中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腸道微生態(tài)技術(shù)整合診治指南(精簡(jiǎn)版)腸道微生態(tài)是人體最大的微生物群落系統(tǒng)，包含約1000種細(xì)菌及其他微生物，其與宿主在免疫調(diào)節(jié)、代謝平衡、黏膜屏障維護(hù)等方面形成復(fù)雜的共生關(guān)系。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究證實(shí)腸道微生態(tài)失衡（菌群失調(diào)）與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及治療反應(yīng)密切相關(guān)。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)整合腫瘤學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)聯(lián)合微生物學(xué)、營(yíng)養(yǎng)學(xué)及腫瘤臨床多學(xué)科專(zhuān)家，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，制定本腸道微生態(tài)技術(shù)整合診治指南，旨在規(guī)范腸道微生態(tài)評(píng)估與干預(yù)技術(shù)在腫瘤防治中的應(yīng)用，提升臨床療效與患者生存質(zhì)量。一、腸道微生態(tài)與腫瘤的關(guān)聯(lián)機(jī)制（一）腫瘤發(fā)生中的促癌作用腸道菌群失調(diào)可通過(guò)多種途徑促進(jìn)腫瘤發(fā)生：其一，條件致病菌過(guò)度增殖（如具核梭桿菌、產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌）可分泌毒性代謝產(chǎn)物（如脂多糖、β-葡萄糖醛酸酶），直接損傷腸黏膜DNA，誘導(dǎo)細(xì)胞突變；其二，菌群代謝失衡導(dǎo)致短鏈脂肪酸（SCFAs）等有益代謝物減少，削弱腸上皮細(xì)胞能量供應(yīng)及緊密連接功能，加劇腸道屏障破壞，促使內(nèi)毒素入血引發(fā)慢性炎癥（如IL-6、TNF-α水平升高），形成促癌微環(huán)境；其三，菌群-免疫軸紊亂影響T細(xì)胞分化，抑制CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性，削弱抗腫瘤免疫應(yīng)答。例如，結(jié)直腸癌（CRC）患者腸道中具核梭桿菌豐度顯著升高，其通過(guò)FadA黏附蛋白與腸上皮細(xì)胞E-鈣粘蛋白結(jié)合，激活β-catenin信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖與腫瘤進(jìn)展。（二）腫瘤治療中的調(diào)節(jié)作用1.化療敏感性：腸道菌群可代謝化療藥物（如環(huán)磷酰胺、奧沙利鉑），影響其生物利用度與毒性。例如，某些革蘭氏陽(yáng)性菌（如腸球菌）可通過(guò)β-葡萄糖醛酸酶分解irinotecan的代謝產(chǎn)物SN-38G，重新生成毒性物質(zhì)SN-38，加劇化療相關(guān)性腹瀉；而Akkermansiamuciniphila可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道屏障功能，減少化療藥物的腸道滲漏，降低全身毒性。2.免疫治療應(yīng)答：菌群代謝產(chǎn)物（如SCFAs、次級(jí)膽汁酸）可促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞成熟及CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，增強(qiáng)PD-1/PD-L1抑制劑療效。臨床研究顯示，接受免疫治療的黑色素瘤患者中，腸道菌群多樣性高、富含長(zhǎng)雙歧桿菌、產(chǎn)氣柯林斯菌的患者客觀緩解率顯著高于菌群失調(diào)者；而抗生素使用導(dǎo)致的菌群耗竭會(huì)降低免疫治療有效率。3.放療損傷修復(fù)：放療可破壞腸道菌群平衡，導(dǎo)致機(jī)會(huì)致病菌（如艱難梭菌）感染風(fēng)險(xiǎn)增加。益生菌（如鼠李糖乳桿菌GG株）可通過(guò)分泌抗菌肽、競(jìng)爭(zhēng)黏附位點(diǎn)，減輕放射性腸炎癥狀；SCFAs還可通過(guò)激活GPR43受體，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞增殖與損傷修復(fù)。二、腸道微生態(tài)評(píng)估技術(shù)規(guī)范（一）基礎(chǔ)檢測(cè)技術(shù)1.菌群組成分析：-16SrRNA基因測(cè)序：通過(guò)擴(kuò)增細(xì)菌16SrRNA基因V3-V4高變區(qū)，分析菌群α多樣性（豐富度、均勻度）、β多樣性（菌群結(jié)構(gòu)差異）及特定菌屬豐度（如擬桿菌門(mén)/厚壁菌門(mén)比值）。適用于快速篩查菌群失調(diào)，成本較低，但分辨率僅能到屬水平。-宏基因組測(cè)序（WMS）：通過(guò)全基因組測(cè)序解析菌群功能基因（如毒力因子、代謝酶編碼基因），可精確到種甚至菌株水平，結(jié)合KEGG、COG數(shù)據(jù)庫(kù)注釋?zhuān)u(píng)估菌群代謝潛能。推薦用于研究型評(píng)估或疑難病例精準(zhǔn)分析。2.代謝產(chǎn)物檢測(cè)：-短鏈脂肪酸（SCFAs）：采用氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）檢測(cè)乙酸、丙酸、丁酸濃度，反映菌群發(fā)酵膳食纖維的能力。丁酸是腸上皮細(xì)胞主要能量來(lái)源，濃度降低與腸黏膜萎縮、炎癥相關(guān)。-膽汁酸譜：液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）檢測(cè)初級(jí)膽汁酸（膽酸、鵝脫氧膽酸）及次級(jí)膽汁酸（脫氧膽酸、石膽酸）。次級(jí)膽汁酸過(guò)量可誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞DNA損傷，與CRC風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)。-色氨酸代謝物：檢測(cè)犬尿氨酸、5-羥色胺等，評(píng)估菌群-腸-腦軸功能。5-羥色胺減少可能加劇癌癥相關(guān)性疲勞。（二）功能評(píng)估指標(biāo)1.腸道屏障功能：血清脂多糖（LPS）、二胺氧化酶（DAO）、腸脂肪酸結(jié)合蛋白（I-FABP）水平升高提示腸黏膜通透性增加，內(nèi)毒素易位風(fēng)險(xiǎn)升高。2.免疫狀態(tài)：檢測(cè)外周血T細(xì)胞亞群（CD4+/CD8+比值）、炎癥因子（IL-17、IL-10）及糞便分泌型免疫球蛋白A（sIgA）。sIgA降低提示黏膜免疫防御功能減弱。3.宿主-菌群互作標(biāo)記物：糞便鈣衛(wèi)蛋白（反映中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)）、β-葡萄糖醛酸酶活性（評(píng)估潛在致突變風(fēng)險(xiǎn)）。三、腸道微生態(tài)干預(yù)技術(shù)及臨床應(yīng)用（一）微生態(tài)制劑干預(yù)1.益生菌：選擇經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的菌株（如鼠李糖乳桿菌LGG、雙歧桿菌BB-12），需明確菌株編號(hào)、活茵數(shù)（建議≥1×10^9CFU/日）及適用人群。CRC患者圍手術(shù)期補(bǔ)充乳酸桿菌可降低吻合口感染率；免疫治療患者聯(lián)合長(zhǎng)雙歧桿菌可提升PD-1抑制劑應(yīng)答率。注意：嚴(yán)重免疫缺陷或中心靜脈置管患者需謹(jǐn)慎使用，避免菌血癥風(fēng)險(xiǎn)。2.益生元：以低聚果糖（FOS）、菊粉、抗性淀粉為主，通過(guò)選擇性刺激有益菌（如雙歧桿菌、乳酸桿菌）增殖發(fā)揮作用。建議每日劑量5-15g，分2-3次服用，避免一次性攝入過(guò)多導(dǎo)致腹脹。3.合生元：益生菌與益生元的組合制劑，需確保兩者協(xié)同增效。例如，含乳雙歧桿菌HN019與低聚半乳糖（GOS）的合生元可同時(shí)提升菌群多樣性與SCFAs產(chǎn)量。4.后生元：包括菌體碎片（肽聚糖）、代謝產(chǎn)物（SCFAs）及分泌物（細(xì)菌素），具有無(wú)活茵風(fēng)險(xiǎn)、穩(wěn)定性高的優(yōu)勢(shì)。丁酸甘油酯可直接補(bǔ)充腸上皮能量，緩解放化療相關(guān)性腸炎；熱滅活的鼠李糖乳桿菌可通過(guò)TLR2通路調(diào)節(jié)抗炎因子分泌。（二）飲食干預(yù)1.高纖維飲食：每日攝入25-30g膳食纖維（如全谷物、豆類(lèi)、菌菇類(lèi)），為菌群提供發(fā)酵底物。研究顯示，高纖維飲食可使CRC患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低22%，同時(shí)提升免疫治療患者的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）水平。2.發(fā)酵食品：酸奶、納豆、泡菜等含活性乳酸菌，可短期補(bǔ)充外源性菌群。需選擇無(wú)添加糖的天然發(fā)酵食品，避免高鹽或過(guò)度加工產(chǎn)品。3.低FODMAP飲食：適用于腫瘤患者合并腸易激綜合征（IBS）樣癥狀（如腹脹、腹瀉）時(shí)，通過(guò)限制可發(fā)酵寡糖、雙糖、單糖及多元醇（如果糖、乳糖）攝入，減輕腸道發(fā)酵負(fù)擔(dān)，待癥狀緩解后逐步復(fù)食以恢復(fù)菌群多樣性。（三）糞菌移植（FMT）1.適應(yīng)癥：經(jīng)規(guī)范治療無(wú)效的難治性艱難梭菌感染（rCDI）；免疫治療無(wú)應(yīng)答或繼發(fā)嚴(yán)重免疫相關(guān)不良反應(yīng)（如結(jié)腸炎）；放化療后嚴(yán)重腸道菌群失調(diào)（如腹瀉持續(xù)＞7天，合并LPS升高）。2.操作規(guī)范：供體需嚴(yán)格篩選（年齡18-50歲，無(wú)腫瘤、自身免疫病、感染性疾病史，近期未使用抗生素），糞便經(jīng)宏基因組測(cè)序排除致病菌（如產(chǎn)毒艱難梭菌、腸出血性大腸桿菌）及條件致病菌（如克雷伯菌屬過(guò)度增殖）。移植途徑首選結(jié)腸鏡（直接送達(dá)結(jié)腸）或經(jīng)鼻空腸管（減少上消化道菌群干擾），單次移植糞菌液量100-200ml，必要時(shí)可重復(fù)2-3次。3.風(fēng)險(xiǎn)控制：術(shù)前需完善供體及受體感染篩查（HIV、HBV、HCV、巨細(xì)胞病毒等）；術(shù)后監(jiān)測(cè)發(fā)熱、腹痛等癥狀，警惕機(jī)會(huì)致病菌感染或移植物抗宿主反應(yīng)（GVHD）樣表現(xiàn)。（四）藥物調(diào)節(jié)1.抗生素合理使用：避免廣譜抗生素濫用，確需使用時(shí)優(yōu)先選擇對(duì)腸道菌群影響較小的藥物（如頭孢曲松vs頭孢哌酮），療程盡量縮短（≤7天）。術(shù)后預(yù)防感染建議使用頭孢呋辛+甲硝唑，減少對(duì)厭氧菌的破壞。2.靶向菌群藥物：研發(fā)中的β-葡萄糖醛酸酶抑制劑（如GUS抑制劑）可減少irinotecan相關(guān)腹瀉；法尼醇X受體（FXR）激動(dòng)劑通過(guò)調(diào)節(jié)膽汁酸代謝，抑制促癌菌群增殖。四、腫瘤全程管理中的整合應(yīng)用流程（一）高危人群篩查與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估1.篩查對(duì)象：年齡≥40歲、有CRC家族史、長(zhǎng)期高蛋白低纖維飲食、糖尿病或肥胖患者，建議每2年檢測(cè)糞便菌群（16SrRNA測(cè)序）及SCFAs水平。2.風(fēng)險(xiǎn)分層：高風(fēng)險(xiǎn)特征包括具核梭桿菌豐度＞0.5%、擬桿菌門(mén)/厚壁菌門(mén)比值＜0.6、SCFAs＜30μmol/g糞便。該類(lèi)人群需聯(lián)合腸鏡檢查，同時(shí)啟動(dòng)飲食干預(yù)（每日增加10g膳食纖維）及益生菌補(bǔ)充（雙歧桿菌屬為主）。（二）治療期協(xié)同干預(yù)1.圍手術(shù)期：術(shù)前3天開(kāi)始口服含乳酸桿菌、雙歧桿菌的復(fù)合益生菌（2×10^10CFU/日），減少腸道致病菌移位；術(shù)后24小時(shí)腸功能恢復(fù)后盡早恢復(fù)高纖維飲食，促進(jìn)菌群重建。2.化療期：使用irinotecan前檢測(cè)糞便β-葡萄糖醛酸酶活性，活性升高者預(yù)防性使用益生菌（如枯草桿菌）或益生元（菊粉），同時(shí)監(jiān)測(cè)腹瀉癥狀（CTCAE5.0分級(jí)），≥2級(jí)腹瀉時(shí)加用洛哌丁胺并暫?；?。3.免疫治療期：治療前檢測(cè)菌群多樣性，多樣性低者（Shannon指數(shù)＜3.5）可聯(lián)合FMT或補(bǔ)充特定菌株（如長(zhǎng)雙歧桿菌、嗜黏蛋白阿克曼菌）；治療期間避免使用抗生素（如需使用，優(yōu)先選擇窄譜青霉素類(lèi)），并監(jiān)測(cè)糞便鈣衛(wèi)蛋白（＞200μg/g提示免疫性腸炎風(fēng)險(xiǎn)）。（三）康復(fù)期長(zhǎng)期管理1.療效評(píng)估：每3個(gè)月檢測(cè)菌群多樣性（目標(biāo)：Shannon指數(shù)＞4.0）、SCFAs（目標(biāo)：丁酸＞10μmol/g）及LPS（目標(biāo)：＜0.5EU/ml），結(jié)合腫瘤標(biāo)志物（如CEA、CA19-9）及影像學(xué)檢查綜合判斷。2.個(gè)體化調(diào)整：若菌群恢復(fù)緩慢，可增加益生元?jiǎng)┝浚ㄈ缇辗蹚?g/日增至10g/日）或換用不同菌株組合；若出現(xiàn)腹瀉、腹脹等癥狀，需排除復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后調(diào)整飲食（如減少乳制品攝入）。五、注意事項(xiàng)1.安全性優(yōu)先：微生態(tài)制劑需選擇有資質(zhì)的生產(chǎn)企業(yè)，確保無(wú)雜菌污染及抗生素耐藥基因轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)；FMT需在三級(jí)醫(yī)院開(kāi)展，嚴(yán)格遵循《糞菌移植技術(shù)管理規(guī)范》。2.個(gè)體化原則：不同腫瘤類(lèi)型（如CRCvs胃癌）、治療階段（如術(shù)后vs維持治療）的菌群特征不同，干預(yù)方案需動(dòng)態(tài)調(diào)整。例如，