粉液雙室袋產(chǎn)品檢查指南2025年10月目錄目的 1適范圍 1粉雙室產(chǎn)品點(diǎn)簡介 2處工藝 3關(guān)質(zhì)量性 5粉雙室產(chǎn)品險(xiǎn)因分類 5包材料 5原料 7特工步驟風(fēng)險(xiǎn) 7設(shè)設(shè)備 10粉雙室產(chǎn)品品注研制場核要點(diǎn) 11處和工藝 11樣試制 12原料與品的裝材和容器 12質(zhì)控制 13技轉(zhuǎn)移 13穩(wěn)性研究 14粉雙室產(chǎn)品品注生產(chǎn)場核要點(diǎn) 15廠與設(shè)、設(shè)備 156.2物料 16批生產(chǎn) 16質(zhì)控制 17粉雙室產(chǎn)品品生質(zhì)量理規(guī)符合檢查點(diǎn) 17質(zhì)管理統(tǒng) 18廠與設(shè)、設(shè)系統(tǒng) 19物系統(tǒng) 21生系統(tǒng) 21質(zhì)控制統(tǒng) 25數(shù)完整和記管理 268術(shù)語 269參法規(guī)指南 271目的2適用范圍本指南僅針對(duì)弱焊結(jié)構(gòu)的粉液雙室袋產(chǎn)品，示意圖如下：3粉液雙室袋產(chǎn)品特點(diǎn)簡介粉液雙室袋產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝包含了液體室的最終滅菌生產(chǎn)工藝弱焊即可開通的關(guān)鍵。粉液雙室袋產(chǎn)品的無菌保證水平及產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)當(dāng)符合當(dāng)前對(duì)注處方工藝處方粉液雙室袋產(chǎn)品的處方包括兩部分：（1）粉體室：無菌原料藥（生產(chǎn)工藝（粉液雙室袋產(chǎn)品常規(guī)生產(chǎn)工藝流程圖：上膜上膜外包裝弱焊密封性檢查原輔料稱量印字阻隔包裝配制周邊熱合燈檢過濾接口焊接無菌分裝藥液灌裝無菌傳遞組合蓋熱合滅菌干燥注：部分工藝流程可能存在差異，如單獨(dú)對(duì)液體室進(jìn)行100%的密封性檢查。特殊工藝步驟如下：制袋（弱焊）：將包裝材料制袋，并通過弱焊結(jié)構(gòu)，將袋滅菌干燥：一般采用濕熱滅菌工藝，并對(duì)滅菌后雙室袋進(jìn)滅菌干燥后無菌傳遞：滅菌干燥后的中間產(chǎn)品無菌傳遞至無菌分裝：經(jīng)除靜電、切口開袋、粉末分裝、焊接密封，阻隔包裝：鑒于粉體室某些藥物對(duì)光、濕、氧氣等敏感，（密封性檢查：粉體室和液體室分別封裝固體藥物和配伍溶關(guān)鍵質(zhì)量屬性/熱原以外，應(yīng)當(dāng)對(duì)4粉液雙室袋產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)因素分類包裝材料藥品包裝容器（材料）的選擇普通塑料包裝材料的某些理化性質(zhì)，如機(jī)械性能、透光、透水（蒸應(yīng)當(dāng)對(duì)粉液雙室袋產(chǎn)品膜材進(jìn)行全面的物理、化學(xué)等性能考察，并關(guān)注膜材的微生物、不溶性微粒的控制水平。（蒸汽應(yīng)當(dāng)研究粉液雙室袋包裝容器的規(guī)格尺寸與被包裝藥品規(guī)格的適用性。相容性研究（與顏色、pH值、有關(guān)物質(zhì)、不溶性微粒、可見異物、含量等檢測指（印字油墨/色粉的選擇應(yīng)當(dāng)降低印字油墨/色粉脫落及遷移對(duì)粉液雙室袋產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)印字油墨/色粉的脫落以及遷移進(jìn)行研究，并確定印字油墨/色粉的生產(chǎn)商、種類、用量。原輔料原輔料的理化性質(zhì)研究原輔料的理化性質(zhì)研究主要是為了判斷對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的原料藥（含混粉）的粉體學(xué)研究特殊工藝步驟的風(fēng)險(xiǎn)粉液雙室袋產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝除涵蓋最終滅菌工藝和無菌生產(chǎn)工粉液雙室袋產(chǎn)品除重點(diǎn)關(guān)注軟袋輸液生產(chǎn)和粉針劑分裝的工藝參數(shù)制袋（弱焊）滅菌干燥/色粉脫落等；干燥用氣體質(zhì)量不符合要求或置換不充分等也會(huì)影響粉液雙室袋外表面微生物（（滅菌干燥后無菌傳遞粉液雙室袋中間產(chǎn)品干燥后應(yīng)當(dāng)在A級(jí)環(huán)境，采用自動(dòng)卸載的方式輸送至無菌分裝工序。無菌分裝）阻隔包裝（、干燥劑和/或脫氧劑（如適用）（阻隔包裝密封性檢查粉體室、液體室的密封性與產(chǎn)品的無菌性等質(zhì)量屬性直接相關(guān)，阻隔包裝的密封性影響粉體室內(nèi)藥物的質(zhì)量，應(yīng)當(dāng)關(guān)注粉體室、液體室和阻隔包裝密封性檢查的不同方法并確定相應(yīng)的過程監(jiān)測指標(biāo)。設(shè)施設(shè)備環(huán)境粉液雙室袋產(chǎn)品中如粉體室藥物對(duì)熱、濕不穩(wěn)定，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性控制生產(chǎn)環(huán)境溫濕度。應(yīng)當(dāng)關(guān)注生產(chǎn)過程中產(chǎn)品暴露工序，并對(duì)其生產(chǎn)區(qū)域溫度、濕度進(jìn)行控制。關(guān)鍵設(shè)備粉液雙室袋產(chǎn)品的關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備包括用于制袋（弱焊）灌封、滅菌干燥、滅菌干燥后無菌傳遞、無菌分裝、阻隔包裝、密封性檢查、粉末混合（如有）等的諸多設(shè)備，各設(shè)備對(duì)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性可能產(chǎn)生影響，應(yīng)當(dāng)關(guān)注以下設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)因素：（）滅菌干燥設(shè)備：液體室及粉體空室無菌性、粉體空室干燥度。滅菌干燥后無菌傳遞設(shè)備：關(guān)注設(shè)備的自動(dòng)裝卸和運(yùn)行方無菌分裝設(shè)備：分裝計(jì)量的準(zhǔn)確性、粉體室焊接密封性、如有）無菌保證（）（灌液體室需根據(jù)產(chǎn)品和包裝材料的特性進(jìn)行產(chǎn)品滅菌工藝的選擇，并確定滅菌工藝方法及參數(shù)。粉液雙室袋產(chǎn)品藥品注冊研制現(xiàn)場核查要點(diǎn)（）（試行）》，粉液雙室袋產(chǎn)品需額外關(guān)注如下內(nèi)容：處方和工藝（弱焊密封性檢查方法研究等。樣品試制應(yīng)當(dāng)關(guān)注粉液雙室袋產(chǎn)品各關(guān)鍵生產(chǎn)工藝的控制及關(guān)鍵工藝參原輔料與藥品的包裝材料和容器原輔料原料藥（含混粉）的晶型、粒度和粒度分布、引濕性、流動(dòng)性、松密度等粉體學(xué)性質(zhì)與分裝計(jì)量的準(zhǔn)確性等密切相關(guān)，應(yīng)當(dāng)關(guān)注原料藥（含混粉）的粉體學(xué)研究資料，如有混粉工藝，還應(yīng)當(dāng)關(guān)注混粉均勻性研究。藥品的包裝材料和容器粉液雙室袋產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)的品種相適應(yīng)，應(yīng)當(dāng)關(guān)注藥物與藥品包裝材料和容器的相容性研究。重點(diǎn)關(guān)注包裝容器中遷移物質(zhì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的研究，包括弱焊開通后粉液混合均勻成為一個(gè)整體時(shí)藥物與包裝容器的相容性研究。同時(shí)，應(yīng)當(dāng)關(guān)注包裝材料和容器的來源、規(guī)格是否與申報(bào)資料一致。研究。質(zhì)量控制粉液雙室袋產(chǎn)品質(zhì)量研究建立的分析方法均應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證或確/裝量差異、pHpH/熱原、無菌、復(fù)溶時(shí)技術(shù)轉(zhuǎn)移工藝轉(zhuǎn)移應(yīng)當(dāng)通過試驗(yàn)研究確定具體的工藝參數(shù)，以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性，為商業(yè)化生產(chǎn)過程中關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍的確定提供依據(jù)。分析方法轉(zhuǎn)移分析方法的轉(zhuǎn)移應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，并有記錄和報(bào)告。清潔方法轉(zhuǎn)移粉液雙室袋產(chǎn)品清潔方法的開發(fā)應(yīng)當(dāng)結(jié)合產(chǎn)品的理化性質(zhì)、工藝特點(diǎn)和生產(chǎn)設(shè)備的特性，轉(zhuǎn)移過程中需確定合適的清潔方式和方法，避免商業(yè)化生產(chǎn)中的安全性風(fēng)險(xiǎn)。穩(wěn)定性研究貯存長期試驗(yàn)穩(wěn)定性考察等，并在檢查中予以重點(diǎn)關(guān)注。應(yīng)當(dāng)關(guān)注加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)?zāi)┢诎牡耐庥^（包括是否發(fā)生脹袋）、抗跌落、透明度/透光率、密封性以及弱焊開通力等考察項(xiàng)目。粉液雙室袋產(chǎn)品藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查要點(diǎn)（試行廠房與設(shè)施、設(shè)備廠房與設(shè)施粉液雙室袋產(chǎn)品的廠房設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)盡可能避免無菌分裝區(qū)域?qū)χ虚g產(chǎn)品滅菌干燥后無菌傳遞過程的污染。非專用生產(chǎn)線應(yīng)當(dāng)評(píng)估共線品種的合理性及共線生產(chǎn)帶來的污設(shè)備（弱（弱焊（物料原輔料、藥品包裝材料和容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)商/來源應(yīng)當(dāng)與（β-批量生產(chǎn)（質(zhì)量控制粉液雙室袋產(chǎn)品無菌檢查的取樣計(jì)劃應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果制應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注直接接觸藥品的膜材的理化性能、微生物控制等。穩(wěn)定性研究詳見本指南研制現(xiàn)場核查要點(diǎn)。粉液雙室袋產(chǎn)品藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查要點(diǎn)質(zhì)量管理人員培訓(xùn)應(yīng)當(dāng)關(guān)注潔凈區(qū)工作人員的衛(wèi)生和微生物方面基礎(chǔ)知識(shí)的培訓(xùn)，應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注無菌生產(chǎn)工藝操作區(qū)域人員的無菌更衣和無菌操作的培訓(xùn)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理污染控制策略應(yīng)當(dāng)針對(duì)粉液雙室袋產(chǎn)品生產(chǎn)工藝涵蓋最終滅菌工藝和無菌生/熱原的控制措施，如滅菌干燥后產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)采用自動(dòng)偏差管理和糾正預(yù)防措施應(yīng)的糾正預(yù)防措施。變更控制廠房與設(shè)施、設(shè)備廠房與設(shè)施（保證措施。設(shè)備（弱（）等。制袋（弱焊）灌封設(shè)備：關(guān)注影響弱焊效果的設(shè)備運(yùn)行參滅菌干燥設(shè)備：關(guān)注影響滅菌效果及干燥效果的設(shè)備運(yùn)行（）無菌分裝設(shè)備：分裝粉末飛揚(yáng)可能影響粉體室封口效果，阻隔包裝設(shè)備：關(guān)注焊接的工藝參數(shù)對(duì)密封性能及弱焊開通力的影響，如阻隔膜焊接溫度、壓力、時(shí)間?；旆墼O(shè)備（如有）：關(guān)注混粉設(shè)備混合方式、混合時(shí)間、維護(hù)保養(yǎng)、清潔物料管理//或脫氧劑、惰性保護(hù)氣體等，應(yīng)當(dāng)關(guān)注供應(yīng)商管理和物料涉及混粉工藝時(shí)，應(yīng)當(dāng)關(guān)注混粉的均勻性、無菌性等。生產(chǎn)管理粉液雙室袋產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范以及其附錄的/干燥、批號(hào)管理（防止污染、交叉污染的控制措施滅菌過程中可能存在使袋外表面污染的因素，增加粉末灌/色粉經(jīng)過輸送及滅菌滅菌干燥后產(chǎn)品需自動(dòng)卸載并傳遞至粉末分裝區(qū)，必須通無菌分裝應(yīng)當(dāng)關(guān)注相應(yīng)的控制措施，如灌裝頭插入粉體室（工藝驗(yàn)證制袋（弱焊）灌封工序應(yīng)當(dāng)對(duì)弱焊的隔離和開通效果及可滅菌干燥工序應(yīng)當(dāng)對(duì)產(chǎn)品整體滅菌效果、滅菌后的干燥效無菌分裝工序如果在直接接觸藥品的包裝內(nèi)采用充惰性氣阻隔包裝工序應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證其焊接工藝不影響弱焊開通力和軟清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)基于粉液雙室袋產(chǎn)品的特點(diǎn)分別對(duì)液體室和粉體室的生產(chǎn)設(shè)備開展清潔驗(yàn)證，應(yīng)當(dāng)至少重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容：無菌分裝設(shè)備（包括可拆卸和不可拆卸部分）的清潔方法無菌工藝模擬試驗(yàn)培養(yǎng)基滅菌裝載方式若與實(shí)際生產(chǎn)不一致，應(yīng)當(dāng)充分評(píng)估分裝在粉體室的無菌模擬介質(zhì)粉末應(yīng)當(dāng)在培養(yǎng)時(shí)能夠完全用于模擬抑菌性產(chǎn)品的培養(yǎng)基，需評(píng)估抑菌性產(chǎn)品殘存對(duì)過程中若抽樣進(jìn)行密封性檢查，除證實(shí)具有密封缺陷的樣質(zhì)量控制取樣粉液雙室袋產(chǎn)品無菌檢查的取樣計(jì)劃應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果制生產(chǎn)操作人員如在生產(chǎn)車間現(xiàn)場取樣，應(yīng)當(dāng)在文件中明確規(guī)定，并經(jīng)過培訓(xùn)取得授權(quán)，確保取樣樣品的代表性。中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)關(guān)注中間產(chǎn)品的質(zhì)量控制，如弱焊開通力、密封性檢查等。持續(xù)穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)根據(jù)粉液雙室袋產(chǎn)品特性，設(shè)置不同的考察條件（貯存條件、考察項(xiàng)目）對(duì)粉體室和液體室分別進(jìn)行考察。上市后變更研究的考察末期應(yīng)當(dāng)增加包材的部分考察項(xiàng)目，如：外觀（包括是否發(fā)生脹袋）、抗跌落、透明度/透光率、密封性以及弱焊開通力等。數(shù)據(jù)完整性和記錄管理紙質(zhì)記錄的設(shè)計(jì)、印制、發(fā)放、使用、保存應(yīng)當(dāng)采用與記錄重要性相當(dāng)?shù)氖芸胤椒?，防止?duì)記錄進(jìn)行替換或篡改?；g(shù)語弱焊開通力：正常使用時(shí)打開弱焊結(jié)構(gòu)的力值范圍。復(fù)溶時(shí)間：指粉液雙室袋產(chǎn)品的復(fù)溶時(shí)間，為從粉體室和液體室開通后開始計(jì)時(shí)，振搖直至藥物全部溶解結(jié)束的時(shí)間。參考法規(guī)和指南《藥品注冊管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令2020年第27）《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令2020年第28號(hào)）2025（2025年第29號(hào)）（2010（79號(hào)，2011年）（2010（201116號(hào)）《藥品注冊核查工作程序（試行）》（國家藥監(jiān)局核查中心2021年第30號(hào)）（試行》（202130號(hào)）（201777號(hào)）（（39號(hào)））（2018年第85號(hào)）（）》2020年第74號(hào)）2023年3月發(fā)布）2025年12025年4布）[15]原則（試行）》（國食藥監(jiān)注〔2012〕267號(hào)）（》（國家藥品監(jiān)督管理局2018年第14號(hào)）（）》（國家藥監(jiān)局藥審中心2020年第33號(hào)）PIC/SGMPAnnex1mannufactureofsterilemedicinalproducts.June2023TheRulesGoverningMedicinalProductsintheEuropeanUnionVolume4EUGuidelinesforGoodManufacturingPracticeforMedicinalProductsforHumanandVeterinaryUseAnnex1ManufactureofSterileMedicinalProducts.March2022FoodandDrugAdministration,CenterforDrugEvaluationandResearch(CDER).GuidanceforIndustry:SterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing-CurrentGoodManufacturingPractice.September2004Guidan