卵巢功能早衰預(yù)測及防治策略概述卵巢早衰(POF)指閉經(jīng)4-6月、血卵泡刺激素水平升高(FSH>40IU/L)或伴有性激素水平下降,年齡小于40歲;共同表現(xiàn)為原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng),伴有不同程度得絕經(jīng)綜合征如烘熱、多汗、情緒改變等及生殖道萎縮等;其發(fā)生率在40歲以下約為1%。FalsettiL,etal、

GynecolEndocrinol,1999概述Primaryovarianinsufficiency(POI)疾患起源于卵巢,不管什么原因年齡<40歲FSH升高,伴月經(jīng)紊亂可散發(fā)或家族性由于卵巢發(fā)育過程中卵泡數(shù)量下降或加速喪失POF預(yù)測臨床上生殖衰老得預(yù)測指標(biāo):

月經(jīng)變化;年齡>35歲;FSH>8-10IU/L,FSH/LH≥3;AFC<6,卵巢體積<3ml;抑制素B<45pg/ml;AMH<0、1-0、35ng/ml。Marca,

etal、HumReprodUpdate2010POF預(yù)測FSH上升:FSH上升比月經(jīng)周期不規(guī)律早出現(xiàn)3-10年;FSH上升在隨機抽查健康婦女中平均40歲,不孕癥中平均30歲;FSH上升得原因系抑制素水平得下降;FSH上升可致排卵延遲,卵巢對FSH發(fā)生反應(yīng)得卵泡群減少,最后出現(xiàn)無排卵,絕經(jīng)。POF預(yù)測抑制素B下降:抑制素B由顆粒細(xì)胞產(chǎn)生,卵泡早期受FSH刺激,晚期受LH刺激;內(nèi)分泌作用表現(xiàn)在:抑制垂體不依賴GnRH得FSH分泌,高濃度促進Gn降解,抑制GnRH上調(diào)其受體,減少GnRH受體量。POF預(yù)測AMH下降:由竇前和竇卵泡得顆粒細(xì)胞產(chǎn)生;抑制始基卵泡得募集;AMH下降,卵泡消耗加速,始基卵泡轉(zhuǎn)變生長卵泡得速度加快,導(dǎo)致過早耗竭始基卵泡池,出現(xiàn)生育快速下降得折線現(xiàn)象,直至卵泡減少到臨界水平;可作為卵巢貯備下降得最早標(biāo)志。定義卵巢功能減退:目前尚無統(tǒng)一得定義國內(nèi):FSH>10IU/L國外:FSH>12IU/L年齡<40歲POF連續(xù)4-6月以上閉經(jīng)

FSH>40IU/L,伴有E2水平下降年齡<40歲

RobertWR、ObstetGynecol,2009POF有學(xué)者提出POF概念存在局限性,無法體現(xiàn)疾病得進展性和多樣性,僅代表卵巢功能得終末階段根據(jù)臨床觀察,不孕通常就是POF患者得最早期得表現(xiàn),后期則伴隨著稀發(fā)排卵、月經(jīng)不規(guī)律,最終發(fā)展為閉經(jīng)約50％得POF患者出現(xiàn)間歇性排卵現(xiàn)象,其中5％-10％患者在確診多年后自然受孕WeltCK、ClinEndecrinol

(Oxf),2008KaluE,etal、GynecolEndocrinol,2008POI美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會提出POI,并以FSH水平、生育能力和月經(jīng)情況為參數(shù),將疾病進程分為正常、隱匿性、生化異常和臨床異常4個階段:隱匿性:FSH正常、月經(jīng)規(guī)律,但生育力降低;生化異常:月經(jīng)規(guī)律,但FSH開始升高,伴生育力下降;臨床異常:在生化異?；A(chǔ)上,出現(xiàn)月經(jīng)紊亂甚至閉經(jīng)。WeltCK、ClinEndecrinol

(Oxf),200811大家應(yīng)該也有點累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流病因遺傳因素自身免疫因素感染因素代謝性因素醫(yī)源性因素(卵巢手術(shù)或放、化療后)環(huán)境及心理因素或激素受體調(diào)節(jié)得障礙(如FSH、LH受體得缺陷)特發(fā)性病因-遺傳因素遺傳因素X-染色體異常及候選基因(X-嵌合體)常染色體及候選基因基因突變(如位于Xq27、3得FMR1基因和位于2p得FSHR基因)性腺發(fā)育不全酶得缺乏EmersonBC,etal、ArchGynecolObstet,2011病因-遺傳因素目前已經(jīng)明確可以導(dǎo)致POF發(fā)生得遺傳問題有核型異常、單基因突變及復(fù)雜得多基因遺傳;遺傳差異會導(dǎo)致卵母細(xì)胞得數(shù)量減少、加速閉鎖和發(fā)育阻滯POF發(fā)生原發(fā)性閉經(jīng)時50%會出現(xiàn)染色體核型異常X染色體多體性、單體性缺失嵌合體以及常染色體之間得平衡易位均可以引起先天性卵巢發(fā)育不全和POF起源于X染色體短臂(Xp)11、1~Xp21得鄰近區(qū)域得末端缺失多表現(xiàn)為POFPortnoiMF,etal、HumReprod,2006卵巢發(fā)育需要若干基因通過多種途徑發(fā)揮作用并相互協(xié)調(diào),不同基因得突變可能通過累積效應(yīng)或級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致卵巢功能得完全喪失,這些基因分布于X染色體和常染色體;目前,我們對這些基因得認(rèn)識還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,許多通過動物模型發(fā)現(xiàn)得候選基因在人體中得作用還未得到證實。病因-免疫因素大約20%POF得女性伴有自身免疫性疾病;最常見自身免疫性疾病就是甲狀腺炎,其次為腎上腺功能低下、甲狀旁腺功能低下等,如甲狀旁腺功能減退患者可有手足搐搦、口周、手指尖麻木、焦慮、出汗、蒼白、精神混亂、皮膚干燥;

POF常被認(rèn)為就是全身多腺體綜合征得一部分;自身免疫性疾病可能發(fā)生在POF癥狀出現(xiàn)之前;KaluE,etal、GynecolEndocrinol,2008CerveraR,etal、HumReprodUpdate,2008病因-感染因素幼女流行性腮腺炎可合并病毒性卵巢炎,而2%-8%得卵巢炎患者往往繼發(fā)POF,既往患腮腺炎得女性患POF得危險上升了近10倍;其她引起POF得感染包括結(jié)核、水痘和志賀菌屬等;致病菌侵入卵巢,導(dǎo)致卵巢炎癥進而發(fā)生纖維化,引起卵泡數(shù)量減少,最終發(fā)展至POF。

TaparelliF,etal、JInfect、1998病因-代謝性因素17%-67%半乳糖血癥婦女伴有POF(糖蛋白、糖脂、氧化壓力和細(xì)胞凋亡得激活可能導(dǎo)致FSH功能障礙)17-OH缺乏也就是引起POF得原因JinM,YUYandHuangH、August2012Vol、55No、8:677–686病因-卵巢手術(shù)卵巢楔狀切除術(shù)、打孔術(shù)、囊腫剝除術(shù)、輸卵管結(jié)扎術(shù)等均可能破壞卵巢得血供或皮質(zhì)結(jié)構(gòu),造成卵巢功能得不可逆性損傷40歲之前切除一側(cè)或部分卵巢,也可造成部分卵巢組織功能喪失而導(dǎo)致POF近年來得研究提示,一側(cè)卵巢切除后,卵巢分泌得激素下降,使垂體分泌得FSH升高,另一側(cè)卵巢發(fā)生POF得機會增加

術(shù)后1-5年就是卵巢功能減退得高發(fā)期Farquhar,etal、BJOG2005病因-放、化療放、化療致卵巢功能得損傷程度表現(xiàn)為對治療年齡得依賴性,童年時接受化放療,POF發(fā)生得風(fēng)險約為30%,21歲后接受放、化療,POF發(fā)生風(fēng)險在50%以上;因有大量停止發(fā)育得原始卵泡,故停止使用化療藥物后65%-70%得患者可以恢復(fù)卵巢得正常功能,并恢復(fù)月經(jīng)化療藥物對卵巢功能及月經(jīng)得影響與患者年齡、用藥方法、藥物種類及用藥時間等密切相關(guān),目前很難確切判斷POF

得風(fēng)險。GreenD,etal、JClinOncol,2009KnobfMT、Oncologist,2006病因-環(huán)境和心理因素吸煙、飲酒、失眠及環(huán)境污染就是發(fā)生POF得危險因素大量流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,吸煙女性絕經(jīng)年齡較非吸煙人群提前1-2年心情抑郁也就是POF得危險因素,長期在不良情緒刺激下,下丘腦-垂體-卵巢功能失調(diào),導(dǎo)致排卵功能障礙,閉經(jīng),甚至發(fā)生POFMckinley,etal、AnnIntMed,1985Chang,etal、Maturitas,2007POF病因-特發(fā)性POF大多數(shù)POF患者不能找到明確得病因特發(fā)性POF又包括卵泡缺失和ROSNickP,etal、BestPractice&ResearchClinicalObstetricsandGynaecology,2009臨床表現(xiàn)POF可發(fā)生于任何年齡,發(fā)生時期取決于卵泡數(shù)量和卵泡消耗開始得時間和速度,青春期前發(fā)病,表現(xiàn)為原發(fā)閉經(jīng),無第二性征發(fā)育青春期后發(fā)病,常表現(xiàn)為繼發(fā)閉經(jīng),有第二性征發(fā)育,同時還伴有低雌激素狀態(tài)導(dǎo)致得不育、血管舒縮癥狀、心血管癥狀、精神神經(jīng)癥狀、泌尿生殖癥狀部分患者會偶爾、不可預(yù)知得恢復(fù)卵巢功能,表現(xiàn)為恢復(fù)正常月經(jīng),甚至自然妊娠,但常為一過性臨床診斷POF表現(xiàn)為40歲前閉經(jīng),伴有FSH>40U/L,和/或E2<73、2pmol/L;POI為FSH升高第二性征及生殖器官發(fā)育正常超聲下可見卵巢較小或未探及,無卵泡;或行腹腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)POF者卵巢多萎縮,質(zhì)硬,條索狀病理檢查卵巢皮質(zhì)無卵泡或偶見少數(shù)始基卵泡,被淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞包繞,卵泡膜細(xì)胞層有淋巴細(xì)胞浸潤治療POF與ROS得治療類似遺傳咨詢飲食和營養(yǎng)激素治療生育等遺傳咨詢和心理疏導(dǎo)遺傳咨詢約有12、7%~28、5%得POF有家族史,因此應(yīng)該獲得詳細(xì)得家族史,為進行遺傳咨詢提供重要得信息心理疏導(dǎo)患者多數(shù)較年輕,如出現(xiàn)閉經(jīng)且伴有第二性征發(fā)育不良,在心理上產(chǎn)生很大壓力VegettiW,etal、HumReprod,

2000飲食和營養(yǎng)鈣劑和維生素D得補充口服鈣爾奇D600mg/d或維生素D400～500U/d,預(yù)防由于雌激素水平低下導(dǎo)致得骨質(zhì)疏松癥激素補充治療(MHT)年輕POF(POI)患者雌激素水平明顯降低,需要激素治療來改善血管舒縮癥狀和降低心血管疾病得風(fēng)險,預(yù)防骨質(zhì)疏松以及改善性功能;并需要考慮其生育問題。2011,IMS;2014,IMS;GrodsteinF、JWomen‘sHealth,2006激素補充治療POF與正常年齡絕經(jīng)得婦女相比,HRT風(fēng)險更小,收益更大。乳腺癌風(fēng)險在這些提前絕經(jīng)得女性中明顯降低。對于這些婦女,用藥應(yīng)較正常年齡絕經(jīng)后雌激素劑量稍大;推薦HRT應(yīng)至少用至正常自然絕經(jīng)年齡,之后應(yīng)按照正常年齡絕經(jīng)婦女進行管理。人工絕經(jīng)得婦女發(fā)生各種更年期相關(guān)問題得風(fēng)險更大,癥狀會更嚴(yán)重,也就是需要特別關(guān)注得人群。對于40歲以前切除雙側(cè)卵巢得婦女,可考慮應(yīng)用雌激素和必要時雄激素治療。

中華婦產(chǎn)科雜志,2013Case1患者A,20歲,15歲初潮,繼發(fā)性閉經(jīng)一年,用雌孕激素后方可來潮。染色體核型:46,XXFSH70、5IU/L,LH20、5IU/L,E280pmol/LPRL9、64ug/LB超:雙側(cè)卵巢未見儲備,無家族史處理:E+P治療Case2患者B,19歲,14歲初潮,規(guī)則,近兩年月經(jīng)不規(guī)則染色體核型:46,XX

2010、6:FSH23、1mIU/LLH12、1mIU/LE235、0pg/ml2012、10:閉經(jīng)半年,FSH:64、2mIU/LE215、0pg/ml檢查:雙側(cè)乳腺發(fā)育尚可,未見乳汁分泌,陰毛分布尚可。輔助檢查:骨量減少,B超檢查雙側(cè)卵巢無儲備處理:E+P治療、鈣劑Case3患者C,25歲,月經(jīng)改變一年余,結(jié)婚半年未孕14歲初潮,周期3-4/3-4月,0-0-0-0FSH87、32mIU/ml,E219pg/ml,身高1、45cm;家族中無相關(guān)病史,染色體:47XXX/45XO輔助檢查:骨質(zhì)疏松癥,B超檢查雙側(cè)卵巢無儲備處理:E+P治療免疫治療對于有卵巢自身抗體陽性,或者伴有自身免疫系統(tǒng)疾病者,可以在應(yīng)用激素治療得同時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療;應(yīng)用性激素加糖皮質(zhì)激素治療,結(jié)果表明其療效優(yōu)于單用雌、孕激素治療組。提示糖皮質(zhì)激素治療POF有一定效果,但長期應(yīng)用不良反應(yīng)大,療效不確切。黨小紅、山東醫(yī)藥,2004中醫(yī)治療中醫(yī)認(rèn)為該病就是以腎虛為主,肝郁、脾虛、氣血失調(diào)也就是閉經(jīng)得重要病因;臨床病癥時,常為多種病因錯雜,相互轉(zhuǎn)化。中藥有多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)得整體調(diào)節(jié)作用,中藥本身雖不就是激素,但具有明顯得內(nèi)分泌凋節(jié)能力,特別就是能提高卵巢對性腺激素得反應(yīng)性,進而恢復(fù)和改善卵巢功能。生育治療方法POF患者并非一定不育,有5%~10%會自發(fā)性妊娠,但大多數(shù)需要懷孕得患者需尋求生育治療;隨著生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域得發(fā)展,促排卵技術(shù)應(yīng)用廣泛,許多臨床醫(yī)生嘗試采用各種促排卵方案誘發(fā)POF排卵,如HMG/HCG、GnRH-a/HMG/HCG等