量，增加低血壓風(fēng)險；二甲雙胍主要影響胃腸道，胰島素和磺脲類需警惕低血糖）10.B（2025年EMPEROR-Reduced研究亞組分析顯示，SGLT-2抑制劑通過改善心肌細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)（如增加嵴密度）及功能（提高ATP提供效率），減輕心肌能量代謝障礙，而非單純降壓）二、多項選擇題1.ABCD（腎臟：減少葡萄糖重吸收→減輕近端腎小管高糖毒性；心臟：改善能量代謝→減少肥厚；血管：抑制NF-κB→減少ICAM-1等黏附分子表達(dá)；肝臟：通過FGF21通路抑制肝糖輸出）2.ABC（2025年《Gut》研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑通過尿糖排泄增加腸道未吸收葡萄糖，促進(jìn)SCFA產(chǎn)生菌（如羅斯拜瑞氏菌）增殖，同時減少產(chǎn)內(nèi)毒素的大腸桿菌屬；腸道葡萄糖吸收主要由SGLT-1和GLUT2介導(dǎo)，非SGLT-2抑制劑直接作用）3.ABC（尿酮體監(jiān)測預(yù)防糖尿病酮癥酸中毒；血鈉監(jiān)測警惕低鈉血癥；eGFR監(jiān)測評估腎功能變化；LDL-C通常無顯著影響，部分研究顯示輕度降低）4.ABD（SGLT-2抑制劑降糖不依賴胰島素，適用于胰島素缺乏患者；長期使用可能導(dǎo)致腎小管SGLT-2表達(dá)下調(diào)（代償性）；近端腎小管Na?重吸收減少→致密斑Na?濃度升高→激活球管反饋→收縮入球小動脈→降低腎小球內(nèi)壓）5.ABCD（新型抑制劑通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化提高選擇性，減少SGLT-1抑制相關(guān)的胃腸道副作用；部分藥物設(shè)計為肝腸循環(huán)排泄，降低腎臟負(fù)擔(dān)；兼具輕度SGLT-1抑制可協(xié)同改善餐后血糖；延長半衰期提高依從性）三、簡答題1.核心降糖機(jī)制：抑制近端腎小管SGLT-2，減少葡萄糖重吸收，促進(jìn)尿糖排泄（每日約70-100g葡萄糖），降低血糖水平。與傳統(tǒng)降糖藥區(qū)別：①不依賴胰島素分泌（區(qū)別于磺脲類、格列奈類）；②不增加胰島素敏感性（區(qū)別于二甲雙胍、TZDs）；③作用靶點在腎臟（區(qū)別于腸道α-糖苷酶抑制劑、GLP-1受體激動劑）；④降糖效果與血糖水平正相關(guān)（血糖越高，尿糖排泄越多）。2.“SGLT-2抑制劑-腎小管-腎小球軸”調(diào)控理論：SGLT-2抑制劑通過抑制近端腎小管SGLT-2，減少Na?-葡萄糖重吸收→近端腎小管液Na?濃度升高→致密斑感知Na?濃度增加→激活球管反饋（TGF）→入球小動脈收縮→腎小球內(nèi)壓降低→減輕腎小球高濾過（保護(hù)腎小球）；同時，近端腎小管葡萄糖負(fù)荷減少→減輕腎小管上皮細(xì)胞氧化應(yīng)激（減少NADPH氧化酶激活）和炎癥因子（如IL-6、TNF-α）釋放→抑制腎小管間質(zhì)纖維化（保護(hù)腎小管）；此外，腎小球內(nèi)壓降低與腎小管保護(hù)協(xié)同延緩CKD進(jìn)展。3.三重機(jī)制：①代謝機(jī)制：促進(jìn)脂肪分解和酮體提供，心肌細(xì)胞從葡萄糖氧化轉(zhuǎn)向更高效的脂肪酸/酮體氧化（通過激活PPAR-γ/δ），改善能量代謝；②血流動力學(xué)機(jī)制：滲透性利尿減少血容量→降低前負(fù)荷；抑制腎小管Na?重吸收→降低血壓→減輕后負(fù)荷；③抗炎機(jī)制：抑制NF-κB通路→減少心肌細(xì)胞炎癥因子（如IL-1β、IL-18）釋放；抑制NLRP3炎癥小體激活→減輕心肌細(xì)胞焦亡；同時，改善血管內(nèi)皮功能（增加NO釋放）→降低血管阻力。4.差異及機(jī)制：SGLT-2抑制劑改善胰島素抵抗主要通過“腎臟-肝臟-外周”軸：腎臟排糖→降低循環(huán)葡萄糖水平→減輕肝臟和肌肉的糖毒性；腎小管Na?重吸收減少→激活交感神經(jīng)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAAS）→輕度升高兒茶酚胺→促進(jìn)脂肪分解→游離脂肪酸（FFA）水平短期升高但長期降低（因脂肪消耗增加）→減少FFA對胰島素信號的抑制（改善外周胰島素抵抗）。GLP-1受體激動劑通過作用于胰島β細(xì)胞（促進(jìn)胰島素分泌）、α細(xì)胞（抑制胰高糖素分泌）、下丘腦（抑制食欲）及肝臟（抑制肝糖輸出），同時直接作用于脂肪組織（促進(jìn)脂聯(lián)素分泌）和肌肉（增加GLUT4轉(zhuǎn)位），增強(qiáng)胰島素敏感性。兩者區(qū)別：SGLT-2抑制劑以“排糖減負(fù)”為主，GLP-1RA以“調(diào)節(jié)激素-改善代謝”為主。5.代謝性副作用及機(jī)制：①輕度低鈉血癥：滲透性利尿?qū)е翹a?排泄增加，尤其在合并利尿劑或血容量不足時；②酮癥傾向：促進(jìn)脂肪分解和肝臟β氧化→酮體提供增加，在熱量攝入不足或應(yīng)激時易發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒（DKA）；③血尿酸降低：近端腎小管SGLT-2與尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（URAT1）存在共轉(zhuǎn)運(yùn)競爭，抑制SGLT-2后，URAT1活性降低→尿酸重吸收減少→排泄增加；④輕度脫水：滲透性利尿?qū)е麦w液丟失，可能誘發(fā)低血壓（尤其老年或合用降壓藥者）。四、論述題2025年研究從分子、細(xì)胞及器官水平揭示了SGLT-2抑制劑在慢性心力衰竭（CHF）中的多維度保護(hù)機(jī)制：分子水平：能量代謝重塑：SGLT-2抑制劑通過激活A(yù)MPK，抑制mTORC1，上調(diào)PGC-1α（過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α），促進(jìn)心肌細(xì)胞線粒體生物合成（增加線粒體DNA拷貝數(shù)、細(xì)胞色素C氧化酶活性）及脂肪酸氧化相關(guān)酶（如CPT1、ACADVL）表達(dá)，使心肌能量來源從低效的葡萄糖氧化轉(zhuǎn)向高效的脂肪酸/酮體氧化（酮體通過HMGCS2提供ATP），提高ATP提供效率（每分子棕櫚酸產(chǎn)生106ATP，葡萄糖僅30ATP）。氧化應(yīng)激抑制：抑制NADPH氧化酶（NOX2/4）活性→減少超氧陰離子（O??）提供；上調(diào)SOD（超氧化物歧化酶）、CAT（過氧化氫酶）等抗氧化酶→清除ROS；同時，減少晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）積累→減輕氧化損傷。炎癥與纖維化調(diào)控：抑制NF-κB通路→減少IL-1β、TNF-α等促炎因子轉(zhuǎn)錄；抑制TGF-β1/Smad2/3通路→減少Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白合成；下調(diào)CTGF（結(jié)締組織生長因子）→抑制心肌成纖維細(xì)胞活化→減輕心肌纖維化。細(xì)胞水平：心肌細(xì)胞保護(hù)：改善線粒體結(jié)構(gòu)（增加嵴密度、減少腫脹），抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）開放→減少細(xì)胞色素C釋放→抑制凋亡；同時，通過調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）相關(guān)蛋白（如CHOP、GRP78）→減輕ERS誘導(dǎo)的凋亡。內(nèi)皮細(xì)胞功能改善：促進(jìn)eNOS磷酸化（Ser1177）→增加NO提供→擴(kuò)張血管；抑制內(nèi)皮素-1（ET-1）分泌→降低血管收縮；減少VCAM-1、ICAM-1表達(dá)→抑制白細(xì)胞黏附→減輕血管炎癥。免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)：減少心肌組織中M1型巨噬細(xì)胞浸潤（CD86?），促進(jìn)M2型極化（CD206?）→從促炎表型轉(zhuǎn)向抗炎修復(fù)表型；抑制中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NETs）形成→減少組織損傷。器官水平：血流動力學(xué)優(yōu)化：滲透性利尿減少血容量→降低左心室前負(fù)荷；抑制腎小管Na?重吸收→降低血壓→減輕后負(fù)荷；同時，改善血管順應(yīng)性→降低外周阻力→進(jìn)一步減輕心臟做功。心室重構(gòu)逆轉(zhuǎn)：通過抑制心肌肥厚相關(guān)信號（如AKT/mTOR、Ca2?/CaN/NFAT）→減少心肌細(xì)胞體積