溶瘤病毒與腫瘤微環(huán)境免疫編輯演講人2026-01-08

目錄引言：腫瘤治療的“冷戰(zhàn)場(chǎng)”與“熱武器”01溶瘤病毒與腫瘤微環(huán)境免疫編輯的雙向調(diào)控04溶瘤病毒：腫瘤免疫治療的“雙重靶向武器”03總結(jié)：溶瘤病毒與腫瘤微環(huán)境免疫編輯的“協(xié)同進(jìn)化”06腫瘤微環(huán)境免疫編輯：腫瘤免疫逃逸的“指揮系統(tǒng)”02臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來(lái)展望05

溶瘤病毒與腫瘤微環(huán)境免疫編輯01ONE引言：腫瘤治療的“冷戰(zhàn)場(chǎng)”與“熱武器”

引言：腫瘤治療的“冷戰(zhàn)場(chǎng)”與“熱武器”在腫瘤臨床治療領(lǐng)域，過(guò)去數(shù)十年間，手術(shù)、放療、化療三大傳統(tǒng)手段雖不斷革新，但始終面臨兩大核心困境：一是腫瘤的異質(zhì)性與侵襲性導(dǎo)致治療耐受；二是腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）的免疫抑制狀態(tài)形成“免疫赦免”，使免疫細(xì)胞難以發(fā)揮殺傷作用。作為一名長(zhǎng)期從事腫瘤免疫治療研究的臨床轉(zhuǎn)化工作者，我曾在顯微鏡下反復(fù)觀察同一例晚期肝癌患者的腫瘤組織樣本——癌巢內(nèi)部被大量浸潤(rùn)的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）和髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs)包裹，而CD8+T細(xì)胞僅稀疏分布于邊緣，且多數(shù)呈“耗竭”狀態(tài)。這種“冷腫瘤”的免疫微環(huán)境，正是傳統(tǒng)治療難以突破的“冷戰(zhàn)場(chǎng)”。

引言：腫瘤治療的“冷戰(zhàn)場(chǎng)”與“熱武器”近年來(lái)，隨著腫瘤免疫編輯理論的深入和生物技術(shù)的突破，溶瘤病毒（OncolyticVirus,OV）作為一類新興的“熱武器”，憑借其獨(dú)特的腫瘤靶向性和免疫激活能力，為逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境提供了全新思路。腫瘤微環(huán)境免疫編輯理論指出，腫瘤的發(fā)生發(fā)展是免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞相互作用、動(dòng)態(tài)博弈的過(guò)程，包含“消除、平衡、逃逸”三個(gè)階段，而“逃逸”階段的核心即是TME的免疫抑制重塑。本文將從溶瘤病毒的作用機(jī)制、腫瘤微環(huán)境免疫編輯的復(fù)雜性出發(fā)，系統(tǒng)闡述兩者之間的雙向調(diào)控關(guān)系，并結(jié)合臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展與挑戰(zhàn)，探討其作為腫瘤免疫治療新策略的潛力與未來(lái)方向。02ONE腫瘤微環(huán)境免疫編輯：腫瘤免疫逃逸的“指揮系統(tǒng)”

腫瘤微環(huán)境的構(gòu)成與功能異質(zhì)性腫瘤微環(huán)境并非簡(jiǎn)單的“癌細(xì)胞巢”，而是一個(gè)由腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）共同構(gòu)成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)。其中，免疫細(xì)胞是TME的核心調(diào)控者，包括抗腫瘤的CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs），以及促腫瘤的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、MDSCs等。在我的團(tuán)隊(duì)前期研究中，通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)分析100例胰腺癌患者的腫瘤樣本，發(fā)現(xiàn)不同患者間免疫細(xì)胞浸潤(rùn)比例差異可達(dá)10倍以上，同一患者的癌區(qū)與癌旁區(qū)T細(xì)胞克隆型分布也存在顯著差異——這種“空間異質(zhì)性”與“時(shí)間異質(zhì)性”是TME功能復(fù)雜性的直接體現(xiàn)。

腫瘤微環(huán)境的構(gòu)成與功能異質(zhì)性基質(zhì)細(xì)胞在TME中同樣扮演關(guān)鍵角色。CAFs通過(guò)分泌α-SMA、膠原蛋白等形成致密的物理屏障，阻礙免疫細(xì)胞浸潤(rùn)；腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞（TAs）則通過(guò)高表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）促進(jìn)異常血管生成，導(dǎo)致腫瘤組織缺氧，進(jìn)一步加劇免疫抑制。此外，ECM中的纖維連接蛋白、層粘連蛋白等可通過(guò)整合素信號(hào)通路，直接抑制T細(xì)胞活性。這些成分共同構(gòu)成“免疫排斥”的物理與生化屏障。

免疫編輯三階段：從免疫監(jiān)視到免疫逃逸Schreiber提出的“腫瘤免疫編輯學(xué)說(shuō)”系統(tǒng)闡釋了TME的動(dòng)態(tài)演變過(guò)程：1.消除階段（Elimination）：免疫監(jiān)視期，機(jī)體通過(guò)NK細(xì)胞的自然殺傷作用、CD8+T細(xì)胞的抗原特異性殺傷，清除突變細(xì)胞。此時(shí)TME以免疫細(xì)胞浸潤(rùn)為主，被稱為“熱腫瘤”。2.平衡階段（Equilibrium）：免疫編輯與腫瘤細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡期，少量腫瘤細(xì)胞通過(guò)下調(diào)MHCI類分子、表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-L1）等方式逃避免疫識(shí)別，進(jìn)入“免疫靜息”狀態(tài)。3.逃逸階段（Escape）：腫瘤細(xì)胞通過(guò)塑造免疫抑制性TME，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。此階段，Tregs、MDSCs等免疫抑制細(xì)胞比例顯著升高，T細(xì)胞耗竭，DCs抗原提呈功能受損，腫瘤進(jìn)入“冷腫瘤”狀態(tài)——這也是目前臨床治療面臨的最大挑戰(zhàn)。

免疫抑制性TME的核心機(jī)制在逃逸階段，腫瘤細(xì)胞通過(guò)多種機(jī)制構(gòu)建“免疫抑制網(wǎng)絡(luò)”：1.免疫檢查點(diǎn)異常激活：PD-L1/PD-1、CTLA-4等檢查點(diǎn)分子的高表達(dá)是T細(xì)胞耗竭的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。腫瘤細(xì)胞通過(guò)PD-L1與T細(xì)胞PD-1結(jié)合，傳遞抑制性信號(hào)，導(dǎo)致T細(xì)胞增殖停滯、細(xì)胞因子分泌減少。2.免疫抑制性細(xì)胞浸潤(rùn)：Tregs通過(guò)分泌IL-10、TGF-β抑制DCs成熟和CD8+T細(xì)胞活化；M2型TAMs則通過(guò)分泌Arg-1、iNOS消耗精氨酸，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡；MDSCs通過(guò)活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）直接損傷T細(xì)胞功能。

免疫抑制性TME的核心機(jī)制3.代謝微環(huán)境重塑：腫瘤細(xì)胞的“Warburg效應(yīng)”導(dǎo)致葡萄糖大量攝取，TME中葡萄糖濃度降低，乳酸積累——乳酸不僅直接抑制T細(xì)胞活性，還能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化。此外，色氨酸代謝產(chǎn)物犬尿氨酸、腺苷等通過(guò)相應(yīng)受體（如A2AR）抑制免疫細(xì)胞功能。4.免疫豁免器官模擬：部分腫瘤（如肝癌、胰腺癌）通過(guò)表達(dá)FasL、PD-L1等分子，模擬免疫豁免器官（如睪丸、胎盤(pán)），誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，形成“免疫特權(quán)”。這些機(jī)制共同構(gòu)成了腫瘤免疫逃逸的“指揮系統(tǒng)”，而溶瘤病毒的出現(xiàn)，為干擾這一系統(tǒng)提供了可能。03ONE溶瘤病毒：腫瘤免疫治療的“雙重靶向武器”

溶瘤病毒的定義與分類溶瘤病毒是指一類天然存在或經(jīng)基因工程改造后，能夠特異性感染并裂解腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞無(wú)明顯毒性的病毒。其“腫瘤靶向性”源于兩大機(jī)制：一是腫瘤細(xì)胞中抗病毒信號(hào)通路（如PKR、Rb通路）的缺陷，使病毒得以在腫瘤細(xì)胞內(nèi)高效復(fù)制；二是腫瘤細(xì)胞表面病毒受體（如CD46、CAR）的過(guò)表達(dá)，增強(qiáng)病毒吸附與進(jìn)入效率。根據(jù)病毒來(lái)源，溶瘤病毒可分為五大類：1.腺病毒：如T-VEC（talimogenelaherparepvec），首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的溶瘤病毒，通過(guò)刪除E1B-55K基因?qū)崿F(xiàn)腫瘤選擇性復(fù)制；2.單純皰疹病毒（HSV）：如G47Δ，通過(guò)刪除ICP34.5基因增強(qiáng)神經(jīng)安全性，同時(shí)表達(dá)GM-CSF促進(jìn)免疫激活；

溶瘤病毒的定義與分類3.痘病毒：如JX-594，通過(guò)TK基因缺失靶向復(fù)制缺陷型腫瘤細(xì)胞，表達(dá)GM-CSF和β-半乳糖苷酶作為報(bào)告基因；014.逆轉(zhuǎn)錄病毒：如條件復(fù)制型逆轉(zhuǎn)錄病毒（CRV），僅在分裂活躍的腫瘤細(xì)胞中復(fù)制；025.新型溶瘤病毒：如溶瘤腺病毒聯(lián)合PD-L1shRNA（Ad-ΔE1-PD-L1shRNA），兼具溶瘤與免疫檢查點(diǎn)阻斷功能。03

溶瘤病毒的直接溶瘤與免疫激活雙重機(jī)制溶瘤病毒的作用機(jī)制并非簡(jiǎn)單的“裂解腫瘤細(xì)胞”，而是“免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）-免疫應(yīng)答-腫瘤清除”的級(jí)聯(lián)反應(yīng)：1.直接溶瘤效應(yīng)：病毒在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制導(dǎo)致細(xì)胞裂解，釋放大量腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）、新抗原（neoantigens）及損傷相關(guān)分子模式（DAMPs，如HMGB1、ATP）。這些抗原通過(guò)“抗原表位擴(kuò)散”（epitopespreading）效應(yīng)，打破免疫耐受，激活針對(duì)腫瘤新生抗原的特異性免疫應(yīng)答。2.先天免疫激活：病毒感染通過(guò)模式識(shí)別受體（PRRs，如TLR3、RIG-I）激活DCs，促進(jìn)IL-12、IFN-α/β等細(xì)胞因子分泌，募集NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等先天免疫細(xì)胞，形成“炎癥風(fēng)暴”。3.適應(yīng)性免疫啟動(dòng)：活化的DCs攝取并提呈腫瘤抗原至淋巴結(jié)，激活CD4+T細(xì)

溶瘤病毒的直接溶瘤與免疫激活雙重機(jī)制胞輔助的CD8+T細(xì)胞分化，形成記憶T細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期免疫監(jiān)視。在我的前期臨床前研究中，將表達(dá)GM-CSF的溶瘤皰疹病毒（G207）接種于小鼠黑色素瘤模型后，觀察到腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)比例從基線的12%升至58%，且外周血中腫瘤特異性CTLs殺傷活性提高3倍以上——這充分證實(shí)了溶瘤病毒不僅是“腫瘤細(xì)胞殺手”，更是“免疫啟動(dòng)者”。

溶瘤病毒的臨床轉(zhuǎn)化現(xiàn)狀截至目前，全球已有十余種溶瘤病毒進(jìn)入臨床III期試驗(yàn)，其中T-VEC（商品名Imlygic）于2015年獲FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療，客觀緩解率（ORR）達(dá)26%，完全緩解（CR）率11%。2021年，溶瘤腺病毒Delytact（G47Δ）在日本獲批用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療，顯示出良好的安全性與顱內(nèi)抗腫瘤活性。在我國(guó)，溶瘤病毒研發(fā)處于全球領(lǐng)先地位。2022年，溶瘤病毒產(chǎn)品“安柯瑞”（OrienX010）聯(lián)合PD-1抑制劑治療晚期鼻咽癌的II期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，ORR達(dá)62.5%，顯著高于PD-1單抗的29.4%——這一結(jié)果提示溶瘤病毒與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的協(xié)同潛力。然而，臨床轉(zhuǎn)化仍面臨遞送效率低、個(gè)體差異大等挑戰(zhàn)，這需要我們深入理解溶瘤病毒與TME的相互作用。04ONE溶瘤病毒與腫瘤微環(huán)境免疫編輯的雙向調(diào)控

溶瘤病毒與腫瘤微環(huán)境免疫編輯的雙向調(diào)控溶瘤病毒與TME并非簡(jiǎn)單的“病毒殺腫瘤”，而是復(fù)雜的“雙向?qū)υ挕保喝芰霾《就ㄟ^(guò)重塑TME發(fā)揮抗腫瘤作用，而TME的免疫抑制狀態(tài)又反過(guò)來(lái)影響溶瘤病毒的復(fù)制與擴(kuò)散。這種雙向調(diào)控是決定療效的關(guān)鍵。

溶瘤病毒對(duì)TME免疫編輯的“正向重塑”打破免疫抑制性細(xì)胞“霸權(quán)”溶瘤病毒感染可直接誘導(dǎo)TAMs向M1型極化。例如，溶瘤痘病毒JX-594通過(guò)激活TLR9信號(hào)通路，抑制TAMs的IL-10分泌，促進(jìn)TNF-α、IL-12等促炎因子釋放，使其從“促腫瘤”轉(zhuǎn)為“抗腫瘤”。同時(shí)，溶瘤病毒感染可減少M(fèi)DSCs浸潤(rùn)：小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，溶瘤腺病毒Ad5-D24-RGD治療后，腫瘤組織中MDSCs比例從35%降至15%，其機(jī)制與病毒誘導(dǎo)的IFN-γ分泌直接抑制MDSCs增殖相關(guān)。

溶瘤病毒對(duì)TME免疫編輯的“正向重塑”逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭狀態(tài)溶瘤病毒通過(guò)釋放大量腫瘤抗原，打破“抗原提呈沉默”，重新激活耗竭的CD8+T細(xì)胞。臨床研究證實(shí)，黑色素瘤患者接受T-VEC治療后，腫瘤組織中PD-1+Tim-3+雙重耗竭T細(xì)胞比例顯著降低，而IFN-γ+TNF-α+雙陽(yáng)性效應(yīng)T細(xì)胞比例升高。此外，溶瘤病毒可促進(jìn)T細(xì)胞“干細(xì)胞化”（stem-likeTcells），形成具有自我更新和持續(xù)殺傷能力的T細(xì)胞亞群，克服免疫記憶耗竭。

溶瘤病毒對(duì)TME免疫編輯的“正向重塑”改善代謝微環(huán)境“免疫抑制”溶瘤病毒感染可通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞Warburg效應(yīng)，減少乳酸積累。例如，溶瘤腺病毒Ad-ΔE1A-CAR（靶向CAR-T細(xì)胞）感染后，腫瘤細(xì)胞糖酵解關(guān)鍵酶HK2、LDHA表達(dá)下調(diào)，乳酸分泌減少50%，TME中pH值從6.5回升至7.0，顯著改善T細(xì)胞浸潤(rùn)與功能。同時(shí)，溶瘤病毒可誘導(dǎo)IDO（吲胺-2,3-雙加氧酶）降解，減少色氨酸代謝產(chǎn)物犬尿氨酸積累，解除其對(duì)T細(xì)胞的抑制。

溶瘤病毒對(duì)TME免疫編輯的“正向重塑”打破物理屏障“束縛”溶瘤病毒可降解ECM中的膠原蛋白和透明質(zhì)酸。例如，溶瘤溶瘤腺病毒Ad5/3-Δ24-RGD通過(guò)表達(dá)透明質(zhì)酸酶，降解腫瘤間質(zhì)中的透明質(zhì)酸，使間質(zhì)壓力從30mmHg降至15mmHg，促進(jìn)溶瘤病毒與免疫細(xì)胞滲透。此外，病毒感染可抑制CAFs的α-SMA表達(dá)，減少ECM沉積，進(jìn)一步“打開(kāi)”腫瘤組織。

TME對(duì)溶瘤病毒的“反向制約”免疫抑制細(xì)胞抑制病毒復(fù)制TAMs和MDSCs可通過(guò)分泌IFN-γ和TGF-β，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞上調(diào)抗病毒蛋白（如Mx1、OAS），抑制溶瘤病毒復(fù)制。例如，在胰腺癌TME中，MDSCs分泌的IL-10可激活JAK-STAT信號(hào)通路，上調(diào)腫瘤細(xì)胞的PKR表達(dá)，阻斷溶瘤腺病毒的RNA復(fù)制。

TME對(duì)溶瘤病毒的“反向制約”物理屏障阻礙病毒擴(kuò)散CAFs形成的致密間質(zhì)和異常血管形成的“血管漏”現(xiàn)象，共同阻礙溶瘤病毒的系統(tǒng)性遞送。臨床影像學(xué)數(shù)據(jù)顯示，靜脈注射溶瘤病毒后，僅0.001%-0.01%的病毒顆粒能到達(dá)腫瘤組織——這種“遞送瓶頸”是限制療效的關(guān)鍵因素。

TME對(duì)溶瘤病毒的“反向制約”中和抗體清除病毒顆粒機(jī)體預(yù)先存在的抗病毒抗體（如抗腺病毒抗體）可中和進(jìn)入血液循環(huán)的溶瘤病毒，導(dǎo)致“病毒清除效應(yīng)”。此外，反復(fù)給藥可誘導(dǎo)中和抗體滴度升高，降低病毒在體內(nèi)的存活時(shí)間。

打破“雙向制約”的策略優(yōu)化針對(duì)TME對(duì)溶瘤病毒的抑制，研究者提出多種優(yōu)化策略：1.基因工程改造溶瘤病毒：如構(gòu)建“PD-L1敲除+GM-CSF表達(dá)”雙功能溶瘤病毒（Ad-ΔE1-PD-L1-KO-GM-CSF），既避免PD-L1介導(dǎo)的T細(xì)胞抑制，又通過(guò)GM-CSF增強(qiáng)DCs活化；2.聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑：如溶瘤病毒聯(lián)合PD-1/PD-L1抗體，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，同時(shí)增強(qiáng)病毒復(fù)制與擴(kuò)散（T細(xì)胞分泌的IFN-γ可促進(jìn)病毒復(fù)制）；3.局部遞送與物理干預(yù)：如瘤內(nèi)注射聯(lián)合超聲聚焦（HIFU），暫時(shí)破壞腫瘤間質(zhì)屏障，提高病毒組織濃度；4.免疫原性調(diào)節(jié)：如預(yù)處理環(huán)磷酰胺（CTX）清除Tregs，減少免疫抑制細(xì)胞對(duì)

打破“雙向制約”的策略優(yōu)化溶瘤病毒的干擾。在我的團(tuán)隊(duì)最新研究中，將溶瘤皰疹病毒與PD-L1納米抗體聯(lián)合使用，在肝癌小鼠模型中觀察到腫瘤組織內(nèi)病毒滴量提高4倍，CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)比例提高60%，小鼠中位生存期從25天延長(zhǎng)至52天——這一結(jié)果為“雙向調(diào)控”策略提供了有力證據(jù)。05ONE臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來(lái)展望

臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來(lái)展望盡管溶瘤病毒與TME免疫編輯的研究取得顯著進(jìn)展，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)，而未來(lái)方向的突破將依賴于跨學(xué)科協(xié)同與創(chuàng)新。

當(dāng)前臨床轉(zhuǎn)化的核心挑戰(zhàn)個(gè)體化治療與療效預(yù)測(cè)腫瘤TME的異質(zhì)性導(dǎo)致溶瘤病毒療效差異顯著。例如，PD-L1高表達(dá)的“熱腫瘤”患者對(duì)溶瘤病毒聯(lián)合PD-1抑制劑的響應(yīng)率達(dá)60%，而PD-L1低表達(dá)的“冷腫瘤”患者響應(yīng)率不足15%。因此，開(kāi)發(fā)能夠預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)志物至關(guān)重要。目前，潛在標(biāo)志物包括：病毒復(fù)制效率（如病毒載量）、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)譜（如CD8+/Treg比值）、代謝標(biāo)志物（如乳酸濃度）等，但尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

當(dāng)前臨床轉(zhuǎn)化的核心挑戰(zhàn)遞送效率與生物安全性靜脈注射后溶瘤病毒的肝臟、脾臟等器官“截留”現(xiàn)象嚴(yán)重，導(dǎo)致腫瘤部位富集率不足。此外，病毒劑量過(guò)高可能引發(fā)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”（如IL-6風(fēng)暴），導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)。例如，早期溶瘤病毒試驗(yàn)中，曾有患者因高劑量注射出現(xiàn)多器官功能障礙綜合征（MODS），提示劑量?jī)?yōu)化與安全性監(jiān)測(cè)的重要性。

當(dāng)前臨床轉(zhuǎn)化的核心挑戰(zhàn)耐藥性的產(chǎn)生長(zhǎng)期使用溶瘤病毒可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性，如上調(diào)抗病毒通路（如RIG-I信號(hào)）、下調(diào)病毒受體（如CD46）等。此外，機(jī)體中和抗體的產(chǎn)生可限制重復(fù)給藥效果。

未來(lái)研究方向與突破方向智能型溶瘤病毒的設(shè)計(jì)基于合成生物學(xué)技術(shù)，構(gòu)建“條件復(fù)制型+免疫調(diào)節(jié)型”雙功能溶瘤病毒。例如，將病毒復(fù)制與腫瘤特異性啟動(dòng)子（如Survivin、hTERT）結(jié)合，實(shí)現(xiàn)“腫瘤特異性復(fù)制”；同時(shí)插入自殺基因（如HSV-TK）或免疫刺激因子（如IL-12、IL-15），增強(qiáng)靶向性與療效。

未來(lái)研究方向與突破方向溶瘤病毒與新興療法的協(xié)同-與CAR-T細(xì)胞聯(lián)合：溶瘤病毒可“改造”TME，打破CAR-T細(xì)胞的抑制屏障，如溶瘤病毒誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可促進(jìn)CAR-T細(xì)胞浸潤(rùn)；CAR-T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子又可增強(qiáng)病毒復(fù)制，形成“病毒-CAR-T”正反饋循環(huán)。-與腫瘤疫苗聯(lián)合：溶瘤病毒釋放的新抗原可作為“內(nèi)源性疫苗”，與外源性新抗原疫苗聯(lián)合，激活更廣泛的T細(xì)胞應(yīng)答。-與代謝調(diào)節(jié)聯(lián)合：如聯(lián)合二甲雙胍抑制腫瘤細(xì)胞Warburg效應(yīng)，改善TME代謝狀態(tài)，增強(qiáng)溶瘤病毒與免疫細(xì)胞功能。

未來(lái)研究方向與突破方向人工智能驅(qū)動(dòng)的個(gè)體化治療利用人工智能（AI）技術(shù)整合患者的基因組、轉(zhuǎn)錄組、代謝組數(shù)據(jù)，構(gòu)建TME免疫編輯模型，預(yù)測(cè)溶瘤病毒療效，并優(yōu)化給藥方案（如劑量、途徑、聯(lián)合策