侵襲性真菌感染診療指南與操作規(guī)范侵襲性真菌感染（InvasiveFungalInfection,IFI）是由致病性或條件致病性真菌侵入人體深部組織、血液或內(nèi)臟器官，導(dǎo)致組織損傷、炎癥反應(yīng)及器官功能障礙的嚴(yán)重感染性疾病。其發(fā)病率與死亡率隨免疫抑制人群（如惡性腫瘤放化療、器官移植、艾滋病等）的增加而顯著上升，早期識(shí)別、精準(zhǔn)診斷與規(guī)范治療是改善預(yù)后的核心環(huán)節(jié)。一、流行病學(xué)與高危人群識(shí)別IFI的病原體以念珠菌屬（占40%-60%，以白色念珠菌為主，光滑念珠菌、近平滑念珠菌等非白念珠菌比例逐年上升）、曲霉屬（占20%-30%，以煙曲霉最常見(jiàn)）、隱球菌屬（主要侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)）、毛霉目真菌（如根霉、毛霉，多見(jiàn)于糖尿病酮癥酸中毒或中性粒細(xì)胞缺乏患者）及肺孢子菌（原稱卡氏肺孢子蟲(chóng)，現(xiàn)歸類為真菌，好發(fā)于HIV感染者或長(zhǎng)期免疫抑制者）為主。高危人群的識(shí)別是早期預(yù)警的關(guān)鍵，主要包括：1.血液系統(tǒng)惡性腫瘤：急性白血病（尤其急性髓系白血病誘導(dǎo)化療期）、淋巴瘤患者，因化療導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少（絕對(duì)值<0.5×10?/L持續(xù)>1周）或功能障礙；2.實(shí)體器官/造血干細(xì)胞移植受者：移植后3-6個(gè)月內(nèi)，因免疫抑制劑（如他克莫司、環(huán)孢素）、激素及抗排斥治療導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能嚴(yán)重抑制；3.重癥患者：ICU機(jī)械通氣>48小時(shí)、中心靜脈置管>7天、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、嚴(yán)重?zé)齻ㄆつw屏障破壞）或多器官功能衰竭者；4.慢性基礎(chǔ)疾?。禾悄虿。ㄓ绕渫Y酸中毒）、終末期肝病、慢性腎病（血液透析患者）、長(zhǎng)期使用廣譜抗生素（≥3周）或糖皮質(zhì)激素（等效潑尼松>20mg/d持續(xù)>3周）者；5.特殊治療相關(guān)：接受生物制劑（如抗TNF-α單抗）、靶向治療（如CD20單抗）或去甲基化藥物（如地西他濱）的患者。二、診斷標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)規(guī)范IFI的診斷需結(jié)合宿主因素、臨床特征、微生物學(xué)證據(jù)及組織病理學(xué)結(jié)果，參照2022年歐洲癌癥研究與治療組織/侵襲性真菌感染協(xié)作組（EORTC/MSG）修訂標(biāo)準(zhǔn)，分為“確診”“臨床診斷”“擬診”三級(jí)。（一）臨床特征IFI臨床表現(xiàn)缺乏特異性，需結(jié)合感染部位分析：-肺部感染：最常見(jiàn)，表現(xiàn)為發(fā)熱（常規(guī)抗生素治療無(wú)效）、咳嗽（干咳或少量黏液痰）、胸痛、呼吸困難，重癥者可出現(xiàn)低氧血癥；-血流感染（念珠菌血癥）：發(fā)熱（38.5℃以上）、寒戰(zhàn)，可伴皮疹（如念珠菌性丘疹）或眼內(nèi)炎（視力模糊、眼底棉絮斑）；-中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（隱球菌腦膜炎、曲霉腦膿腫）：頭痛（進(jìn)行性加重）、惡心嘔吐、腦膜刺激征（頸項(xiàng)強(qiáng)直）、意識(shí)障礙或局灶性神經(jīng)體征（如偏癱）；-腹腔感染（念珠菌性腹膜炎）：腹痛、腹脹、腹腔引流液渾濁，常繼發(fā)于胃腸道穿孔或腹部手術(shù)；-鼻竇/眼眶感染（毛霉?。好娌磕[脹、鼻塞、鼻出血、眶周疼痛，嚴(yán)重者可出現(xiàn)眼球突出或視力喪失（血管侵襲導(dǎo)致缺血性壞死）。（二）實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)1.直接鏡檢與培養(yǎng)：是病原學(xué)診斷的基礎(chǔ)。痰、支氣管肺泡灌洗液（BALF）、血液、腦脊液、組織等標(biāo)本需及時(shí)送檢（2小時(shí)內(nèi)）。-直接鏡檢：革蘭染色（念珠菌呈革蘭陽(yáng)性孢子或假菌絲）、墨汁染色（隱球菌可見(jiàn)寬厚莢膜）、六胺銀染色（GMS，曲霉呈45°分支有隔菌絲，毛霉呈無(wú)隔寬大菌絲）；-培養(yǎng)：需使用沙保弱培養(yǎng)基（25℃培養(yǎng)5-7天）或血培養(yǎng)瓶（35℃需氧培養(yǎng)，念珠菌血癥陽(yáng)性率約50%-70%）。注意：曲霉、毛霉等絲狀真菌血培養(yǎng)陽(yáng)性率低（<20%），需結(jié)合其他檢測(cè)。2.血清學(xué)檢測(cè)：-1,3-β-D-葡聚糖檢測(cè)（G試驗(yàn)）：適用于念珠菌、曲霉、肺孢子菌感染，陽(yáng)性閾值≥80pg/ml（不同試劑盒參考值不同）。需排除假陽(yáng)性（輸注白蛋白、球蛋白，使用纖維素膜透析，某些細(xì)菌感染）及假陰性（隱球菌、毛霉感染，早期感染或低載量）；-半乳甘露聚糖檢測(cè)（GM試驗(yàn)）：主要針對(duì)曲霉感染，BALF檢測(cè)敏感性（80%-90%）高于血清（50%-70%），連續(xù)2次陽(yáng)性（OD值≥0.5）更具診斷價(jià)值。需注意哌拉西林/他唑巴坦可能導(dǎo)致假陽(yáng)性；-隱球菌抗原檢測(cè)（CrAg）：乳膠凝集試驗(yàn)或側(cè)流免疫層析法檢測(cè)腦脊液或血清抗原，敏感性>95%，是隱球菌腦膜炎的首選篩查方法。3.分子生物學(xué)檢測(cè)：-PCR檢測(cè)：針對(duì)真菌保守基因（如ITS區(qū)、18SrRNA）設(shè)計(jì)引物，可快速檢測(cè)血液、BALF或組織中的真菌DNA，敏感性高但易受污染；-宏基因組二代測(cè)序（mNGS）：無(wú)需培養(yǎng)，可同時(shí)檢測(cè)多種病原體，適用于常規(guī)檢測(cè)陰性的疑難病例，但需結(jié)合臨床判斷（避免環(huán)境真菌污染干擾）。（三）影像學(xué)檢查-肺部感染：CT是首選。曲霉感染典型表現(xiàn)為“暈輪征”（早期，結(jié)節(jié)周圍磨玻璃影）、“空氣新月征”（恢復(fù)期，結(jié)節(jié)內(nèi)空洞形成）；毛霉感染可見(jiàn)“楔形實(shí)變”（血管栓塞導(dǎo)致的肺梗死）；肺孢子菌肺炎（PCP）表現(xiàn)為雙肺彌漫性磨玻璃影，可伴囊腔形成；-中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：MRI優(yōu)于CT。隱球菌腦膜炎可見(jiàn)腦膜強(qiáng)化、腦實(shí)質(zhì)肉芽腫（T2加權(quán)像低信號(hào)）；曲霉腦膿腫表現(xiàn)為環(huán)形強(qiáng)化病灶，周圍水腫明顯；-鼻竇感染：CT可見(jiàn)鼻竇骨質(zhì)破壞（毛霉病特征），MRI可顯示軟組織侵犯范圍。三、治療原則與藥物選擇IFI治療需遵循“分層治療”策略，包括經(jīng)驗(yàn)性治療、搶先治療、目標(biāo)治療及輔助治療，核心是根據(jù)感染類型、病原體種類、患者免疫狀態(tài)制定個(gè)體化方案。（一）抗真菌藥物分類與選擇1.多烯類：兩性霉素B（AmB）及其脂質(zhì)體（L-AmB）。通過(guò)與真菌細(xì)胞膜麥角固醇結(jié)合，破壞膜通透性。適用于毛霉病、耐唑類念珠菌感染、隱球菌腦膜炎等。L-AmB腎毒性低于普通AmB（推薦劑量3-5mg/kg/d），但需注意輸注反應(yīng)（寒戰(zhàn)、高熱），可預(yù)先給予地塞米松或?qū)σ阴０被宇A(yù)防。2.唑類：-氟康唑：對(duì)白色念珠菌敏感（MIC≤2μg/ml），但對(duì)光滑念珠菌（50%耐藥）、克柔念珠菌（天然耐藥）及曲霉無(wú)效。主要用于非中性粒細(xì)胞缺乏患者的念珠菌血癥（如ICU輕中度感染）；-伏立康唑：曲霉感染首選（200mgq12h，首日負(fù)荷劑量400mgq12h），對(duì)念珠菌（非光滑/克柔）、隱球菌（腦膜穿透性好）也有效。需監(jiān)測(cè)血藥濃度（目標(biāo)谷濃度1-5.5μg/ml），避免肝毒性（ALT/AST升高）及視覺(jué)異常（可逆）；-泊沙康唑：口服混懸劑或緩釋片，用于預(yù)防粒缺患者IFI（200mgq8h），對(duì)毛霉、鐮刀菌等少見(jiàn)真菌有效；-艾沙康唑：新型三唑類，靜脈/口服雙途徑，對(duì)曲霉、毛霉、念珠菌均有活性，藥物相互作用少于伏立康唑（推薦劑量：首日200mgq8h，之后200mgqd）。3.棘白菌素類：卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈。通過(guò)抑制β-1,3-D-葡聚糖合成酶，破壞細(xì)胞壁。對(duì)念珠菌（包括光滑、克柔）、曲霉有效，對(duì)隱球菌、毛霉無(wú)效。腎毒性低，適用于腎功能不全患者。推薦劑量：卡泊芬凈首日70mg，之后50mgqd；米卡芬凈100-150mgqd（念珠菌血癥）或200mgqd（曲霉感染）。4.氟胞嘧啶（5-FC）：干擾真菌DNA合成，需與AmB或唑類聯(lián)合使用（減少耐藥）。主要用于隱球菌腦膜炎（聯(lián)合AmB誘導(dǎo)治療），劑量100mg/kg/d（分4次口服），需監(jiān)測(cè)血藥濃度（<100μg/ml），避免骨髓抑制。（二）分層治療策略1.經(jīng)驗(yàn)性治療：針對(duì)高?；颊撸ㄈ缌Ｈ卑槌掷m(xù)發(fā)熱>3天，廣譜抗生素?zé)o效），在未獲得病原學(xué)證據(jù)時(shí)啟動(dòng)。首選棘白菌素類（如米卡芬凈）或伏立康唑（懷疑曲霉感染時(shí)）。2.搶先治療：基于微生物學(xué)或影像學(xué)證據(jù)（如G試驗(yàn)陽(yáng)性、GM試驗(yàn)陽(yáng)性或肺部CT出現(xiàn)暈輪征），但未達(dá)到確診標(biāo)準(zhǔn)時(shí)早期用藥。根據(jù)可能病原體選擇藥物（曲霉→伏立康唑；念珠菌→棘白菌素類）。3.目標(biāo)治療：確診后根據(jù)病原體調(diào)整治療。-念珠菌血癥：首選棘白菌素類（如卡泊芬凈），若為光滑念珠菌且對(duì)棘白菌素敏感，或病情穩(wěn)定可換用伏立康唑（需確認(rèn)藥敏）；-曲霉感染：首選伏立康唑（6-12周），不能耐受者換用艾沙康唑或L-AmB；-隱球菌腦膜炎：誘導(dǎo)期L-AmB（0.7-1mg/kg/d）聯(lián)合5-FC（100mg/kg/d）2周，鞏固期氟康唑（400mg/d）8周，維持期氟康唑（200mg/d）6-12個(gè)月（HIV患者需長(zhǎng)期維持）；-毛霉?。菏走xL-AmB（5-10mg/kg/d）聯(lián)合外科清創(chuàng)（切除壞死組織），病情穩(wěn)定后換用泊沙康唑或艾沙康唑維持；-PCP：首選復(fù)方磺胺甲噁唑（SMZ-TMP，劑量SMZ75mg/kg/d，分3-4次），不能耐受者用噴他脒（4mg/kg/d）或阿托伐醌（750mgbid），重癥患者需聯(lián)合激素（如潑尼松40mgbid×5天，之后減量）。（三）療效評(píng)估與療程管理治療期間需動(dòng)態(tài)評(píng)估臨床癥狀（體溫、呼吸功能）、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（G/GM試驗(yàn)動(dòng)態(tài)下降、炎癥因子如IL-6降低）及影像學(xué)變化（病灶縮小或吸收）。療程需個(gè)體化：-念珠菌血癥：持續(xù)至癥狀消失、血培養(yǎng)陰性后至少14天，若為眼內(nèi)炎或心內(nèi)膜炎需延長(zhǎng)至6-8周；-曲霉肺炎：至少6-12周（至病灶吸收或穩(wěn)定）；-隱球菌腦膜炎：誘導(dǎo)+鞏固+維持總療程≥10個(gè)月（HIV患者需終身維持）；-毛霉?。褐辽?-12周（至病灶完全清除）。四、預(yù)防與多學(xué)科管理1.一級(jí)預(yù)防：針對(duì)極高危人群（如異基因造血干細(xì)胞移植受者、急性髓系白血病誘導(dǎo)化療期），推薦泊沙康唑口服（200mgtid）預(yù)防，療程至中性粒細(xì)胞恢復(fù)（>0.5×10?/L持續(xù)7天）；實(shí)體器官移植受者根據(jù)移植物類型選擇氟康唑（肝移植）或棘白菌素類（肺移植）。2.二級(jí)預(yù)防：曾患IFI的患者（如PCP治愈后），需長(zhǎng)期使用SMZ-TMP（2片qd，每周3次）預(yù)防復(fù)發(fā)（HIV患者CD4+T細(xì)胞<200/μl時(shí)需終身預(yù)防）。3.多學(xué)科協(xié)作：感染科、呼吸科、血液科、重癥醫(yī)學(xué)科、微生物實(shí)驗(yàn)室及臨床藥學(xué)團(tuán)隊(duì)需密切合作。藥學(xué)團(tuán)隊(duì)參與藥物選擇、劑量調(diào)整及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)（如伏立康唑血藥濃度、AmB的腎功能監(jiān)測(cè)）；微生物實(shí)驗(yàn)室需優(yōu)化檢測(cè)流程（縮短報(bào)告時(shí)間至24小時(shí)內(nèi)）；外科團(tuán)隊(duì)在毛霉病、曲霉性心內(nèi)膜炎等需及時(shí)干預(yù)（清創(chuàng)、瓣膜置換）。五、特殊人群管理-兒童患者：抗真菌藥物需按體重調(diào)整劑量（如伏立康唑7mg/kgbid），注意生長(zhǎng)發(fā)育影響（AmB可能導(dǎo)致生長(zhǎng)遲緩）；-孕婦：優(yōu)先選擇棘白菌素類（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)無(wú)致畸性），避免唑類（伏立康唑妊娠分級(jí)D）和AmB（僅危及生命時(shí)使用）；-腎功能不全：棘白菌素類無(wú)需調(diào)整劑量（米卡芬凈輕度腎功能不全無(wú)需調(diào)整），唑類中伏立康唑需監(jiān)測(cè)血藥濃度，AmB優(yōu)選脂質(zhì)體（減少腎毒