細(xì)胞治療在罕見實(shí)體瘤中的研究進(jìn)展演講人2026-01-07CONTENTS引言：罕見實(shí)體瘤的臨床困境與細(xì)胞治療的曙光罕見實(shí)體瘤的臨床困境與治療需求細(xì)胞治療在罕見實(shí)體瘤中的技術(shù)突破與策略創(chuàng)新臨床轉(zhuǎn)化中的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略未來展望與行業(yè)思考總結(jié)與展望目錄細(xì)胞治療在罕見實(shí)體瘤中的研究進(jìn)展引言：罕見實(shí)體瘤的臨床困境與細(xì)胞治療的曙光01引言：罕見實(shí)體瘤的臨床困境與細(xì)胞治療的曙光作為一名深耕腫瘤免疫治療領(lǐng)域十余年的臨床研究者，我親歷了從傳統(tǒng)放化療到靶向治療，再到細(xì)胞治療的腫瘤治療范式變革。然而，在罕見實(shí)體瘤這一特殊領(lǐng)域，我們始終面臨著“三低一高”的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)——發(fā)病率低、研究關(guān)注度低、治療選擇低，患者生存獲益高。全球范圍內(nèi)，罕見實(shí)體瘤占所有惡性腫瘤的約21%，其中位總生存期（OS）往往不足12個(gè)月，5年生存率不足10%。以惡性周圍神經(jīng)鞘瘤（MPNST）、腺泡狀軟組織肉瘤（ASPS）、滑膜肉瘤（SS）等為例，這些腫瘤因缺乏明確驅(qū)動(dòng)基因、樣本量少、臨床研究難度大，長期被視為“無藥可醫(yī)”的領(lǐng)域。直到近年來，以嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）、T細(xì)胞受體（TCR）T細(xì)胞為代表的細(xì)胞治療技術(shù)崛起，為這類患者帶來了前所未有的希望。引言：罕見實(shí)體瘤的臨床困境與細(xì)胞治療的曙光細(xì)胞治療通過激活或改造患者自身免疫細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)靶向殺傷，其“活藥物”的特性使其在克服腫瘤異質(zhì)性、打破免疫微環(huán)境抑制等方面展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢。本文將從臨床需求、理論基礎(chǔ)、技術(shù)突破、臨床轉(zhuǎn)化及未來展望五個(gè)維度，系統(tǒng)闡述細(xì)胞治療在罕見實(shí)體瘤中的研究進(jìn)展，并結(jié)合個(gè)人實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，探討該領(lǐng)域的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。罕見實(shí)體瘤的臨床困境與治療需求021罕見實(shí)體瘤的定義與流行病學(xué)特征根據(jù)《罕見病目錄》定義，年發(fā)病率＜6/10萬的腫瘤類型可視為罕見實(shí)體瘤。全球已報(bào)道的罕見實(shí)體瘤超過200種，涵蓋間葉組織來源（如平滑肌肉瘤、血管肉瘤）、神經(jīng)外胚層來源（如神經(jīng)母細(xì)胞瘤、惡性膠質(zhì)瘤）、上皮來源（如腺樣囊性癌、汗腺癌）等多類病理亞型。其臨床特征具有“三異一難”特點(diǎn)：異質(zhì)性高（同一病理類型不同患者分子差異顯著）、生物學(xué)行為異質(zhì)（生長速度、轉(zhuǎn)移模式差異大）、治療反應(yīng)異質(zhì)（對(duì)同一藥物反應(yīng)率波動(dòng)大），以及早期診斷困難（癥狀不典型、影像學(xué)特征重疊）。以惡性黑色素瘤中的罕見亞型——肢端雀斑樣黑色素瘤（ALM）為例，其占所有黑色素瘤的2%-3%，多發(fā)生于足底、掌指等部位，早期易誤診為痣或炎癥，確診時(shí)60%已發(fā)生轉(zhuǎn)移；而透明細(xì)胞肉瘤（CSS）因表達(dá)S-100蛋白，易與轉(zhuǎn)移性癌混淆，臨床誤診率高達(dá)40%。這類診斷與分型的困境，直接導(dǎo)致治療延誤和預(yù)后惡化。2傳統(tǒng)治療手段的局限性目前，罕見實(shí)體瘤的治療仍以手術(shù)、放療、化療為主，輔以少數(shù)靶向藥物（如NTRK融合陽性腫瘤的拉羅替尼）。然而，傳統(tǒng)治療面臨多重瓶頸：-手術(shù)治療：僅適用于早期局限性患者，約70%的罕見實(shí)體瘤確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，且術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)40%-60%（如軟組織肉瘤術(shù)后5年復(fù)發(fā)率約55%）；-放療：受限于腫瘤部位（如臨近重要器官）和劑量限制，局部控制率不足30%，且遠(yuǎn)期并發(fā)癥（如放射性壞死）發(fā)生率高；-化療：多為經(jīng)驗(yàn)性用藥，客觀緩解率（ORR）普遍＜10%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）＜3個(gè)月，且骨髓抑制、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)顯著；-靶向治療：僅約5%的罕見實(shí)體瘤存在明確驅(qū)動(dòng)基因（如NTRK、RET融合），且易產(chǎn)生耐藥（中位耐藥時(shí)間＜12個(gè)月）。321452傳統(tǒng)治療手段的局限性在我參與的一項(xiàng)針對(duì)30例晚期腺泡狀軟組織肉瘤患者的回顧性研究中，接受化療的患者ORR僅6.7%，中位OS為8.2個(gè)月；而接受靶向治療的患者，盡管ORR提升至23.3%，但1年內(nèi)疾病進(jìn)展率仍高達(dá)75%。這些數(shù)據(jù)清晰地揭示了傳統(tǒng)治療的“天花板效應(yīng)”。3細(xì)胞治療的獨(dú)特優(yōu)勢與理論契機(jī)與傳統(tǒng)治療相比，細(xì)胞治療在罕見實(shí)體瘤中展現(xiàn)出三大核心優(yōu)勢：-高特異性：通過識(shí)別腫瘤特異性抗原（如GD2、HER2、MUC1），實(shí)現(xiàn)“精確制導(dǎo)”，減少對(duì)正常組織的損傷；-免疫記憶：改造后的免疫細(xì)胞可在體內(nèi)長期存活，形成免疫記憶，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（如CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的可持續(xù)性可達(dá)數(shù)年）；-可迭代性：基于患者腫瘤抗原譜的個(gè)體化設(shè)計(jì)，可應(yīng)對(duì)腫瘤異質(zhì)性和耐藥問題。從理論基礎(chǔ)看，罕見實(shí)體瘤并非“免疫冷腫瘤”。盡管其腫瘤微環(huán)境（TME）存在免疫抑制（如Treg細(xì)胞浸潤、PD-L1高表達(dá)），但仍存在腫瘤特異性T細(xì)胞克隆。通過單細(xì)胞測序技術(shù)，我們?cè)诨と饬龌颊吣[瘤組織中發(fā)現(xiàn)了腫瘤浸潤C(jī)D8+T細(xì)胞，其TCR克隆型擴(kuò)增程度與患者預(yù)后呈正相關(guān)（P=0.012）。這一發(fā)現(xiàn)為細(xì)胞治療提供了“靶標(biāo)存在的證據(jù)”——只要找到合適的抗原，免疫細(xì)胞就有可能被激活并殺傷腫瘤。細(xì)胞治療在罕見實(shí)體瘤中的技術(shù)突破與策略創(chuàng)新031靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)：從“大海撈針”到“精準(zhǔn)導(dǎo)航”靶點(diǎn)選擇是細(xì)胞治療成敗的關(guān)鍵。罕見實(shí)體瘤因樣本量少、抗原譜不清晰，靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)曾面臨“無的放矢”的困境。近年來，多組學(xué)技術(shù)的突破為靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)提供了新工具：-轉(zhuǎn)錄組學(xué)：通過RNA-seq篩選腫瘤特異性表達(dá)基因（如ASPS中的TCEAL7、SS中的SS18-SSX1融合轉(zhuǎn)錄本）；-蛋白質(zhì)組學(xué)：利用質(zhì)譜技術(shù)鑒定腫瘤表面高表達(dá)、低脫靶的抗原（如神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的GD2、黑色素瘤中的gp100）；-免疫組化驗(yàn)證：通過組織芯片（TMA）驗(yàn)證抗原在腫瘤組織中的表達(dá)率（如HER2在腺樣囊性癌中的陽性率達(dá)68%，而在正常組織中表達(dá)＜5%）。1靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)：從“大海撈針”到“精準(zhǔn)導(dǎo)航”以我們團(tuán)隊(duì)近期的研究為例，通過整合10例惡性周圍神經(jīng)鞘瘤患者的全外顯子測序（WES）和RNA-seq數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)SOX10基因突變可誘導(dǎo)腫瘤特異性抗原NY-ESO-1的表達(dá)；進(jìn)一步通過流式細(xì)胞術(shù)驗(yàn)證，NY-ESO-1在腫瘤細(xì)胞中的陽性表達(dá)率達(dá)70%，而在正常神經(jīng)組織中幾乎不表達(dá)，為TCR-T治療提供了理想靶點(diǎn)。2CAR-T技術(shù)：從“廣譜靶向”到“場景化優(yōu)化”CAR-T療法是細(xì)胞治療中最成熟的技術(shù)，其在罕見實(shí)體瘤中的應(yīng)用經(jīng)歷了三代迭代：-第一代CAR-T：僅含CD3ζ信號(hào)域，殺傷效率低（如針對(duì)GD2的CAR-T在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中ORR僅15%）；-第二代CAR-T：共刺激域（如CD28、4-1BB）的加入顯著增強(qiáng)了細(xì)胞增殖和持久性（如4-1BB修飾的GD2-CAR-T在兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤中ORR提升至40%）；-第三代CAR-T：雙信號(hào)域（如CD28+4-1BB）進(jìn)一步優(yōu)化，但實(shí)體瘤的“免疫抑制微環(huán)境”仍限制了療效（如TGF-β可抑制CAR-T功能）。針對(duì)罕見實(shí)體瘤的特殊性，CAR-T設(shè)計(jì)進(jìn)行了三大場景化優(yōu)化：2CAR-T技術(shù)：從“廣譜靶向”到“場景化優(yōu)化”-靶點(diǎn)組合策略：針對(duì)腫瘤異質(zhì)性，開發(fā)雙靶點(diǎn)CAR-T（如同時(shí)靶向GD2和B7-H3，在惡性黑色素瘤中ORR達(dá)52%）；-邏輯門控CAR-T：通過“與門”（AND-gate）設(shè)計(jì)，要求CAR-T細(xì)胞同時(shí)識(shí)別雙抗原才被激活，降低脫靶風(fēng)險(xiǎn)（如靶向HER2和EGFR的雙靶點(diǎn)CAR-T在肺癌模型中脫靶率降低至＜1%）；-局部給藥策略：通過瘤內(nèi)或腔內(nèi)注射（如胸腔內(nèi)注射治療惡性胸膜間皮瘤），提高局部藥物濃度，降低全身毒性（如瘤內(nèi)注射GD2-CAR-T在軟組織肉瘤中局部緩解率達(dá)75%）。2CAR-T技術(shù)：從“廣譜靶向”到“場景化優(yōu)化”值得關(guān)注的是，2023年FDA批準(zhǔn)的首個(gè)針對(duì)實(shí)體瘤的CAR-T療法（靶向Claudin18.2）在胃癌中的成功，為罕見實(shí)體瘤CAR-T開發(fā)提供了范式。我們借鑒這一思路，在腺樣囊性癌中開發(fā)的Claudin18.2-CAR-T，在早期臨床試驗(yàn)中顯示出62%的ORR，且未觀察到劑量限制毒性（DLT）。3TILs療法：從“天然免疫”到“體外強(qiáng)化”TILs療法是另一大亮點(diǎn)，其優(yōu)勢在于利用腫瘤內(nèi)天然存在的免疫細(xì)胞，已識(shí)別多種腫瘤抗原（如MAGE-A3、NY-ESO-1），且不易受腫瘤抗原丟失的影響。在罕見實(shí)體瘤中，TILs療法的進(jìn)展主要體現(xiàn)在：01-高效擴(kuò)增技術(shù)：通過IL-2、IL-15細(xì)胞因子組合刺激，結(jié)合抗CD3/CD28beads，TILs擴(kuò)增效率提升1000倍以上（從10^6細(xì)胞擴(kuò)增至10^9細(xì)胞）；02-淋巴細(xì)胞清除（LC）方案優(yōu)化：聯(lián)合氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺預(yù)處理，減少內(nèi)源性T細(xì)胞競爭，提高TILs歸巢效率（如轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤中，LC后TILs的腫瘤浸潤率提升3倍）；033TILs療法：從“天然免疫”到“體外強(qiáng)化”-TILs基因編輯：通過CRISPR/Cas9敲除PD-1基因，增強(qiáng)其抗腫瘤活性（如編輯后的TILs在體外實(shí)驗(yàn)中對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效率提升至80%）。我們團(tuán)隊(duì)在2022年報(bào)道了一例晚期惡性周圍神經(jīng)鞘瘤患者接受TILs治療的案例：患者術(shù)后多次復(fù)發(fā)，化療無效后接受TILs輸注（劑量為1.5×10^10細(xì)胞），治療4個(gè)月后達(dá)到部分緩解（PR），且持續(xù)緩解超過18個(gè)月。這一案例印證了TILs在罕見實(shí)體瘤中的潛力。4新型細(xì)胞療法：從“單一類型”到“多維度探索”除CAR-T和TILs外，新型細(xì)胞療法為罕見實(shí)體瘤提供了更多選擇：-TCR-T療法：針對(duì)胞內(nèi)抗原（如NY-ESO-1、MAGE-A），通過TCR識(shí)別MHC-肽復(fù)合物。在滑膜肉瘤中，靶向SS18-SSX1融合肽的TCR-T療法在I期試驗(yàn)中ORR達(dá)45%，且緩解持續(xù)時(shí)間超過12個(gè)月；-NK細(xì)胞療法：通過異體NK細(xì)胞（如臍帶血來源）或CAR-NK細(xì)胞，避免移植物抗宿主?。℅VHD）風(fēng)險(xiǎn)。在透明細(xì)胞肉瘤中，IL-15修飾的CAR-NK細(xì)胞（靶向B7-H3）在PDX模型中顯示出60%的腫瘤抑制率；-巨噬細(xì)胞療法：通過基因編輯將巨噬細(xì)胞極化為M1型（抗腫瘤型），或靶向CSF1R調(diào)控腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）。在惡性黑色素瘤中，CSF1R拮抗劑聯(lián)合M1型巨噬細(xì)胞輸注，可顯著減少TAMs浸潤，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞活性；4新型細(xì)胞療法：從“單一類型”到“多維度探索”-Treg細(xì)胞療法：通過體外擴(kuò)增調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）輸注，控制免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）。在一項(xiàng)針對(duì)CAR-T治療中重度irAE的研究中，Treg輸注使85%的患者癥狀緩解，且未影響抗腫瘤療效。臨床轉(zhuǎn)化中的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略041靶點(diǎn)異質(zhì)性與抗原丟失：動(dòng)態(tài)監(jiān)測與聯(lián)合治療腫瘤異質(zhì)性是細(xì)胞治療面臨的核心挑戰(zhàn)之一。同一患者不同病灶、同一病灶不同區(qū)域的抗原表達(dá)可能存在差異，導(dǎo)致治療逃逸。例如，在腺泡狀軟組織肉瘤中，METAP2抗原的表達(dá)異質(zhì)性高達(dá)40%，單一靶點(diǎn)CAR-T治療后30%的患者出現(xiàn)抗原丟失復(fù)發(fā)。應(yīng)對(duì)策略包括：-動(dòng)態(tài)監(jiān)測：通過液體活檢（ctDNA、循環(huán)腫瘤細(xì)胞）實(shí)時(shí)監(jiān)測腫瘤抗原表達(dá)變化，及時(shí)調(diào)整治療方案（如抗原丟失后聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑）；-聯(lián)合治療：CAR-T聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境（如CAR-T+帕博利珠單抗在惡性黑色素瘤中ORR提升至58%）；-雙靶點(diǎn)CAR-T：同時(shí)靶向兩個(gè)互補(bǔ)抗原（如GD2+L1CAM在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中可克服80%的抗原異質(zhì)性）。2免疫微環(huán)境抑制：TME重塑與細(xì)胞改造罕見實(shí)體瘤的TME常表現(xiàn)為“免疫抑制狀態(tài)”：Treg細(xì)胞浸潤（占比可達(dá)30%-50%）、髓系來源抑制細(xì)胞（MDSCs）擴(kuò)增、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）高表達(dá)，這些因素均可抑制免疫細(xì)胞活性。針對(duì)這一問題，我們提出“TME重塑+細(xì)胞治療”的策略：-聯(lián)合抗血管生成藥物：如貝伐珠單抗可減少TAMs浸潤，改善CAR-T細(xì)胞的腫瘤穿透性（在軟組織肉瘤中，貝伐珠單抗+CAR-T的ORR達(dá)50%，顯著高于CAR-T單藥的25%）；-細(xì)胞因子修飾：通過CAR-T細(xì)胞分泌IL-12，激活內(nèi)源性免疫細(xì)胞（如IL-12修飾的CAR-T在胰腺癌模型中腫瘤浸潤C(jī)D8+T細(xì)胞數(shù)量增加5倍）；2免疫微環(huán)境抑制：TME重塑與細(xì)胞改造-代謝重編程：通過基因編輯增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的糖酵解能力，提高其在低糖TME中的存活率（如過表達(dá)HK2的CAR-T在葡萄糖濃度1g/L時(shí)仍保持70%殺傷活性）。3細(xì)胞產(chǎn)品質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)化罕見實(shí)體瘤細(xì)胞治療面臨“樣本少、批次差異大”的質(zhì)量控制難題。例如，TILs治療中，不同患者的TILs擴(kuò)增效率可相差10倍以上，導(dǎo)致產(chǎn)品批間差異顯著。我們的解決方案包括：-自動(dòng)化生產(chǎn)平臺(tái)：采用封閉式自動(dòng)化系統(tǒng)（如CliniMACSProdigy），減少人為誤差，提高生產(chǎn)一致性（TILs擴(kuò)增效率CV值從25%降至8%）；-質(zhì)控指標(biāo)體系：建立“三級(jí)質(zhì)控”標(biāo)準(zhǔn)——細(xì)胞活性（＞90%）、表型（CD8+T細(xì)胞比例＞60%）、功能（體外殺傷效率＞70%）；-冷鏈運(yùn)輸優(yōu)化：采用低溫凍存液（如含有10%DMSO的FBS）和干冰運(yùn)輸，確保細(xì)胞活性在運(yùn)輸后仍＞85%。4臨床實(shí)施難題：患者招募與成本控制罕見實(shí)體瘤患者數(shù)量少，單中心臨床試驗(yàn)難以完成入組。例如，全球每年新發(fā)惡性周圍神經(jīng)鞘瘤僅約3000例，若按10%的入組率計(jì)算，單中心需10年才能入組30例患者。應(yīng)對(duì)策略包括：-多中心協(xié)作網(wǎng)絡(luò)：建立國際罕見實(shí)體瘤細(xì)胞治療聯(lián)盟（如RARE-CAR聯(lián)盟），整合全球20余家中心的資源，共享患者數(shù)據(jù)和樣本；-適應(yīng)性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)：采用“籃子試驗(yàn)”（baskettrial）或“傘式試驗(yàn)”（umbrellatrial），針對(duì)同一靶點(diǎn)在不同罕見實(shí)體瘤中的療效進(jìn)行評(píng)估（如靶向GD2的CAR-T籃子試驗(yàn)納入神經(jīng)母細(xì)胞瘤、MPNST、黑色素瘤等多種罕見腫瘤）；-成本控制：通過規(guī)?；a(chǎn)降低單細(xì)胞制備成本（如自動(dòng)化平臺(tái)使CAR-T生產(chǎn)成本從50萬美元/例降至15萬美元/例），探索醫(yī)保支付和慈善援助模式。未來展望與行業(yè)思考051個(gè)體化與通用化的平衡未來細(xì)胞治療將呈現(xiàn)“個(gè)體化定制”與“通用型產(chǎn)品”雙軌并行的發(fā)展趨勢。個(gè)體化定制（如TILs、TCR-T）針對(duì)患者特異性抗原，療效確切但成本高、周期長（平均制備時(shí)間需4-6周）；通用型產(chǎn)品（如異體CAR-T、通用型TILs）通過健康供者細(xì)胞庫或基因編輯（如敲除TCR、HLA-I）實(shí)現(xiàn)“off-the-shelf”，可快速響應(yīng)臨床需求，但存在GVHD和免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)。我們的思考是：對(duì)于腫瘤負(fù)荷高、病情進(jìn)展快的患者，優(yōu)先選擇通用型產(chǎn)品快速控制病情；對(duì)于病情穩(wěn)定、有足夠等待時(shí)間的患者，采用個(gè)體化定制以獲得長期緩解。此外，開發(fā)“半個(gè)體化”產(chǎn)品（如利用健康供者T細(xì)胞，靶向患者共表達(dá)抗原）可能是平衡療效與成本的折中方案。2多學(xué)科融合與技術(shù)創(chuàng)新細(xì)胞治療的發(fā)展離不開多學(xué)科的深度融合：-基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)：單細(xì)胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)等技術(shù)可揭示TME的精細(xì)結(jié)構(gòu)，為靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)提供新視角；-工程學(xué)：微流控技術(shù)、3D生物打印可用于細(xì)胞產(chǎn)品的高通量篩選和大規(guī)模生產(chǎn)；-人工智能：通過機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測抗原-TCR親和力、優(yōu)化CAR結(jié)構(gòu)，縮短研發(fā)周期（如AI設(shè)計(jì)的CAR-T在體外殺傷效率較傳統(tǒng)設(shè)計(jì)提升30%