年4月19日藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范解析文檔僅供參考第二十三條質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人

(一)資質(zhì):

質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷(或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格),具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),其中至少一年的藥品質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn),接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識培訓(xùn)。

(二)主要職責(zé):

1.確保原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品符合經(jīng)注冊批準(zhǔn)的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);

2.確保在產(chǎn)品放行前完成對批記錄的審核;

3.確保完成所有必要的檢驗(yàn);

4.批準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法、檢驗(yàn)方法和其它質(zhì)量管理的操作規(guī)程;

5.審核和批準(zhǔn)所有與質(zhì)量有關(guān)的變更;

6.確保所有重大偏差和檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)已經(jīng)過調(diào)查并得到及時(shí)處理;

7.批準(zhǔn)并監(jiān)督委托檢驗(yàn);

8.監(jiān)督廠房和設(shè)備的維護(hù),以保持其良好的運(yùn)行狀態(tài);

9.確保完成各種必要的確認(rèn)或驗(yàn)證工作,審核和批準(zhǔn)確認(rèn)或驗(yàn)證方案和報(bào)告;

10.確保完成自檢;

11.評估和批準(zhǔn)物料供應(yīng)商;

12.確保所有與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的投訴已經(jīng)過調(diào)查,并得到及時(shí)、正確的處理;

13.確保完成產(chǎn)品的持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃,提供穩(wěn)定性考察的數(shù)據(jù);

14.確保完成產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析;

15.確保質(zhì)量控制和質(zhì)量保證人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn),并根據(jù)實(shí)際需要調(diào)整培訓(xùn)內(nèi)容。第二十四條生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人一般有下列共同的職責(zé):

(一)審核和批準(zhǔn)產(chǎn)品的工藝規(guī)程、操作規(guī)程等文件;

(二)監(jiān)督廠區(qū)衛(wèi)生狀況;

(三)確保關(guān)鍵設(shè)備經(jīng)過確認(rèn);

(四)確保完成生產(chǎn)工藝驗(yàn)證;

(五)確保企業(yè)所有相關(guān)人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn),并根據(jù)實(shí)際需要調(diào)整培訓(xùn)內(nèi)容;

(六)批準(zhǔn)并監(jiān)督委托生產(chǎn);

(七)確定和監(jiān)控物料和產(chǎn)品的貯存條件;

(八)保存記錄;

(九)監(jiān)督本規(guī)范執(zhí)行狀況;

(十)監(jiān)控影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素。第二十五條質(zhì)量受權(quán)人

(一)資質(zhì):

質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷(或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格),具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗(yàn)工作。

質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具有必要的專業(yè)理論知識,并經(jīng)過與產(chǎn)品放行有關(guān)的培訓(xùn),方能獨(dú)立履行其職責(zé)。

(二)主要職責(zé):

1.參與企業(yè)質(zhì)量體系建立、內(nèi)部自檢、外部質(zhì)量審計(jì)、驗(yàn)證以及藥品不良反應(yīng)報(bào)告、產(chǎn)品召回等質(zhì)量管理活動(dòng);

2.承擔(dān)產(chǎn)品放行的職責(zé),確保每批已放行產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)均符合相關(guān)法規(guī)、藥品注冊要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);

3.在產(chǎn)品放行前,質(zhì)量受權(quán)人必須按照上述第2項(xiàng)的要求出具產(chǎn)品放行審核記錄,并納入批記錄。第三節(jié)培訓(xùn)第二十六條企業(yè)應(yīng)當(dāng)指定部門或?qū)Ｈ素?fù)責(zé)培訓(xùn)管理工作,應(yīng)當(dāng)有經(jīng)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人或質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人審核或批準(zhǔn)的培訓(xùn)方案或計(jì)劃,培訓(xùn)記錄應(yīng)當(dāng)予以保存。第二十七條與藥品生產(chǎn)、質(zhì)量有關(guān)的所有人員都應(yīng)當(dāng)經(jīng)過培訓(xùn),培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與崗位的要求相適應(yīng)。除進(jìn)行本規(guī)范理論和實(shí)踐的培訓(xùn)外,還應(yīng)當(dāng)有相關(guān)法規(guī)、相應(yīng)崗位的職責(zé)、技能的培訓(xùn),并定期評估培訓(xùn)的實(shí)際效果。第二十八條高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)(如:高活性、高毒性、傳染性、高致敏性物料的生產(chǎn)區(qū))的工作人員應(yīng)當(dāng)接受專門的培訓(xùn)。第四節(jié)人員衛(wèi)生第二十九條所有人員都應(yīng)當(dāng)接受衛(wèi)生要求的培訓(xùn),企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程,最大限度地降低人員對藥品生產(chǎn)造成污染的風(fēng)險(xiǎn)。第三十條人員衛(wèi)生操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)包括與健康、衛(wèi)生習(xí)慣及人員著裝相關(guān)的內(nèi)容。生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)的人員應(yīng)當(dāng)正確理解相關(guān)的人員衛(wèi)生操作規(guī)程。企業(yè)應(yīng)當(dāng)采取措施確保人員衛(wèi)生操作規(guī)程的執(zhí)行。第三十一條企業(yè)應(yīng)當(dāng)對人員健康進(jìn)行管理,并建立健康檔案。直接接觸藥品的生產(chǎn)人員上崗前應(yīng)當(dāng)接受健康檢查,以后每年至少進(jìn)行一次健康檢查。第三十二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施,避免體表有傷口、患有傳染病或其它可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。第三十三條參觀人員和未經(jīng)培訓(xùn)的人員不得進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū),特殊情況確需進(jìn)入的,應(yīng)當(dāng)事先對個(gè)人衛(wèi)生、更衣等事項(xiàng)進(jìn)行指導(dǎo)。第三十四條任何進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的人員均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應(yīng)當(dāng)與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應(yīng)。第三十五條進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)的人員不得化妝和佩帶飾物。第三十六條生產(chǎn)區(qū)、倉儲(chǔ)區(qū)應(yīng)當(dāng)禁止吸煙和飲食,禁止存放食品、飲料、香煙和個(gè)人用藥品等非生產(chǎn)用物品。第三十七條操作人員應(yīng)當(dāng)避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設(shè)備表面。第四章廠房與設(shè)施第一節(jié)原則第三十八條廠房的選址、設(shè)計(jì)、布局、建造、改造和維護(hù)必須符合藥品生產(chǎn)要求,應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò),便于清潔、操作和維護(hù)。第三十九條應(yīng)當(dāng)根據(jù)廠房及生產(chǎn)防護(hù)措施綜合考慮選址,廠房所處的環(huán)境應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風(fēng)險(xiǎn)。第四十條企業(yè)應(yīng)當(dāng)有整潔的生產(chǎn)環(huán)境;廠區(qū)的地面、路面及運(yùn)輸?shù)炔粦?yīng)當(dāng)對藥品的生產(chǎn)造成污染;生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)當(dāng)合理,不得互相妨礙;廠區(qū)和廠房內(nèi)的人、物流走向應(yīng)當(dāng)合理。第四十一條應(yīng)當(dāng)對廠房進(jìn)行適當(dāng)維護(hù),并確保維修活動(dòng)不影響藥品的質(zhì)量。應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)的書面操作規(guī)程對廠房進(jìn)行清潔或必要的消毒。第四十二條廠房應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)恼彰?、溫度、濕度和通風(fēng),確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會(huì)直接或間接地受到影響。第四十三條廠房、設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)能夠有效防止昆蟲或其它動(dòng)物進(jìn)入。應(yīng)當(dāng)采取必要的措施,避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設(shè)備、物料、產(chǎn)品造成污染。第四十四條應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施,防止未經(jīng)批準(zhǔn)人員的進(jìn)入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)當(dāng)作為非本區(qū)工作人員的直接通道。第四十五條應(yīng)當(dāng)保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。第二節(jié)生產(chǎn)區(qū)第四十六條為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn),廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用,并符合下列要求:

(一)應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素,確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性,并有相應(yīng)評估報(bào)告;

(二)生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品,如高致敏性藥品(如青霉素類)或生物制品(如卡介苗或其它用活性微生物制備而成的藥品),必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓,排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理并符合要求,排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其它空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口;

(三)生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施(如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng))和設(shè)備,并與其它藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開;

(四)生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施(如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng))和設(shè)備;特殊情況下,如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證,上述藥品制劑則可經(jīng)過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備;

(五)用于上述第(二)、(三)、(四)項(xiàng)的空氣凈化系統(tǒng),其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理;

(六)藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。第四十七條生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間,確保有序地存放設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品,避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染,避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯(cuò)。第四十八條應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng),使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng),并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾,保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。

潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時(shí),相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域(操作間)之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?/p>

口服液體和固體制劑、腔道用藥(含直腸用藥)、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域,應(yīng)當(dāng)參照”無菌藥品”附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置,企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性對該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。第四十九條潔凈區(qū)的內(nèi)表面(墻壁、地面、天棚)應(yīng)當(dāng)平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落,避免積塵,便于有效清潔,必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒。第五十條各種管道、照明設(shè)施、風(fēng)口和其它公用設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免出現(xiàn)不易清潔的部位,應(yīng)當(dāng)盡可能在生產(chǎn)區(qū)外部對其進(jìn)行維護(hù)。第五十一條排水設(shè)施應(yīng)當(dāng)大小適宜,并安裝防止倒灌的裝置。應(yīng)當(dāng)盡可能避免明溝排水;不可避免時(shí),明溝宜淺,以方便清潔和消毒。第五十二條制劑的原輔料稱量一般應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行。第五十三條產(chǎn)塵操作間(如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間)應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓或采取專門的措施,防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。第五十四條用于藥品包裝的廠房或區(qū)域應(yīng)當(dāng)合理設(shè)計(jì)和布局,以避免混淆或交叉污染。如同一區(qū)域內(nèi)有數(shù)條包裝線,應(yīng)當(dāng)有隔離措施。第五十五條生產(chǎn)區(qū)應(yīng)當(dāng)有適度的照明,目視操作區(qū)域的照明應(yīng)當(dāng)滿足操作要求。第五十六條生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設(shè)中間控制區(qū)域,但中間控制操作不得給藥品帶來質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。第三節(jié)倉儲(chǔ)區(qū)第五十七條倉儲(chǔ)區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間,確保有序存放待驗(yàn)、合格、不合格、退貨或召回的原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品等各類物料和產(chǎn)品。第五十八條倉儲(chǔ)區(qū)的設(shè)計(jì)和建造應(yīng)當(dāng)確保良好的倉儲(chǔ)條件,并有通風(fēng)和照明設(shè)施。倉儲(chǔ)區(qū)應(yīng)當(dāng)能夠滿足物料或產(chǎn)品的貯存條件(如溫濕度、避光)和安全貯存的要求,并進(jìn)行檢查和監(jiān)控。第五十九條高活性的物料或產(chǎn)品以及印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)貯存于安全的區(qū)域。第六十條接收、發(fā)放和發(fā)運(yùn)區(qū)域應(yīng)當(dāng)能夠保護(hù)物料、產(chǎn)品免受外界天氣(如雨、雪)的影響。接收區(qū)的布局和設(shè)施應(yīng)當(dāng)能夠確保到貨物料在進(jìn)入倉儲(chǔ)區(qū)前可對外包裝進(jìn)行必要的清潔。第六十一條如采用單獨(dú)的隔離區(qū)域貯存待驗(yàn)物料,待驗(yàn)區(qū)應(yīng)當(dāng)有醒目的標(biāo)識,且只限于經(jīng)批準(zhǔn)的人員出入。

不合格、退貨或召回的物料或產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)隔離存放。

如果采用其它方法替代物理隔離,則該方法應(yīng)當(dāng)具有同等的安全性。第六十二條一般應(yīng)當(dāng)有單獨(dú)的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致。如在其它區(qū)域或采用其它方式取樣,應(yīng)當(dāng)能夠防止污染或交叉污染。第四節(jié)質(zhì)量控制區(qū)第六十三條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室一般應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實(shí)驗(yàn)室還應(yīng)當(dāng)彼此分開。第六十四條實(shí)驗(yàn)室的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)確保其適用于預(yù)定的用途,并能夠避免混淆和交叉污染,應(yīng)當(dāng)有足夠的區(qū)域用于樣品處理、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄的保存。第六十五條必要時(shí),應(yīng)當(dāng)設(shè)置專門的儀器室,使靈敏度高的儀器免受靜電、震動(dòng)、潮濕或其它外界因素的干擾。第六十六條處理生物樣品或放射性樣品等特殊物品的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)符合國家的有關(guān)要求。第六十七條實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房應(yīng)當(dāng)與其它區(qū)域嚴(yán)格分開,其設(shè)計(jì)、建造應(yīng)當(dāng)符合國家有關(guān)規(guī)定,并設(shè)有獨(dú)立的空氣處理設(shè)施以及動(dòng)物的專用通道。第五節(jié)輔助區(qū)第六十八條休息室的設(shè)置不應(yīng)當(dāng)對生產(chǎn)區(qū)、倉儲(chǔ)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)造成不良影響。第六十九條更衣室和盥洗室應(yīng)當(dāng)方便人員進(jìn)出,并與使用人數(shù)相適應(yīng)。盥洗室不得與生產(chǎn)區(qū)和倉儲(chǔ)區(qū)直接相通。第七十條維修間應(yīng)當(dāng)盡可能遠(yuǎn)離生產(chǎn)區(qū)。存放在潔凈區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具,應(yīng)當(dāng)放置在專門的房間或工具柜中。第五章設(shè)備第一節(jié)原則第七十一條設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途,應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn),便于操作、清潔、維護(hù),以及必要時(shí)進(jìn)行的消毒或滅菌。第七十二條應(yīng)當(dāng)建立設(shè)備使用、清潔、維護(hù)和維修的操作規(guī)程,并保存相應(yīng)的操作記錄。第七十三條應(yīng)當(dāng)建立并保存設(shè)備采購、安裝、確認(rèn)的文件和記錄。第二節(jié)設(shè)計(jì)和安裝第七十四條生產(chǎn)設(shè)備不得對藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕,不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。第七十五條應(yīng)當(dāng)配備有適當(dāng)量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表。第七十六條應(yīng)當(dāng)選擇適當(dāng)?shù)那逑础⑶鍧嵲O(shè)備,并防止這類設(shè)備成為污染源。第七十七條設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染,應(yīng)當(dāng)盡可能使用食用級或級別相當(dāng)?shù)臐櫥瑒?。第七十八條生產(chǎn)用模具的采購、驗(yàn)收、保管、維護(hù)、發(fā)放及報(bào)廢應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)操作規(guī)程,設(shè)專人專柜保管,并有相應(yīng)記錄。第三節(jié)維護(hù)和維修第七十九條設(shè)備的維護(hù)和維修不得影響產(chǎn)品質(zhì)量。第八十條應(yīng)當(dāng)制定設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃和操作規(guī)程,設(shè)備的維護(hù)和維修應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。第八十一條經(jīng)改造或重大維修的設(shè)備應(yīng)當(dāng)進(jìn)行再確認(rèn),符合要求后方可用于生產(chǎn)。第四節(jié)使用和清潔第八十二條主要生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備都應(yīng)當(dāng)有明確的操作規(guī)程。第八十三條生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在確認(rèn)的參數(shù)范圍內(nèi)使用。第八十四條應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備。

生產(chǎn)設(shè)備清潔的操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標(biāo)識的方法、保護(hù)已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、已清潔設(shè)備最長的保存時(shí)限、使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法,使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對各類設(shè)備進(jìn)行清潔。

如需拆裝設(shè)備,還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備拆裝的順序和方法;如需對設(shè)備消毒或滅菌,還應(yīng)當(dāng)規(guī)定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。必要時(shí),還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長間隔時(shí)限。第八十五條已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥的條件下存放。第八十六條用于藥品生產(chǎn)或檢驗(yàn)的設(shè)備和儀器,應(yīng)當(dāng)有使用日志,記錄內(nèi)容包括使用、清潔、維護(hù)和維修情況以及日期、時(shí)間、所生產(chǎn)及檢驗(yàn)的藥品名稱、規(guī)格和批號等。第八十七條生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)識,標(biāo)明設(shè)備編號和內(nèi)容物(如名稱、規(guī)格、批號);沒有內(nèi)容物的應(yīng)當(dāng)標(biāo)明清潔狀態(tài)。第八十八條不合格的設(shè)備如有可能應(yīng)當(dāng)搬出生產(chǎn)和質(zhì)量控制區(qū),未搬出前,應(yīng)當(dāng)有醒目的狀態(tài)標(biāo)識。第八十九條主要固定管道應(yīng)當(dāng)標(biāo)明內(nèi)容物名稱和流向。第五節(jié)校準(zhǔn)第九十條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程和校準(zhǔn)計(jì)劃定期對生產(chǎn)和檢驗(yàn)用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查,并保存相關(guān)記錄。校準(zhǔn)的量程范圍應(yīng)當(dāng)涵蓋實(shí)際生產(chǎn)和檢驗(yàn)的使用范圍。第九十一條應(yīng)當(dāng)確保生產(chǎn)和檢驗(yàn)使用的關(guān)鍵衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器經(jīng)過校準(zhǔn),所得出的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠。第九十二條應(yīng)當(dāng)使用計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具進(jìn)行校準(zhǔn),且所用計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具應(yīng)當(dāng)符合國家有關(guān)規(guī)定。校準(zhǔn)記錄應(yīng)當(dāng)標(biāo)明所用計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具的名稱、編號、校準(zhǔn)有效期和計(jì)量合格證明編號,確保記錄的可追溯性。第九十三條衡器、量具、儀表、用于記錄和控制的設(shè)備以及儀器應(yīng)當(dāng)有明顯的標(biāo)識,標(biāo)明其校準(zhǔn)有效期。第九十四條不得使用未經(jīng)校準(zhǔn)、超過校準(zhǔn)有效期、失準(zhǔn)的衡器、量具、儀表以及用于記錄和控制的設(shè)備、儀器。第九十五條在生產(chǎn)、包裝、倉儲(chǔ)過程中使用自動(dòng)或電子設(shè)備的,應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程定期進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查,確保其操作功能正常。校準(zhǔn)和檢查應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。第六節(jié)制藥用水第九十六條制藥用水應(yīng)當(dāng)適合其用途,并符合<中華人民共和國藥典>的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求。制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。第九十七條水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和維護(hù)應(yīng)當(dāng)確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運(yùn)行不得超出其設(shè)計(jì)能力。第九十八條純化水、注射用水儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無毒、耐腐蝕;儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器;管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管。第九十九條純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán),注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。第一百條應(yīng)當(dāng)對制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測,并有相應(yīng)的記錄。第一百零一條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進(jìn)行清洗消毒,并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時(shí)應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理。第六章物料與產(chǎn)品第一節(jié)原則第一百零二條藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥品上直接印字所用油墨應(yīng)當(dāng)符合食用標(biāo)準(zhǔn)要求。

進(jìn)口原輔料應(yīng)當(dāng)符合國家相關(guān)的進(jìn)口管理規(guī)定。第一百零三條應(yīng)當(dāng)建立物料和產(chǎn)品的操作規(guī)程,確保物料和產(chǎn)品的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運(yùn),防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)。

物料和產(chǎn)品的處理應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程或工藝規(guī)程執(zhí)行,并有記錄。第一百零四條物料供應(yīng)商的確定及變更應(yīng)當(dāng)進(jìn)行質(zhì)量評估,并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)后方可采購。第一百零五條物料和產(chǎn)品的運(yùn)輸應(yīng)當(dāng)能夠滿足其保證質(zhì)量的要求,對運(yùn)輸有特殊要求的,其運(yùn)輸條件應(yīng)當(dāng)予以確認(rèn)。第一百零六條原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的接收應(yīng)當(dāng)有操作規(guī)程,所有到貨物料均應(yīng)當(dāng)檢查,以確保與訂單一致,并確認(rèn)供應(yīng)商已經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。

物料的外包裝應(yīng)當(dāng)有標(biāo)簽,并注明規(guī)定的信息。必要時(shí),還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清潔,發(fā)現(xiàn)外包裝損壞或其它可能影響物料質(zhì)量的問題,應(yīng)當(dāng)向質(zhì)量管理部門報(bào)告并進(jìn)行調(diào)查和記錄。

每次接收均應(yīng)當(dāng)有記錄,內(nèi)容包括:

(一)交貨單和包裝容器上所注物料的名稱;

(二)企業(yè)內(nèi)部所用物料名稱和(或)代碼;

(三)接收日期;

(四)供應(yīng)商和生產(chǎn)商(如不同)的名稱;

(五)供應(yīng)商和生產(chǎn)商(如不同)標(biāo)識的批號;

(六)接收總量和包裝容器數(shù)量;

(七)接收后企業(yè)指定的批號或流水號;

(八)有關(guān)說明(如包裝狀況)。第一百零七條物料接收和成品生產(chǎn)后應(yīng)當(dāng)及時(shí)按照待驗(yàn)管理,直至放行。第一百零八條物料和產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)根據(jù)其性質(zhì)有序分批貯存和周轉(zhuǎn),發(fā)放及發(fā)運(yùn)應(yīng)當(dāng)符合先進(jìn)先出和近效期先出的原則。第一百零九條使用計(jì)算機(jī)化倉儲(chǔ)管理的,應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的操作規(guī)程,防止因系統(tǒng)故障、停機(jī)等特殊情況而造成物料和產(chǎn)品的混淆和差錯(cuò)。

使用完全計(jì)算機(jī)化倉儲(chǔ)管理系統(tǒng)進(jìn)行識別的,物料、產(chǎn)品等相關(guān)信息可不必以書面可讀的方式標(biāo)出。第二節(jié)原輔料第一百一十條應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的操作規(guī)程,采取核對或檢驗(yàn)等適當(dāng)措施,確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤。第一百一十一條一次接收數(shù)個(gè)批次的物料,應(yīng)當(dāng)按批取樣、檢驗(yàn)、放行。第一百一十二條倉儲(chǔ)區(qū)內(nèi)的原輔料應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識,并至少標(biāo)明下述內(nèi)容:

(一)指定的物料名稱和企業(yè)內(nèi)部的物料代碼;

(二)企業(yè)接收時(shí)設(shè)定的批號;

(三)物料質(zhì)量狀態(tài)(如待驗(yàn)、合格、不合格、已取樣);

(四)有效期或復(fù)驗(yàn)期。第一百一十三條只有經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)放行并在有效期或復(fù)驗(yàn)期內(nèi)的原輔料方可使用。第一百一十四條原輔料應(yīng)當(dāng)按照有效期或復(fù)驗(yàn)期貯存。貯存期內(nèi),如發(fā)現(xiàn)對質(zhì)量有不良影響的特殊情況,應(yīng)當(dāng)進(jìn)行復(fù)驗(yàn)。第一百一十五條應(yīng)當(dāng)由指定人員按照操作規(guī)程進(jìn)行配料,核對物料后,精確稱量或計(jì)量,并作好標(biāo)識。第一百一十六條配制的每一物料及其重量或體積應(yīng)當(dāng)由她人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核,并有復(fù)核記錄。第一百一十七條用于同一批藥品生產(chǎn)的所有配料應(yīng)當(dāng)集中存放,并作好標(biāo)識。第三節(jié)中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品第一百一十八條中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)臈l件下貯存。第一百一十九條中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)有明確的標(biāo)識,并至少標(biāo)明下述內(nèi)容:

(一)產(chǎn)品名稱和企業(yè)內(nèi)部的產(chǎn)品代碼;

(二)產(chǎn)品批號;

(三)數(shù)量或重量(如毛重、凈重等);

(四)生產(chǎn)工序(必要時(shí));

(五)產(chǎn)品質(zhì)量狀態(tài)(必要時(shí),如待驗(yàn)、合格、不合格、已取樣)。第四節(jié)包裝材料第一百二十條與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的管理和控制要求與原輔料相同。第一百二十一條包裝材料應(yīng)當(dāng)由專人按照操作規(guī)程發(fā)放,并采取措施避免混淆和差錯(cuò),確保用于藥品生產(chǎn)的包裝材料正確無誤。第一百二十二條應(yīng)當(dāng)建立印刷包裝材料設(shè)計(jì)、審核、批準(zhǔn)的操作規(guī)程,確保印刷包裝材料印制的內(nèi)容與藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的一致,并建立專門的文檔,保存經(jīng)簽名批準(zhǔn)的印刷包裝材料原版實(shí)樣。第一百二十三條印刷包裝材料的版本變更時(shí),應(yīng)當(dāng)采取措施,確保產(chǎn)品所用印刷包裝材料的版本正確無誤。宜收回作廢的舊版印刷模版并予以銷毀。第一百二十四條印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)設(shè)置專門區(qū)域妥善存放,未經(jīng)批準(zhǔn)人員不得進(jìn)入。切割式標(biāo)簽或其它散裝印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)分別置于密閉容器內(nèi)儲(chǔ)運(yùn),以防混淆。第一百二十五條印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)由專人保管,并按照操作規(guī)程和需求量發(fā)放。第一百二十六條每批或每次發(fā)放的與藥品直接接觸的包裝材料或印刷包裝材料,均應(yīng)當(dāng)有識別標(biāo)志,標(biāo)明所用產(chǎn)品的名稱和批號。第一百二十七條過期或廢棄的印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)予以銷毀并記錄。第五節(jié)成品第一百二十八條成品放行前應(yīng)當(dāng)待驗(yàn)貯存。第一百二十九條成品的貯存條件應(yīng)當(dāng)符合藥品注冊批準(zhǔn)的要求。第六節(jié)特殊管理的物料和產(chǎn)品第一百三十條麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品(包括藥材)、放射性藥品、藥品類易制毒化學(xué)品及易燃、易爆和其它危險(xiǎn)品的驗(yàn)收、貯存、管理應(yīng)當(dāng)執(zhí)行國家有關(guān)的規(guī)定。第七節(jié)其她第一百三十一條不合格的物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的每個(gè)包裝容器上均應(yīng)當(dāng)有清晰醒目的標(biāo)志,并在隔離區(qū)內(nèi)妥善保存。第一百三十二條不合格的物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的處理應(yīng)當(dāng)經(jīng)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn),并有記錄。第一百三十三條產(chǎn)品回收需經(jīng)預(yù)先批準(zhǔn),并對相關(guān)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分評估,根據(jù)評估結(jié)論決定是否回收?；厥諔?yīng)當(dāng)按照預(yù)定的操作規(guī)程進(jìn)行,并有相應(yīng)記錄。回收處理后的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)按照回收處理中最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定有效期。第一百三十四條制劑產(chǎn)品不得進(jìn)行重新加工。不合格的制劑中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品一般不得進(jìn)行返工。只有不影響產(chǎn)品質(zhì)量、符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),且根據(jù)預(yù)定、經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程以及對相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)充分評估后,才允許返工處理。返工應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)記錄。第一百三十五條對返工或重新加工或回收合并后生產(chǎn)的成品,質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)考慮需要進(jìn)行額外相關(guān)項(xiàng)目的檢驗(yàn)和穩(wěn)定性考察。第一百三十六條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品退貨的操作規(guī)程,并有相應(yīng)的記錄,內(nèi)容至少應(yīng)當(dāng)包括:產(chǎn)品名稱、批號、規(guī)格、數(shù)量、退貨單位及地址、退貨原因及日期、最終處理意見。

同一產(chǎn)品同一批號不同渠道的退貨應(yīng)當(dāng)分別記錄、存放和處理。第一百三十七條只有經(jīng)檢查、檢驗(yàn)和調(diào)查,有證據(jù)證明退貨質(zhì)量未受影響,且經(jīng)質(zhì)量管理部門根據(jù)操作規(guī)程評價(jià)后,方可考慮將退貨重新包裝、重新發(fā)運(yùn)銷售。評價(jià)考慮的因素至少應(yīng)當(dāng)包括藥品的性質(zhì)、所需的貯存條件、藥品的現(xiàn)狀、歷史,以及發(fā)運(yùn)與退貨之間的間隔時(shí)間等因素。不符合貯存和運(yùn)輸要求的退貨,應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量管理部門監(jiān)督下予以銷毀。對退貨質(zhì)量存有懷疑時(shí),不得重新發(fā)運(yùn)。

對退貨進(jìn)行回收處理的,回收后的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和第一百三十三條的要求。

退貨處理的過程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)記錄。第七章確認(rèn)與驗(yàn)證第一百三十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作,以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估來確定。第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn),應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn),并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄,并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo):

(一)設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求;

(二)安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn);

(三)運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn);

(四)性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn);

(五)工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。第一百四十一條采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前,應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下,應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。第一百四十二條當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素,如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境(或廠房)、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等發(fā)生變更時(shí),應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。必要時(shí),還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。第一百四十三條清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證,證實(shí)其清潔的效果,以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。第一百四十四條確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗(yàn)證后,應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證,確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。第一百四十五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定驗(yàn)證總計(jì)劃,以文件形式說明確認(rèn)與驗(yàn)證工作的關(guān)鍵信息。第一百四十六條驗(yàn)證總計(jì)劃或其它相關(guān)文件中應(yīng)當(dāng)作出規(guī)定,確保廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗(yàn)儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法等能夠保持持續(xù)穩(wěn)定。第一百四十七條應(yīng)當(dāng)根據(jù)確認(rèn)或驗(yàn)證的對象制定確認(rèn)或驗(yàn)證方案,并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)明確職責(zé)。第一百四十八條確認(rèn)或驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)按照預(yù)先確定和批準(zhǔn)的方案實(shí)施,并有記錄。確認(rèn)或驗(yàn)證工作完成后,應(yīng)當(dāng)寫出報(bào)告,并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗(yàn)證的結(jié)果和結(jié)論(包括評價(jià)和建議)應(yīng)當(dāng)有記錄并存檔。第一百四十九條應(yīng)當(dāng)根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果確認(rèn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。第八章文件管理第一節(jié)原則第一百五十條文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素。企業(yè)必須有內(nèi)容正確的書面質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、操作規(guī)程以及記錄等文件。第一百五十一條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立文件管理的操作規(guī)程,系統(tǒng)地設(shè)計(jì)、制定、審核、批準(zhǔn)和發(fā)放文件。與本規(guī)范有關(guān)的文件應(yīng)當(dāng)經(jīng)質(zhì)量管理部門的審核。第一百五十二條文件的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與藥品生產(chǎn)許可、藥品注冊等相關(guān)要求一致,并有助于追溯每批產(chǎn)品的歷史情況。第一百五十三條文件的起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、替換或撤銷、復(fù)制、保管和銷毀等應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程管理,并有相應(yīng)的文件分發(fā)、撤銷、復(fù)制、銷毀記錄。第一百五十四條文件的起草、修訂、審核、批準(zhǔn)均應(yīng)當(dāng)由適當(dāng)?shù)娜藛T簽名并注明日期。第一百五十五條文件應(yīng)當(dāng)標(biāo)明題目、種類、目的以及文件編號和版本號。文字應(yīng)當(dāng)確切、清晰、易懂,不能模棱兩可。第一百五十六條文件應(yīng)當(dāng)分類存放、條理分明,便于查閱。第一百五十七條原版文件復(fù)制時(shí),不得產(chǎn)生任何差錯(cuò);復(fù)制的文件應(yīng)當(dāng)清晰可辨。第一百五十八條文件應(yīng)當(dāng)定期審核、修訂;文件修訂后,應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定管理,防止舊版文件的誤用。分發(fā)、使用的文件應(yīng)當(dāng)為批準(zhǔn)的現(xiàn)行文本,已撤銷的或舊版文件除留檔備查外,不得在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。第一百五十九條與本規(guī)范有關(guān)的每項(xiàng)活動(dòng)均應(yīng)當(dāng)有記錄,以保證產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等活動(dòng)能夠追溯。記錄應(yīng)當(dāng)留有填寫數(shù)據(jù)的足夠空格。記錄應(yīng)當(dāng)及時(shí)填寫,內(nèi)容真實(shí),字跡清晰、易讀,不易擦除。第一百六十條應(yīng)當(dāng)盡可能采用生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備自動(dòng)打印的記錄、圖譜和曲線圖等,并標(biāo)明產(chǎn)品或樣品的名稱、批號和記錄設(shè)備的信息,操作人應(yīng)當(dāng)簽注姓名和日期。第一百六十一條記錄應(yīng)當(dāng)保持清潔,不得撕毀和任意涂改。記錄填寫的任何更改都應(yīng)當(dāng)簽注姓名和日期,并使原有信息仍清晰可辨,必要時(shí),應(yīng)當(dāng)說明更改的理由。記錄如需重新謄寫,則原有記錄不得銷毀,應(yīng)當(dāng)作為重新謄寫記錄的附件保存。第一百六十二條每批藥品應(yīng)當(dāng)有批記錄,包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗(yàn)記錄和藥品放行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關(guān)的記錄。批記錄應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)管理,至少保存至藥品有效期后一年。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認(rèn)、驗(yàn)證、變更等其它重要文件應(yīng)當(dāng)長期保存。第一百六十三條如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其它可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料,應(yīng)當(dāng)有所用系統(tǒng)的操作規(guī)程;記錄的準(zhǔn)確性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過核對。

使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的,只有經(jīng)授權(quán)的人員方可輸入或更改數(shù)據(jù),更改和刪除情況應(yīng)當(dāng)有記錄;應(yīng)當(dāng)使用密碼或其它方式來控制系統(tǒng)的登錄;關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后,應(yīng)當(dāng)由她人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核。

用電子方法保存的批記錄,應(yīng)當(dāng)采用磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本或其它方法進(jìn)行備份,以確保記錄的安全,且數(shù)據(jù)資料在保存期內(nèi)便于查閱。第二節(jié)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第一百六十四條物料和成品應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);必要時(shí),中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品也應(yīng)當(dāng)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第一百六十五條物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般應(yīng)當(dāng)包括:

(一)物料的基本信息:

1.企業(yè)統(tǒng)一指定的物料名稱和內(nèi)部使用的物料代碼;

2.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù);

3.經(jīng)批準(zhǔn)的供應(yīng)商;

4.印刷包裝材料的實(shí)樣或樣稿。

(二)取樣、檢驗(yàn)方法或相關(guān)操作規(guī)程編號;

(三)定性和定量的限度要求;

(四)貯存條件和注意事項(xiàng);

(五)有效期或復(fù)驗(yàn)期。第一百六十六條外購或外銷的中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);如果中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)結(jié)果用于成品的質(zhì)量評價(jià),則應(yīng)當(dāng)制定與成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對應(yīng)的中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第一百六十七條成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)包括:

(一)產(chǎn)品名稱以及產(chǎn)品代碼;

(二)對應(yīng)的產(chǎn)品處方編號(如有);

(三)產(chǎn)品規(guī)格和包裝形式;

(四)取樣、檢驗(yàn)方法或相關(guān)操作規(guī)程編號;

(五)定性和定量的限度要求;

(六)貯存條件和注意事項(xiàng);

(七)有效期。第三節(jié)工藝規(guī)程第一百六十八條每種藥品的每個(gè)生產(chǎn)批量均應(yīng)當(dāng)有經(jīng)企業(yè)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程,不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應(yīng)當(dāng)有各自的包裝操作要求。工藝規(guī)程的制定應(yīng)當(dāng)以注冊批準(zhǔn)的工藝為依據(jù)。第一百六十九條工藝規(guī)程不得任意更改。如需更改,應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)的操作規(guī)程修訂、審核、批準(zhǔn)。第一百七十條制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容至少應(yīng)當(dāng)包括:

(一)生產(chǎn)處方:

1.產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品代碼;

2.產(chǎn)品劑型、規(guī)格和批量;

3.所用原輔料清單(包括生產(chǎn)過程中使用,但不在成品中出現(xiàn)的物料),闡明每一物料的指定名稱、代碼和用量;如原輔料的用量需要折算時(shí),還應(yīng)當(dāng)說明計(jì)算方法。

(二)生產(chǎn)操作要求:

1.對生產(chǎn)場所和所用設(shè)備的說明(如操作間的位置和編號、潔凈度級別、必要的溫濕度要求、設(shè)備型號和編號等);

2.關(guān)鍵設(shè)備的準(zhǔn)備(如清洗、組裝、校準(zhǔn)、滅菌等)所采用的方法或相應(yīng)操作規(guī)程編號;

3.詳細(xì)的生產(chǎn)步驟和工藝參數(shù)說明(如物料的核對、預(yù)處理、加入物料的順序、混合時(shí)間、溫度等);

4.所有中間控制方法及標(biāo)準(zhǔn);

5.預(yù)期的最終產(chǎn)量限度,必要時(shí),還應(yīng)當(dāng)說明中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度,以及物料平衡的計(jì)算方法和限度;

6.待包裝產(chǎn)品的貯存要求,包括容器、標(biāo)簽及特殊貯存條件;

7.需要說明的注意事項(xiàng)。

(三)包裝操作要求:

1.以最終包裝容器中產(chǎn)品的數(shù)量、重量或體積表示的包裝形式;

2.所需全部包裝材料的完整清單,包括包裝材料的名稱、數(shù)量、規(guī)格、類型以及與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)的每一包裝材料的代碼;

3.印刷包裝材料的實(shí)樣或復(fù)制品,并標(biāo)明產(chǎn)品批號、有效期打印位置;

4.需要說明的注意事項(xiàng),包括對生產(chǎn)區(qū)和設(shè)備進(jìn)行的檢查,在包裝操作開始前,確認(rèn)包裝生產(chǎn)線的清場已經(jīng)完成等;

5.包裝操作步驟的說明,包括重要的輔助性操作和所用設(shè)備的注意事項(xiàng)、包裝材料使用前的核對;

6.中間控制的詳細(xì)操作,包括取樣方法及標(biāo)準(zhǔn);

7.待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料的物料平衡計(jì)算方法和限度。第四節(jié)批生產(chǎn)記錄第一百七十一條每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的批生產(chǎn)記錄,可追溯該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。第一百七十二條批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)依據(jù)現(xiàn)行批準(zhǔn)的工藝規(guī)程的相關(guān)內(nèi)容制定。記錄的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)避免填寫差錯(cuò)。批生產(chǎn)記錄的每一頁應(yīng)當(dāng)標(biāo)注產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號。第一百七十三條原版空白的批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)經(jīng)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人審核和批準(zhǔn)。批生產(chǎn)記錄的復(fù)制和發(fā)放均應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進(jìn)行控制并有記錄,每批產(chǎn)品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份原版空白批生產(chǎn)記錄的復(fù)制件。第一百七十四條在生產(chǎn)過程中,進(jìn)行每項(xiàng)操作時(shí)應(yīng)當(dāng)及時(shí)記錄,操作結(jié)束后,應(yīng)當(dāng)由生產(chǎn)操作人員確認(rèn)并簽注姓名和日期。第一百七十五條批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括:

(一)產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號;

(二)生產(chǎn)以及中間工序開始、結(jié)束的日期和時(shí)間;

(三)每一生產(chǎn)工序的負(fù)責(zé)人簽名;

(四)生產(chǎn)步驟操作人員的簽名;必要時(shí),還應(yīng)當(dāng)有操作(如稱量)復(fù)核人員的簽名;

(五)每一原輔料的批號以及實(shí)際稱量的數(shù)量(包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號及數(shù)量);

(六)相關(guān)生產(chǎn)操作或活動(dòng)、工藝參數(shù)及控制范圍,以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號;

(七)中間控制結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名;

(八)不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時(shí)的物料平衡計(jì)算;

(九)對特殊問題或異常事件的記錄,包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說明或調(diào)查報(bào)告,并經(jīng)簽字批準(zhǔn)。第五節(jié)批包裝記錄第一百七十六條每批產(chǎn)品或每批中部分產(chǎn)品的包裝,都應(yīng)當(dāng)有批包裝記錄,以便追溯該批產(chǎn)品包裝操作以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。第一百七十七條批包裝記錄應(yīng)當(dāng)依據(jù)工藝規(guī)程中與包裝相關(guān)的內(nèi)容制定。記錄的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)注意避免填寫差錯(cuò)。批包裝記錄的每一頁均應(yīng)當(dāng)標(biāo)注所包裝產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、包裝形式和批號。第一百七十八條批包裝記錄應(yīng)當(dāng)有待包裝產(chǎn)品的批號、數(shù)量以及成品的批號和計(jì)劃數(shù)量。原版空白的批包裝記錄的審核、批準(zhǔn)、復(fù)制和發(fā)放的要求與原版空白的批生產(chǎn)記錄相同。第一百七十九條在包裝過程中,進(jìn)行每項(xiàng)操作時(shí)應(yīng)當(dāng)及時(shí)記錄,操作結(jié)束后,應(yīng)當(dāng)由包裝操作人員確認(rèn)并簽注姓名和日期。第一百八十條批包裝記錄的內(nèi)容包括:

(一)產(chǎn)品名稱、規(guī)格、包裝形式、批號、生產(chǎn)日期和有效期;

(二)包裝操作日期和時(shí)間;

(三)包裝操作負(fù)責(zé)人簽名;

(四)包裝工序的操作人員簽名;

(五)每一包裝材料的名稱、批號和實(shí)際使用的數(shù)量;

(六)根據(jù)工藝規(guī)程所進(jìn)行的檢查記錄,包括中間控制結(jié)果;

(七)包裝操作的詳細(xì)情況,包括所用設(shè)備及包裝生產(chǎn)線的編號;

(八)所用印刷包裝材料的實(shí)樣,并印有批號、有效期及其它打印內(nèi)容;不易隨批包裝記錄歸檔的印刷包裝材料可采用印有上述內(nèi)容的復(fù)制品;

(九)對特殊問題或異常事件的記錄,包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說明或調(diào)查報(bào)告,并經(jīng)簽字批準(zhǔn);

(十)所有印刷包裝材料和待包裝產(chǎn)品的名稱、代碼,以及發(fā)放、使用、銷毀或退庫的數(shù)量、實(shí)際產(chǎn)量以及物料平衡檢查。第六節(jié)操作規(guī)程和記錄第一百八十一條操作規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括:題目、編號、版本號、頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)部門以及制定人、審核人、批準(zhǔn)人的簽名并注明日期,標(biāo)題、正文及變更歷史。第一百八十二條廠房、設(shè)備、物料、文件和記錄應(yīng)當(dāng)有編號(或代碼),并制定編制編號(或代碼)的操作規(guī)程,確保編號(或代碼)的唯一性。第一百八十三條下述活動(dòng)也應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的操作規(guī)程,其過程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄:

(一)確認(rèn)和驗(yàn)證;

(二)設(shè)備的裝配和校準(zhǔn);

(三)廠房和設(shè)備的維護(hù)、清潔和消毒;

(四)培訓(xùn)、更衣及衛(wèi)生等與人員相關(guān)的事宜;

(五)環(huán)境監(jiān)測;

(六)蟲害控制;

(七)變更控制;

(八)偏差處理;

(九)投訴;

(十)藥品召回;

(十一)退貨。第九章生產(chǎn)管理第一節(jié)原則第一百八十四條所有藥品的生產(chǎn)和包裝均應(yīng)當(dāng)按照批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進(jìn)行操作并有相關(guān)記錄,以確保藥品達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并符合藥品生產(chǎn)許可和注冊批準(zhǔn)的要求。第一百八十五條應(yīng)當(dāng)建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程,生產(chǎn)批次的劃分應(yīng)當(dāng)能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。第一百八十六條應(yīng)當(dāng)建立編制藥品批號和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。每批藥品均應(yīng)當(dāng)編制唯一的批號。除另有法定要求外,生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝(封)前經(jīng)最后混合的操作開始日期,不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。第一百八十七條每批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)量和物料平衡,確保物料平衡符合設(shè)定的限度。如有差異,必須查明原因,確認(rèn)無潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)后,方可按照正常產(chǎn)品處理。第一百八十八條不得在同一生產(chǎn)操作間同時(shí)進(jìn)行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作,除非沒有發(fā)生混淆或交叉污染的可能。第一百八十九條在生產(chǎn)的每一階段,應(yīng)當(dāng)保護(hù)產(chǎn)品和物料免受微生物和其它污染。第一百九十條在干燥物料或產(chǎn)品,特別是高活性、高毒性或高致敏性物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中,應(yīng)當(dāng)采取特殊措施,防止粉塵的產(chǎn)生和擴(kuò)散。第一百九十一條生產(chǎn)期間使用的所有物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器及主要設(shè)備、必要的操作室應(yīng)當(dāng)貼簽標(biāo)識或以其它方式標(biāo)明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號,如有必要,還應(yīng)當(dāng)標(biāo)明生產(chǎn)工序。第一百九十二條容器、設(shè)備或設(shè)施所用標(biāo)識應(yīng)當(dāng)清晰明了,標(biāo)識的格式應(yīng)當(dāng)經(jīng)企業(yè)相關(guān)部門批準(zhǔn)。除在標(biāo)識上使用文字說明外,還可采用不同的顏色區(qū)分被標(biāo)識物的狀態(tài)(如待驗(yàn)、合格、不合格或已清潔等)。第一百九十三條應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)品從一個(gè)區(qū)域輸送至另一個(gè)區(qū)域的管道和其它設(shè)備連接,確保連接正確無誤。第一百九十四條每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清場,確保設(shè)備和工作場所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前,應(yīng)當(dāng)對前次清場情況進(jìn)行確認(rèn)。第一百九十五條應(yīng)當(dāng)盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。一旦出現(xiàn)偏差,應(yīng)當(dāng)按照偏差處理操作規(guī)程執(zhí)行。第一百九十六條生產(chǎn)廠房應(yīng)當(dāng)僅限于經(jīng)批準(zhǔn)的人員出入。第二節(jié)防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染第一百九十七條生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施,防止污染和交叉污染,如:

(一)在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品;

(二)采用階段性生產(chǎn)方式;

(三)設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng);空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制;

(四)應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn);

(五)在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi),操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)服;

(六)采用經(jīng)過驗(yàn)證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔;必要時(shí),應(yīng)當(dāng)對與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)行檢測;

(七)采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn);

(八)干燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過濾器,排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空氣倒流裝置;

(九)生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當(dāng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具;使用篩網(wǎng)時(shí),應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施;

(十)液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成;

(十一)軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定貯存期和貯存條件。第一百九十八條應(yīng)當(dāng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。第三節(jié)生產(chǎn)操作第一百九十九條生產(chǎn)開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查,確保設(shè)備和工作場所沒有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無關(guān)的物料,設(shè)備處于已清潔及待用狀態(tài)。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。

生產(chǎn)操作前,還應(yīng)當(dāng)核對物料或中間產(chǎn)品的名稱、代碼、批號和標(biāo)識,確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品正確且符合要求。第二百條應(yīng)當(dāng)進(jìn)行中間控制和必要的環(huán)境監(jiān)測,并予以記錄。第二百零一條每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場,并填寫清場記錄。清場記錄內(nèi)容包括:操作間編號、產(chǎn)品名稱、批號、生產(chǎn)工序、清場日期、檢查項(xiàng)目及結(jié)果、清場負(fù)責(zé)人及復(fù)核人簽名。清場記錄應(yīng)當(dāng)納入批生產(chǎn)記錄。第四節(jié)包裝操作第二百零二條包裝操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定降低污染和交叉污染、混淆或差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)的措施。第二百零三條包裝開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查,確保工作場所、包裝生產(chǎn)線、印刷機(jī)及其它設(shè)備已處于清潔或待用狀態(tài),無上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品包裝無關(guān)的物料。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。第二百零四條包裝操作前,還應(yīng)當(dāng)檢查所領(lǐng)用的包裝材料正確無誤,核對待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料的名稱、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài),且與工藝規(guī)程相符。第二百零五條每一包裝操作場所或包裝生產(chǎn)線,應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識標(biāo)明包裝中的產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號和批量的生產(chǎn)狀態(tài)。第二百零六條有數(shù)條包裝線同時(shí)進(jìn)行包裝時(shí),應(yīng)當(dāng)采取隔離或其它有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。第二百零七條待用分裝容器在分裝前應(yīng)當(dāng)保持清潔,避免容器中有玻璃碎屑、金屬顆粒等污染物。第二百零八條產(chǎn)品分裝、封口后應(yīng)當(dāng)及時(shí)貼簽。未能及時(shí)貼簽時(shí),應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)的操作規(guī)程操作,避免發(fā)生混淆或貼錯(cuò)標(biāo)簽等差錯(cuò)。第二百零九條單獨(dú)打印或包裝過程中在線打印的信息(如產(chǎn)品批號或有效期)均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查,確保其正確無誤,并予以記錄。如手工打印,應(yīng)當(dāng)增加檢查頻次。第二百一十條使用切割式標(biāo)簽或在包裝線以外單獨(dú)打印標(biāo)簽,應(yīng)當(dāng)采取專門措施,防止混淆。第二百一十一條應(yīng)當(dāng)對電子讀碼機(jī)、標(biāo)簽計(jì)數(shù)器或其它類似裝置的功能進(jìn)行檢查,確保其準(zhǔn)確運(yùn)行。檢查應(yīng)當(dāng)有記錄。第二百一十二條包裝材料上印刷或模壓的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)清晰,不易褪色和擦除。第二百一十三條包裝期間,產(chǎn)品的中間控制檢查應(yīng)當(dāng)至少包括下述內(nèi)容:

(一)包裝外觀;

(二)包裝是否完整;

(三)產(chǎn)品和包裝材料是否正確;

(四)打印信息是否正確;

(五)在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。

樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)當(dāng)再返還,以防止產(chǎn)品混淆或污染。第二百一十四條因包裝過程產(chǎn)生異常情況而需要重新包裝產(chǎn)品的,必須經(jīng)專門檢查、調(diào)查并由指定人員批準(zhǔn)。重新包裝應(yīng)當(dāng)有詳細(xì)記錄。第二百一十五條在物料平衡檢查中,發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著差異時(shí),應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查,未得出結(jié)論前,成品不得放行。第二百一十六條包裝結(jié)束時(shí),已打印批號的剩余包裝材料應(yīng)當(dāng)由專人負(fù)責(zé)全部計(jì)數(shù)銷毀,并有記錄。如將未打印批號的印刷包裝材料退庫,應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程執(zhí)行。第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第一節(jié)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理第二百一十七條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的人員、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。

企業(yè)一般不得進(jìn)行委托檢驗(yàn),確需委托檢驗(yàn)的,應(yīng)當(dāng)按照第十一章中委托檢驗(yàn)部分的規(guī)定,委托外部實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢驗(yàn),但應(yīng)當(dāng)在檢驗(yàn)報(bào)告中予以說明。第二百一十八條質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具有足夠的管理實(shí)驗(yàn)室的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn),能夠管理同一企業(yè)的一個(gè)或多個(gè)實(shí)驗(yàn)室。第二百一十九條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)人員至少應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)專業(yè)中專或高中以上學(xué)歷,并經(jīng)過與所從事的檢驗(yàn)操作相關(guān)的實(shí)踐培訓(xùn)且經(jīng)過考核。第二百二十條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)配備藥典、標(biāo)準(zhǔn)圖譜等必要的工具書,以及標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返认嚓P(guān)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。第二百二十一條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的文件應(yīng)當(dāng)符合第八章的原則,并符合下列要求:

(一)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)至少有下列詳細(xì)文件:

1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);

2.取樣操作規(guī)程和記錄;

3.檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄(包括檢驗(yàn)記錄或?qū)嶒?yàn)室工作記事簿);

4.檢驗(yàn)報(bào)告或證書;

5.必要的環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程、記錄和報(bào)告;

6.必要的檢驗(yàn)方法驗(yàn)證報(bào)告和記錄;

7.儀器校準(zhǔn)和設(shè)備使用、清潔、維護(hù)的操作規(guī)程及記錄。

(二)每批藥品的檢驗(yàn)記錄應(yīng)當(dāng)包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的質(zhì)量檢驗(yàn)記錄,可追溯該批藥品所有相關(guān)的質(zhì)量檢驗(yàn)情況;

(三)宜采用便于趨勢分析的方法保存某些數(shù)據(jù)(如檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù));

(四)除與批記錄相關(guān)的資料信息外,還應(yīng)當(dāng)保存其它原始資料或記錄,以方便查閱。第二百二十二條取樣應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求:

(一)質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和倉儲(chǔ)區(qū)進(jìn)行取樣及調(diào)查;

(二)應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程取樣,操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)詳細(xì)規(guī)定:

1.經(jīng)授權(quán)的取樣人;

2.取樣方法;

3.所用器具;

4.樣品量;

5.分樣的方法;

6.存放樣品容器的類型和狀態(tài);

7.取樣后剩余部分及樣品的處理和標(biāo)識;

8.取樣注意事項(xiàng),包括為降低取樣過程產(chǎn)生的各種風(fēng)險(xiǎn)所采取的預(yù)防措施,特別是無菌或有害物料的取樣以及防止取樣過程中污染和交叉污染的注意事項(xiàng);

9.貯存條件;

10.取樣器具的清潔方法和貯存要求。

(三)取樣方法應(yīng)當(dāng)科學(xué)、合理,以保證樣品的代表性;

(四)留樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的產(chǎn)品或物料,也可抽取其它樣品來監(jiān)控生產(chǎn)過程中最重要的環(huán)節(jié)(如生產(chǎn)的開始或結(jié)束);

(五)樣品的容器應(yīng)當(dāng)貼有標(biāo)簽,注明樣品名稱、批號、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息;

(六)樣品應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的貯存要求保存。第二百二十三條物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求:

(一)企業(yè)應(yīng)當(dāng)確保藥品按照注冊批準(zhǔn)的方法進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn);

(二)符合下列情形之一的,應(yīng)當(dāng)對檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證:

1.采用新的檢驗(yàn)方法;

2.檢驗(yàn)方法需變更的;

3.采用<中華人民共和國藥典>及其它法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的檢驗(yàn)方法;

4.法規(guī)規(guī)定的其它需要驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法。

(三)對不需要進(jìn)行驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法,企業(yè)應(yīng)當(dāng)對檢驗(yàn)方法進(jìn)行確認(rèn),以確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠;

(四)檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有書面操作規(guī)程,規(guī)定所用方法、儀器和設(shè)備,檢驗(yàn)操作規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與經(jīng)確認(rèn)或驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法一致;

(五)檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有可追溯的記錄并應(yīng)當(dāng)復(fù)核,確保結(jié)果與記錄一致。所有計(jì)算均應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格核對;

(六)檢驗(yàn)記錄應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容:

1.產(chǎn)品或物料的名稱、劑型、規(guī)格、批號或供貨批號,必要時(shí)注明供應(yīng)商和生產(chǎn)商(如不同)的名稱或來源;

2.依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程;

3.檢驗(yàn)所用的儀器或設(shè)備的型號和編號;

4.檢驗(yàn)所用的試液和培養(yǎng)基的配制批號、對照品或標(biāo)準(zhǔn)品的來源和批號;

5.檢驗(yàn)所用動(dòng)物的相關(guān)信息;

6.檢驗(yàn)過程,包括對照品溶液的配制、各項(xiàng)具體的檢驗(yàn)操作、必要的環(huán)境溫濕度;

7.檢驗(yàn)結(jié)果,包括觀察情況、計(jì)算和圖譜或曲線圖,以及依據(jù)的檢驗(yàn)報(bào)告編號;

8.檢驗(yàn)日期;

9.檢驗(yàn)人員的簽名和日期;

10.檢驗(yàn)、計(jì)算復(fù)核人員的簽名和日期。

(七)所有中間控制(包括生產(chǎn)人員所進(jìn)行的中間控制),均應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)的方法進(jìn)行,檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有記錄;

(八)應(yīng)當(dāng)對實(shí)驗(yàn)室容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對照品以及培養(yǎng)基進(jìn)行質(zhì)量檢查;

(九)必要時(shí)應(yīng)當(dāng)將檢驗(yàn)用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在使用前進(jìn)行檢驗(yàn)或隔離檢疫。飼養(yǎng)和管理應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理規(guī)定。動(dòng)物應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識,并應(yīng)當(dāng)保存使用的歷史記錄。第二百二十四條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)建立檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程。任何檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)都必須按照操作規(guī)程進(jìn)行完整的調(diào)查,并有相應(yīng)的記錄。第二百二十五條企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。

留樣應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求:

(一)應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對留樣進(jìn)行管理;

(二)留樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的物料或產(chǎn)品;

(三)成品的留樣:

1.每批藥品均應(yīng)當(dāng)有留樣;如果一批藥品分成數(shù)次進(jìn)行包裝,則每次包裝至少應(yīng)當(dāng)保留一件最小市售包裝的成品;

2.留樣的包裝形式應(yīng)當(dāng)與藥品市售包裝形式相同,原料藥的留樣如無法采用市售包裝形式的,可采用模擬包裝;

3.每批藥品的留樣數(shù)量一般至少應(yīng)當(dāng)能夠確保按照注冊批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成兩次全檢(無菌檢查和熱原檢查等除外);

4.如果不影響留樣的包裝完整性,保存期間內(nèi)至少應(yīng)當(dāng)每年對留樣進(jìn)行一次目檢觀察,如有異常,應(yīng)當(dāng)進(jìn)行徹底調(diào)查并采取相應(yīng)的處理措施;

5.留樣觀察應(yīng)當(dāng)有記錄;

6.留樣應(yīng)當(dāng)按照注冊批準(zhǔn)的貯存條件至少保存至藥品有效期后一年;

7.如企業(yè)終止藥品生產(chǎn)或關(guān)閉的,應(yīng)當(dāng)將留樣轉(zhuǎn)交受權(quán)單位保存,并告知當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門,以便在必要時(shí)可隨時(shí)取得留樣。

(四)物料的留樣:

1.制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當(dāng)有留樣。與藥品直接接觸的包裝材料(如輸液瓶),如成品已有留樣,可不必單獨(dú)留樣;

2.物料的留樣量應(yīng)當(dāng)至少滿足鑒別的需要;

3.除穩(wěn)定性較差的原輔料外,用于制劑生產(chǎn)的原輔料(不包括生產(chǎn)過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水)和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品放行后二年。如果物料的有效期較短,則留樣時(shí)間可相應(yīng)縮短;

4.物料的留樣應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的條件貯存,必要時(shí)還應(yīng)當(dāng)適當(dāng)包裝密封。第二百二十六條試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求:

(一)試劑和培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)從可靠的供應(yīng)商處采購,必要時(shí)應(yīng)當(dāng)對供應(yīng)商進(jìn)行評估;

(二)應(yīng)當(dāng)有接收試劑、試液、培養(yǎng)基的記錄,必要時(shí),應(yīng)當(dāng)在試劑、試液、培養(yǎng)基的容器上標(biāo)注接收日期;

(三)應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)規(guī)定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。特殊情況下,在接收或使用前,還應(yīng)當(dāng)對試劑進(jìn)行鑒別或其它檢驗(yàn);

(四)試液和已配制的培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)標(biāo)注配制批號、配制日期和配制人員姓名,并有配制(包括滅菌)記錄。不穩(wěn)定的試劑、試液和培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)標(biāo)注有效期及特殊貯存條件。標(biāo)準(zhǔn)液、滴定液還應(yīng)當(dāng)標(biāo)注最后一次標(biāo)化的日期和校正因子,并有標(biāo)化記錄;

(五)配制的培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適用性檢查,并有相關(guān)記錄。應(yīng)當(dāng)有培養(yǎng)基使用記錄;

(六)應(yīng)當(dāng)有檢驗(yàn)所需的各種檢定菌,并建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的操作規(guī)程和相應(yīng)記錄;

(七)檢定菌應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識,內(nèi)容至少包括菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人;

(八)檢定菌應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的條件貯存,貯存的方式和時(shí)間不應(yīng)當(dāng)對檢定菌的生長特性有不利影響。第二百二十七條標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾響?yīng)當(dāng)至少符合以下要求:

(一)標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)按照規(guī)定貯存和使用;

(二)標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識,內(nèi)容至少包括名稱、批號、制備日期(如有)、有效期(如有)、首次開啟日期、含量或效價(jià)、貯存條件;

(三)企業(yè)如需自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?應(yīng)當(dāng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗(yàn)、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程,每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化,并確定有效期,還應(yīng)當(dāng)經(jīng)過定期標(biāo)化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r(jià)或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。標(biāo)化的過程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。第二節(jié)物料和產(chǎn)品放行第二百二十八條應(yīng)當(dāng)分別建立物料和產(chǎn)品批準(zhǔn)放行的操作規(guī)程,明確批準(zhǔn)放行的標(biāo)準(zhǔn)、職責(zé),并有相應(yīng)的記錄。第二百二十九條物料的放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求:

(一)物料的質(zhì)量評價(jià)內(nèi)容應(yīng)當(dāng)至少包括生產(chǎn)商的檢驗(yàn)報(bào)告、物料包裝完整性和密封性的檢查情況和檢驗(yàn)結(jié)果;

(二)物料的質(zhì)量評價(jià)應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論,如批準(zhǔn)放行、不合格或其它決定;

(三)物料應(yīng)當(dāng)由指定人員簽名批準(zhǔn)放行。第二百三十條產(chǎn)品的放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求:

(一)在批準(zhǔn)放行前,應(yīng)當(dāng)對每批藥品進(jìn)行質(zhì)量評價(jià),保證藥品及其生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合注冊和本規(guī)范要求,并確認(rèn)以下各項(xiàng)內(nèi)容:

1.主要生產(chǎn)工藝和檢驗(yàn)方法經(jīng)過驗(yàn)證;

2.已完成所有必須的檢查、檢驗(yàn),并綜合考慮實(shí)際生產(chǎn)條件和生產(chǎn)記錄;

3.所有必須的生產(chǎn)和質(zhì)量控制均已完成并經(jīng)相關(guān)主管人員簽名;

4.變更已按照相關(guān)規(guī)程處理完畢,需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更已得到批準(zhǔn);

5.對變更或偏差已完成所有必要的取樣、檢查、檢驗(yàn)和審核;

6.所有與該批產(chǎn)品有關(guān)的偏差均已有明確的解釋或說明,或者已經(jīng)過徹底調(diào)查和適當(dāng)處理;如偏差還涉及其它批次產(chǎn)品,應(yīng)當(dāng)一并處理。

(二)藥品的質(zhì)量評價(jià)應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論,如批準(zhǔn)放行、不合格或其它決定;

(三)每批藥品均應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量受權(quán)人簽名批準(zhǔn)放行;

(四)疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其它生物制品放行前還應(yīng)當(dāng)取得批簽發(fā)合格證明。第三節(jié)持續(xù)穩(wěn)定性考察第二百三十一條持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量,以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題(如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化),并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下,符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。第二百三十二條持續(xù)穩(wěn)定性考察主要針對市售包裝藥品,但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。例如,當(dāng)待包裝產(chǎn)品在完成包裝前,或從生產(chǎn)廠運(yùn)輸?shù)桨b廠,還需要長期貯存時(shí),應(yīng)當(dāng)在相應(yīng)的環(huán)境條件下,評估其對包裝后產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。另外,還應(yīng)當(dāng)考慮對貯存時(shí)間較長的中間產(chǎn)品進(jìn)行考察。第二百三十三條持續(xù)穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有考察方案,結(jié)果應(yīng)當(dāng)有報(bào)告。用于持續(xù)穩(wěn)定性考察的設(shè)備(特別是穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)備或設(shè)施)應(yīng)當(dāng)按照第七章和第五章的要求進(jìn)行確認(rèn)和維護(hù)。第二百三十四條持續(xù)穩(wěn)定性考察的時(shí)間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品有效期,考察方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容:

(一)每種規(guī)格、每個(gè)生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù);

(二)相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗(yàn)方法,可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗(yàn)方法;

(三)檢驗(yàn)方法依據(jù);

(四)合格標(biāo)準(zhǔn);

(五)容器密封系統(tǒng)的描述;

(六)試驗(yàn)間隔時(shí)間(測試時(shí)間點(diǎn));

(七)貯存條件(應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對應(yīng)的<中華人民共和國藥典>規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件);

(八)檢驗(yàn)項(xiàng)目,如檢驗(yàn)項(xiàng)目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項(xiàng)目,應(yīng)當(dāng)說明理由。第二百三十五條考察批次數(shù)和檢驗(yàn)頻次應(yīng)當(dāng)能夠獲得足夠的數(shù)據(jù),以供趨勢分析。一般情況下,每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品,至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個(gè)批次,除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)。第二百三十六條某些情況下,持續(xù)穩(wěn)定性考察中應(yīng)當(dāng)額外增加批次數(shù),如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品應(yīng)當(dāng)列入穩(wěn)定性考察。另外,重新加工、返工或回收的批次,也應(yīng)當(dāng)考慮列入考察,除非已經(jīng)過驗(yàn)證和穩(wěn)定性考察。第二百三十七條關(guān)鍵人員,特別是質(zhì)量受權(quán)人,應(yīng)當(dāng)了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果。當(dāng)持續(xù)穩(wěn)定性考察不在待包裝產(chǎn)品和成品的生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行時(shí),則相關(guān)各方之間應(yīng)當(dāng)有書面協(xié)議,且均應(yīng)當(dāng)保存持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果以供藥品監(jiān)督管理部門審查。第二百三十八條應(yīng)當(dāng)對不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢進(jìn)行調(diào)查。對任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢,企業(yè)都應(yīng)當(dāng)考慮是否可能對已上市藥品造成影響,必要時(shí)應(yīng)當(dāng)實(shí)施召回,調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當(dāng)報(bào)告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門。第二百三十九條應(yīng)當(dāng)根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料,包括考察的階段性結(jié)論,撰寫總結(jié)報(bào)告并保存。應(yīng)當(dāng)定期審核總結(jié)報(bào)告。第四節(jié)變更控制第二百四十條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng),對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實(shí)施。第二百四十一條應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程,規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件變更的申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。第二百四十二條變更都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)能夠根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類(如主要、次要變更)。判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有科學(xué)依據(jù)。第二百四十三條與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請部門提出后,應(yīng)當(dāng)經(jīng)評估、制定實(shí)施計(jì)劃并明確實(shí)施職責(zé),最終由質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)。變更實(shí)施應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的完整記錄。第二百四十四條改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其它影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí),還應(yīng)當(dāng)對變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評估。如果變更可能影響藥品的有效期,則質(zhì)量評估還應(yīng)當(dāng)包括對變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。第二百四十五條變更實(shí)施時(shí),應(yīng)當(dāng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。第二百四十六條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)保存所有變更的文件和記錄。第五節(jié)偏差處理第二百四十七條各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和操作規(guī)程,防止偏差的產(chǎn)生。第二百四十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程,規(guī)定偏差的報(bào)告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施,并有相應(yīng)的記錄。第二百四十九條任何偏差都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)能夠根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類(如重大、次要偏差),對重大偏差的評估還應(yīng)當(dāng)考慮是否需要對產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗(yàn)以及對產(chǎn)品有效期的影響,必要時(shí),應(yīng)當(dāng)對涉及重大偏差的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。第二百五十條任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄,并立即報(bào)告主管人員及質(zhì)量管理部門,應(yīng)當(dāng)有清楚的說明,重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會(huì)同其它部門進(jìn)行徹底調(diào)查,并有調(diào)查報(bào)告。偏差調(diào)查報(bào)告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。

企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。第二百五十一條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)偏差的分類,保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。第六節(jié)糾正措施和預(yù)防措施第二百五十二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng),對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險(xiǎn)的級別相適應(yīng)。糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠增進(jìn)對產(chǎn)品和工藝的理解,改進(jìn)產(chǎn)品和工藝。第二百五十三條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立實(shí)施糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程,內(nèi)容至少包括:

(一)對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢以及其它來源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,確定已有和潛在的質(zhì)量問題。必要時(shí),應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法;

(二)調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因;

(三)確定所需采取的糾正和預(yù)防措施,防止問題的再次發(fā)生;

(四)評估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性;

(五)對實(shí)施糾正和預(yù)防措施過程中所有發(fā)生的變更應(yīng)當(dāng)予以記錄;

(六)確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問題再次發(fā)生的直接負(fù)責(zé)人;

(七)確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已經(jīng)過高層管理人員的評審。第二百五十四條實(shí)施糾正和預(yù)防措施應(yīng)當(dāng)有文件記錄,并由質(zhì)量管理部門保存。第七節(jié)供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)第二百五十五條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)對所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評估,會(huì)同有關(guān)部門對主要物料供應(yīng)商(特別是生產(chǎn)商)的質(zhì)量體系進(jìn)行現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì),并對質(zhì)量評估不符合要求的供應(yīng)商行使否決權(quán)。

主要物料的確定應(yīng)當(dāng)綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)、物料用量以及物料對藥品質(zhì)量的影響程度等因素。

企業(yè)法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人及其它部門的人員不得干擾或妨礙質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商獨(dú)立作出質(zhì)量評估。第二百五十六條應(yīng)當(dāng)建立物料供應(yīng)商評估和批準(zhǔn)的操作規(guī)程,明確供應(yīng)商的資質(zhì)、選擇的原則、質(zhì)量評估方式、評估標(biāo)準(zhǔn)、物料供應(yīng)商批準(zhǔn)的程序。

如質(zhì)量評估需采用現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)方式的,還應(yīng)當(dāng)明確審計(jì)內(nèi)容、周期、審計(jì)人員的組成及資質(zhì)。需采用樣品小批量試生產(chǎn)的,還應(yīng)當(dāng)明確生產(chǎn)批量、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性考察方案。第二百五十七條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)物料供應(yīng)商質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì),分發(fā)經(jīng)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商名單。被指定的人員應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)的法規(guī)和專業(yè)知識,具有足夠的質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。第二百五十八條現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)應(yīng)當(dāng)核實(shí)供應(yīng)商資質(zhì)證明文件和檢驗(yàn)報(bào)告的真實(shí)性,核實(shí)是否具備檢驗(yàn)條件。應(yīng)當(dāng)對其人員機(jī)構(gòu)、廠房設(shè)施和設(shè)備、物料管理、生產(chǎn)工藝流程和生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的設(shè)備、儀器、文件管理等進(jìn)行檢查,以全面評估其質(zhì)量保證系統(tǒng)?，F(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)應(yīng)當(dāng)有報(bào)告。第二百五十九條必要時(shí),應(yīng)當(dāng)對主要物料供應(yīng)商提供的樣品進(jìn)行小批量試生產(chǎn),并對試生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。第二百六十條質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商的評估至少應(yīng)當(dāng)包括:供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、企業(yè)對物料樣品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和報(bào)告。如進(jìn)行現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)和樣品小批量試生產(chǎn)的,還應(yīng)當(dāng)包括現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)報(bào)告,以及小試產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告和穩(wěn)定性考察報(bào)告。第二百六十一條改變物料供應(yīng)商,應(yīng)當(dāng)對新的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評估;改變主要物料供應(yīng)商的,還需要對產(chǎn)品進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證及穩(wěn)定性考察。第二百六十二條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)向物料管理部門分發(fā)經(jīng)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商名單,該名單內(nèi)容至少包括物料名稱、規(guī)格、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)商名稱和地址、經(jīng)銷商(如有)名稱等,并及時(shí)更新。第二百六十三條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)與主要物料供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議,在協(xié)議中應(yīng)當(dāng)明確雙方所承擔(dān)的質(zhì)量責(zé)任。第二百六十四條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)定期對物料供應(yīng)商進(jìn)行評估或現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì),回顧分析物料質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果、質(zhì)量投訴和不合格處理記錄。如物料出現(xiàn)質(zhì)量問題或生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法等可能影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素發(fā)生重大改變時(shí),還應(yīng)當(dāng)盡快進(jìn)行相關(guān)的現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)。第二百六十五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)對每家物料供應(yīng)商建立質(zhì)量檔案,檔案內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量協(xié)議、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、樣品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和報(bào)告、供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告、現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)報(bào)告、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報(bào)告、定期的質(zhì)量回顧分析報(bào)告等。第八節(jié)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析第二百六十六條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程,每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析,以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠,以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性,及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢,確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。應(yīng)當(dāng)考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù),還應(yīng)當(dāng)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進(jìn)行自檢。

當(dāng)有合理的科學(xué)依據(jù)時(shí),可按照產(chǎn)品的劑型分類進(jìn)行質(zhì)量回顧,如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等。

回顧分析應(yīng)當(dāng)有報(bào)告。

企業(yè)至少應(yīng)當(dāng)對下列情形進(jìn)行回顧分析:

(一)產(chǎn)品所用原輔料的所有變更,特別是來自新供應(yīng)商的原輔料;

(二)關(guān)鍵中間控制點(diǎn)及成品的檢驗(yàn)結(jié)果;

(三)所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及其調(diào)查;

(四)所有重大偏差及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性;

(五)生產(chǎn)工藝或檢驗(yàn)方法等的所有變更;

(六)已批準(zhǔn)或備案的藥品注冊所有變更;

(七)穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢;

(八)所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查;

(九)與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果;

(十)新獲批準(zhǔn)和有變更的藥品,按照注冊要求上市后應(yīng)當(dāng)完成的工作情況;

(十一)相關(guān)設(shè)備和設(shè)施,如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認(rèn)狀態(tài);

(十二)委托生產(chǎn)或檢驗(yàn)的技術(shù)合同履行情況。第二百六十七條應(yīng)當(dāng)對回顧分析的結(jié)果進(jìn)行評估,提出是否需要采取糾正和預(yù)防措施或進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證的評估意見及理由,并及時(shí)、有效地完成整改。第二百六十八條藥品委托生產(chǎn)時(shí),委托方和受托方之間應(yīng)當(dāng)有書面的技術(shù)協(xié)議,規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方的責(zé)任,確保產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析按時(shí)進(jìn)行并符合要求。第九節(jié)投訴與不良反應(yīng)報(bào)告第二百六十九條應(yīng)當(dāng)建立藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理制度,設(shè)立專門機(jī)構(gòu)并配備專職人員負(fù)責(zé)管理。第二百七十條應(yīng)當(dāng)主動(dòng)收集藥品不良反應(yīng),對不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)詳細(xì)記錄、評價(jià)、調(diào)查和處理,及時(shí)采取措施控制可能存在的風(fēng)險(xiǎn),并按照要求向藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。第二百七十一條應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程,規(guī)定投訴登記、評價(jià)、調(diào)查和處理的程序,并規(guī)定因可能的產(chǎn)品缺陷發(fā)生投訴時(shí)所采取的措施,包括考慮是否有必要從市場召回藥品。第二百七十二條應(yīng)當(dāng)有專人及足夠的