天然藥物化學重點知識復習冊第一章緒論1.1學科核心內(nèi)涵天然藥物化學聚焦天然藥物（中藥、天然產(chǎn)物）中活性成分的化學本質(zhì)，研究范疇涵蓋：化學成分的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、提取分離、結(jié)構(gòu)鑒定、生物合成及生物活性。其核心價值在于為新藥研發(fā)（如青蒿素抗瘧、紫杉醇抗癌）、質(zhì)量控制（如黃連中鹽酸小檗堿含量測定）、炮制機制（如烏頭炮制減毒）提供化學理論支撐。1.2研究意義與應用新藥研發(fā)：從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)“先導化合物”（如青蒿素源自黃花蒿），經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾優(yōu)化成藥（如青蒿琥酯、蒿甲醚）。質(zhì)量控制：建立以“指標性成分”為核心的質(zhì)量標準（如銀杏葉中黃酮醇苷、萜內(nèi)酯的含量限定）。炮制與配伍：揭示“炮制減毒/增效”的化學本質(zhì)（如烏頭炮制后，雙酯型生物堿水解為單酯型/胺醇型，毒性降低）；闡釋“君臣佐使”的物質(zhì)基礎(chǔ)（如麻黃-桂枝配伍，麻黃堿與桂皮醛協(xié)同平喘）。第二章天然藥物化學成分類型2.1生物堿類2.1.1結(jié)構(gòu)與分類含氮原子（多在環(huán)內(nèi)，少數(shù)在側(cè)鏈），具堿性（氮原子孤對電子接受質(zhì)子）。結(jié)構(gòu)類型豐富：吡啶類（檳榔堿）、莨菪烷類（阿托品）、異喹啉類（小檗堿、嗎啡）、吲哚類（長春堿）、甾體生物堿（貝母堿）等。2.1.2理化性質(zhì)堿性規(guī)律：季銨堿（小檗堿）>脂肪胺/脂雜環(huán)胺>芳香胺/芳雜環(huán)胺（嗎啡因酚羥基與氮原子氫鍵，堿性極弱）。溶解性：游離生物堿（親脂性：溶于氯仿、乙醚；親水性：季銨堿、N-氧化物溶于水）；生物堿鹽（易溶于水、甲醇，難溶于親脂性溶劑）。2.1.3提取分離提?。核崴崛。ㄓ坞x堿→鹽，溶于水）、醇提（兼顧親脂/親水性生物堿）、親脂性溶劑提?。ㄐ柘葔A化藥材，使游離堿溶出）。分離：pH梯度萃?。ɡ脡A性差異，如總堿溶于氯仿，加不同pH緩沖液分步萃?。?、溶解度差異（如苦參堿溶于乙醚，氧化苦參堿不溶）、硅膠色譜（氯仿-甲醇-氨水系統(tǒng)分離生物堿）。2.2糖和苷類2.2.1結(jié)構(gòu)與分類糖：多羥基醛/酮，天然糖多為D-型（如葡萄糖、木糖）。苷：糖與非糖部分（苷元）通過苷鍵連接，按苷鍵原子分：氧苷（最常見，如醇苷、酚苷）、硫苷（蘿卜苷）、氮苷（腺苷）、碳苷（蘆薈苷，最難水解）。2.2.2理化性質(zhì)溶解性：糖（極性大，溶于水、甲醇）；苷（隨糖基數(shù)增加極性增大，溶于水、甲醇）；苷元（親脂性，溶于氯仿、乙醚）。水解性：酸水解（氧苷易水解，碳苷最難）、酶水解（專一性強，如β-葡萄糖苷酶水解β-苷鍵）、堿水解（酯苷、酚苷易水解）。2.2.3提取分離提?。悍兴崛。ㄌ?、苷類極性大）、醇提（避免酶解，需加熱或加酶抑制劑）。分離：活性炭吸附（分離單糖與多糖）、大孔樹脂（富集苷類，除去糖、蛋白）、反相硅膠（ODS，分離極性苷類）。2.3黃酮類化合物2.3.1結(jié)構(gòu)特征基本母核為2-苯基色原酮（C?-C?-C?），按B環(huán)位置、C環(huán)氧化程度分為：黃酮（黃芩素）、黃酮醇（槲皮素）、二氫黃酮（橙皮素，無色，無交叉共軛）、異黃酮（大豆素）、查耳酮（紅花苷）等。2.3.2理化性質(zhì)顏色：與交叉共軛體系、取代基（-OH、-OCH?）有關(guān)，黃酮、黃酮醇多為黃色，二氫黃酮無色。酸性：7,4’-二羥基（槲皮素）>7-或4’-羥基>一般酚羥基>5-羥基（5-OH與C=O氫鍵，酸性最弱）。2.3.3提取分離提?。簤A提酸沉（利用酚羥基酸性，加堿溶解，加酸沉淀）、乙醇提取。分離：聚酰胺色譜（氫鍵吸附，酚羥基越多、苷化程度越低，吸附越強）、硅膠色譜（分離苷元）、SephadexLH-20（按分子量或氫鍵吸附分離）。2.4蒽醌類化合物2.4.1結(jié)構(gòu)特征母核為蒽的衍生物，分為：蒽醌（大黃素）、蒽酚/蒽酮（不穩(wěn)定，易氧化為蒽醌）、二蒽酮（番瀉苷，兩分子蒽酮通過C-C鍵連接）。2.4.2理化性質(zhì)顏色：黃、橙、紅（共軛體系+取代基）。酸性：含-COOH>兩個以上β-OH>一個β-OH>兩個以上α-OH>一個α-OH（α-OH與C=O氫鍵，酸性弱）。2.4.3提取分離提?。簤A提酸沉（游離蒽醌）、乙醇提取（苷類）。分離：pH梯度萃?。ㄋ嵝圆町悾?、硅膠色譜（分離苷元）、聚酰胺色譜（分離苷類，酚羥基、糖基數(shù)影響吸附）。2.5香豆素類化合物2.5.1結(jié)構(gòu)特征母核為苯駢α-吡喃酮（C?-C?），分為簡單香豆素（七葉內(nèi)酯）、呋喃香豆素（補骨脂素，駢呋喃環(huán)）、吡喃香豆素（駢吡喃環(huán)）等。2.5.2理化性質(zhì)揮發(fā)性：小分子香豆素（如傘形花內(nèi)酯）具揮發(fā)性，可隨水蒸氣蒸餾。熒光性：具藍色熒光（7-OH香豆素熒光最強，加堿后熒光增強為綠色）。2.5.3提取分離提?。核魵庹麴s（小分子）、堿溶酸沉（內(nèi)酯環(huán)加堿開環(huán)成鹽，加酸閉環(huán)沉淀）、乙醇提取。分離：硅膠色譜（分離苷元）、聚酰胺色譜（氫鍵吸附分離苷類）、熒光檢識（TLC紫外光下定位）。2.6萜類和揮發(fā)油2.6.1萜類分類（異戊二烯單位C?）單萜（2個C?，薄荷醇、龍腦）、倍半萜（3個C?，青蒿素）、二萜（4個C?，紫杉醇、穿心蓮內(nèi)酯）、三萜（6個C?，齊墩果酸）、四萜（8個C?，胡蘿卜素）。2.6.2揮發(fā)油定義：揮發(fā)性、可蒸餾、與水不混溶的油狀液體，含單萜、倍半萜及其含氧衍生物。提?。核魵庹麴s（常用）、超臨界CO?萃?。o殘留，保留活性）、冷壓法（柑橘類）。分離：冷凍析晶（樟腦等結(jié)晶析出）、硅膠色譜（極性分離）、GC-MS（成分分析）。2.7甾體及其苷類2.7.1結(jié)構(gòu)特征母核為環(huán)戊烷駢多氫菲，C??連側(cè)鏈：強心苷：C??連不飽和內(nèi)酯環(huán)（甲型：五元環(huán)，洋地黃毒苷；乙型：六元環(huán)，海蔥苷），具強心活性。甾體皂苷：C??連含氧螺雜環(huán)（螺甾烷，薯蕷皂苷元），具溶血、降血脂活性。2.7.2理化性質(zhì)溶解性：甾體苷元（親脂性，溶于氯仿）；強心苷（溶于水、甲醇）；甾體皂苷（溶于熱水、稀醇，難溶于乙醚）。顯色反應：Liebermann-Burchard反應（甾體母核+醋酐-濃硫酸，顯紅→紫→藍→綠）。2.8三萜及其苷類2.8.1結(jié)構(gòu)特征母核為30個碳原子（6個異戊二烯單位），分為四環(huán)三萜（人參皂苷Ro，達瑪烷型）、五環(huán)三萜（齊墩果酸，齊墩果烷型；熊果酸，烏蘇烷型）。2.8.2理化性質(zhì)溶解性：三萜苷元（親脂性，溶于氯仿）；三萜皂苷（極性大，溶于水、稀醇，具發(fā)泡性、溶血性）。第三章提取分離技術(shù)3.1經(jīng)典提取方法3.1.1溶劑提取法原理：相似相溶，按成分極性選溶劑：親脂性（生物堿、萜苷元）：石油醚、氯仿。中等極性（黃酮苷、皂苷）：乙酸乙酯、正丁醇。親水性（糖、氨基酸）：水、甲醇、乙醇。方法：浸漬法（冷提，熱不穩(wěn)定成分）、滲漉法（動態(tài)冷提，效率高）、煎煮法（水提，揮發(fā)性成分不宜）、回流提取法（醇提，熱穩(wěn)定成分）、連續(xù)回流提取法（索氏提取，溶劑省、效率高）。3.1.2水蒸氣蒸餾法適用于揮發(fā)性、不被水破壞、難溶于水的成分（如揮發(fā)油、小分子香豆素、檳榔堿）。3.2現(xiàn)代提取技術(shù)3.2.1超臨界流體萃?。⊿FE）原理：超臨界CO?（T=31.3℃，P=7.38MPa）兼具氣體擴散性和液體溶解性，萃取后減壓分離CO?（無殘留）。應用：提取揮發(fā)油、脂溶性成分（如青蒿素，避免高溫破壞過氧橋）。3.2.2超聲/微波提取超聲：空化效應加速溶劑滲透，時間短、溫度低（熱不穩(wěn)定成分適用）。微波：快速升溫加速溶出，溶劑用量少（需控溫防成分分解）。3.3分離純化技術(shù)3.3.1溶劑分離法萃取法：液-液萃?。ㄋ崴?氯仿萃生物堿，堿水-乙酸乙酯萃黃酮）、固-液萃?。▔A溶酸沉分離香豆素、蒽醌）。沉淀法：鉛鹽沉淀（分離酸性成分，如黃酮、蒽醌）、乙醇沉淀（分離多糖）。3.3.2色譜分離法硅膠色譜：正相（極性固定相，分離親脂性成分）；反相（C??/C?，分離極性成分如苷類）。聚酰胺色譜：氫鍵吸附，分離含酚羥基成分（黃酮、蒽醌），洗脫順序：苷元<單糖苷<雙糖苷（糖多極性大，易洗脫）。SephadexLH-20：分子篩+氫鍵吸附，分離小分子酚類（吸附強，后洗脫）、大分子苷類（先洗脫）。離子交換色譜：分離具酸/堿性基團的成分（如生物堿鹽、氨基酸），陽離子樹脂（-SO?H）吸附陽離子，陰離子樹脂（-N(CH?)?OH）吸附陰離子。第四章結(jié)構(gòu)鑒定技術(shù)（波譜解析）4.1紫外光譜（UV）應用：含共軛體系的成分（黃酮、蒽醌、香豆素），判斷母核類型。黃酮類：甲醇溶液中，帶I（____nm，B環(huán)桂皮酰系統(tǒng)）、帶II（____nm，A環(huán)苯甲酰系統(tǒng)）；加AlCl?可判斷羥基位置（如7-OH黃酮加AlCl?后帶I紅移）。4.2紅外光譜（IR）特征峰：羰基（C=O，____cm?1，黃酮/香豆素內(nèi)酯環(huán)）、羥基（-OH，____cm?1）、苯環(huán)（____cm?1）。4.3核磁共振（NMR）4.3.11H-NMR化學位移（δ）：糖端基氫（δ4.5-5.5，β-苷鍵氫δ>α-苷鍵氫）；芳香氫（黃酮A環(huán)氫δ6.0-6.5，B環(huán)氫δ6.5-8.0）。耦合常數(shù)（J）：判斷構(gòu)型，如黃酮C?-H與C?-H（順式J≈11Hz，反式J≈17Hz）；糖端基氫（β-D-葡萄糖苷J≈7-8Hz，α-D-葡萄糖苷J≈3-4Hz）。4.3.213C-NMR化學位移：羰基碳（黃酮C?=Oδ____，蒽醌C=Oδ____）；芳香碳（黃酮A環(huán)碳δ____，B環(huán)碳δ____）；糖端基碳（δ____，β-苷鍵碳δ>α-苷鍵碳）。4.4質(zhì)譜（MS）應用：確定分子量、分子式（高分辨MS），推斷結(jié)構(gòu)碎片。苷類：軟電離（FAB-MS/ESI-MS）保留分子離子峰；黃酮苷元MS：分子離子峰[M]?強，碎片峰如[M-CO]?（丟失羰基）、[M-OH]?（丟失羥基）。第五章典型成分解析5.1青蒿素（抗瘧藥）結(jié)構(gòu)：倍半萜內(nèi)酯，含過氧橋（抗瘧活性基團，遇熱易分解）。提取：超臨界CO?萃?。ū苊飧邷仄茐倪^氧橋）。衍生物：青蒿琥酯（水溶性增強，注射劑）、蒿甲醚（脂溶性增強，油劑）。5.2紫杉醇（抗癌藥）結(jié)構(gòu)：二萜類，含紫杉烷環(huán)、酯基、酰胺基，結(jié)構(gòu)復雜。提?。杭t豆杉樹皮乙醇提取，或生物合成（真菌發(fā)酵）、半合成（從10-去乙酰巴卡亭III合成）?；钚裕捍龠M微管蛋白聚合，抑制腫瘤細胞分裂。5.3黃連素（鹽酸小檗堿，抗菌藥）結(jié)構(gòu)：異喹啉類生物堿，季銨堿（堿性強，水溶性大）。提?。狐S連乙醇提取后，酸水溶解，加堿沉淀游離堿，再鹽酸成鹽?；钚裕嚎咕?、抗炎，用于腸道感染。第六章復習技巧與易錯點6.1記憶技巧結(jié)構(gòu)類型口訣：生物堿氮環(huán)內(nèi)，黃酮C?-C?-C?，蒽醌蒽衍生，香豆素苯駢吡喃酮，萜類異戊二烯聚，甾體環(huán)戊