PAGE藥品生產(chǎn)潔凈度管理制度一、總則（一）目的為確保藥品生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度符合相關法律法規(guī)及行業(yè)標準要求，防止藥品生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染，保證藥品質(zhì)量，特制定本管理制度。（二）適用范圍本制度適用于公司藥品生產(chǎn)全過程中涉及的潔凈區(qū)域，包括生產(chǎn)車間、倉庫、實驗室等相關場所。（三）職責1.生產(chǎn)管理部門負責制定和修訂藥品生產(chǎn)潔凈度管理計劃，并組織實施。協(xié)調(diào)各部門之間的工作，確保潔凈度管理工作的有效開展。對潔凈區(qū)域的日常生產(chǎn)活動進行監(jiān)督，確保生產(chǎn)操作符合潔凈度要求。2.質(zhì)量控制部門負責制定潔凈度監(jiān)測計劃，并組織實施監(jiān)測工作。對潔凈度監(jiān)測數(shù)據(jù)進行分析和評估，及時發(fā)現(xiàn)問題并提出改進措施。審核潔凈區(qū)域的驗證文件，確保驗證工作符合法規(guī)和標準要求。3.工程部門負責潔凈區(qū)域的設計、施工、維護和改造工作，確保潔凈設施的正常運行。制定和執(zhí)行潔凈區(qū)域的清潔、消毒和維護計劃，保證潔凈環(huán)境的穩(wěn)定性。對潔凈區(qū)域的設備進行定期檢查和維護，確保設備的性能符合潔凈度要求。4.物料管理部門負責潔凈區(qū)域物料的采購、儲存和發(fā)放管理，確保物料在潔凈環(huán)境下的質(zhì)量安全。對進入潔凈區(qū)域的物料進行清潔和消毒處理，防止物料污染潔凈環(huán)境。5.人員管理部門負責潔凈區(qū)域人員培訓計劃的制定和實施，確保員工具備潔凈度管理相關知識和技能。對進入潔凈區(qū)域的人員進行健康檢查和衛(wèi)生管理，防止人員對潔凈環(huán)境造成污染。二、潔凈區(qū)域劃分及要求（一）潔凈區(qū)域劃分根據(jù)藥品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量要求，將公司的潔凈區(qū)域劃分為不同的等級，具體如下：1.A級：高風險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.360.54m/s（指導值）。應有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用單向流或較低的風速。2.B級：指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。該區(qū)域要求空氣懸浮粒子的級別為ISO5級（相當于100級潔凈區(qū)），同時要求靜態(tài)條件下，≥0.5μm和≥5μm的懸浮粒子最大允許數(shù)分別為3520個/m3和29個/m3。3.C級：指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。該區(qū)域要求空氣懸浮粒子的級別為ISO7級（相當于10,000級潔凈區(qū)），同時要求靜態(tài)條件下，≥0.5μm和≥5μm的懸浮粒子最大允許數(shù)分別為352,000個/m3和2,900個/m3。4.D級：指生產(chǎn)無菌藥品過程中最低風險操作的潔凈區(qū)。該區(qū)域要求空氣懸浮粒子的級別為ISO8級（相當于100,000級潔凈區(qū)），同時要求靜態(tài)條件下，≥0.5μm和≥5μm的懸浮粒子最大允許數(shù)分別為3,520,000個/m3和29,000個/m3。（二）潔凈區(qū)域要求1.建筑結(jié)構(gòu)與裝修潔凈區(qū)域的建筑結(jié)構(gòu)應堅固、平整、光滑，無裂縫、無孔洞，便于清潔和消毒。墻面、地面應采用不產(chǎn)塵、不積塵、耐腐蝕、易清潔的材料，如環(huán)氧樹脂自流平地面、彩鋼板墻面等。門窗應嚴密，采用密封良好的鋁合金門窗或塑鋼門窗，防止外界空氣和灰塵進入潔凈區(qū)域。2.空氣凈化系統(tǒng)潔凈區(qū)域應配備有效的空氣凈化系統(tǒng)，確?？諝獾臐崈舳确舷鄳燃壱?。空氣凈化系統(tǒng)應定期進行維護和保養(yǎng)，包括過濾器的更換、風機的檢查、風道的清潔等，以保證系統(tǒng)的正常運行。應安裝空氣監(jiān)測裝置，實時監(jiān)測潔凈區(qū)域的空氣質(zhì)量，并記錄監(jiān)測數(shù)據(jù)。3.人員與物料通道潔凈區(qū)域應設置獨立的人員和物料通道，避免交叉污染。人員通道應設置緩沖間，進入潔凈區(qū)域的人員應經(jīng)過風淋或其他有效的清潔消毒措施后進入。物料通道應設置傳遞窗或氣閘室，物料在傳遞過程中應進行清潔和消毒處理。4.衛(wèi)生設施潔凈區(qū)域應配備足夠數(shù)量的洗手、消毒設施，如感應式水龍頭、自動干手機、消毒洗手液等，方便人員隨時清潔手部。應設置專用的潔具間，用于存放清潔工具和潔具，并定期進行清潔和消毒。潔凈區(qū)域內(nèi)不得設置地漏，如必須設置，應采用液封地漏，并定期進行檢查和維護，防止地漏污染。三、潔凈度監(jiān)測（一）監(jiān)測計劃1.質(zhì)量控制部門應根據(jù)藥品生產(chǎn)工藝和潔凈區(qū)域的特點，制定詳細的潔凈度監(jiān)測計劃。監(jiān)測計劃應包括監(jiān)測項目、監(jiān)測頻率、監(jiān)測方法、監(jiān)測人員等內(nèi)容。2.監(jiān)測項目應涵蓋空氣懸浮粒子、微生物限度、表面微生物等指標。對于不同等級的潔凈區(qū)域，監(jiān)測項目和標準應符合相關法規(guī)和行業(yè)標準要求。3.監(jiān)測頻率應根據(jù)潔凈區(qū)域的風險程度和使用情況確定。一般情況下，A級潔凈區(qū)應每天進行監(jiān)測，B級潔凈區(qū)每周至少進行一次監(jiān)測，C級潔凈區(qū)每月至少進行一次監(jiān)測，D級潔凈區(qū)每季度至少進行一次監(jiān)測。對于關鍵生產(chǎn)工序或環(huán)境發(fā)生變化時，應增加監(jiān)測頻率。（二）監(jiān)測方法1.空氣懸浮粒子監(jiān)測采用塵埃粒子計數(shù)器進行監(jiān)測，監(jiān)測時應按照儀器操作規(guī)程進行操作，確保監(jiān)測數(shù)據(jù)的準確性。監(jiān)測點應均勻分布在潔凈區(qū)域內(nèi)，每個潔凈級別至少設置5個監(jiān)測點，對于面積較大的潔凈區(qū)域，應適當增加監(jiān)測點數(shù)量。每次監(jiān)測應連續(xù)采樣3次，取平均值作為監(jiān)測結(jié)果。2.微生物限度監(jiān)測采用平板計數(shù)法或其他法定方法進行監(jiān)測，監(jiān)測時應按照微生物檢驗操作規(guī)程進行操作，防止污染。監(jiān)測樣品應包括空氣、表面、人員手、工作服等，每個潔凈級別至少采集3份樣品，對于關鍵生產(chǎn)工序或環(huán)境發(fā)生變化時，應增加樣品數(shù)量。培養(yǎng)條件應符合相關法規(guī)和標準要求，培養(yǎng)時間應根據(jù)微生物種類確定一般為37天。3.表面微生物監(jiān)測采用擦拭法或接觸碟法進行監(jiān)測，監(jiān)測時應按照微生物檢驗操作規(guī)程進行操作，確保監(jiān)測結(jié)果的準確性。監(jiān)測表面應包括設備表面、墻面、地面、桌面等，每個潔凈級別至少監(jiān)測5個表面，對于關鍵生產(chǎn)工序或環(huán)境發(fā)生變化時，應增加監(jiān)測表面數(shù)量。培養(yǎng)條件和培養(yǎng)時間應符合相關法規(guī)和標準要求。（三）監(jiān)測數(shù)據(jù)處理與分析1.質(zhì)量控制部門應及時對監(jiān)測數(shù)據(jù)進行記錄和整理，建立潔凈度監(jiān)測檔案。監(jiān)測檔案應包括監(jiān)測計劃、監(jiān)測報告、監(jiān)測數(shù)據(jù)匯總表、趨勢分析圖等內(nèi)容。2.應對監(jiān)測數(shù)據(jù)進行分析和評估，如發(fā)現(xiàn)監(jiān)測結(jié)果超出標準要求或出現(xiàn)異常趨勢，應及時采取措施進行調(diào)查和處理。調(diào)查內(nèi)容應包括潔凈區(qū)域的環(huán)境狀況、設備運行情況、人員操作情況、物料管理情況等，找出問題的根源，并采取有效的糾正措施和預防措施。3.應定期對潔凈度監(jiān)測數(shù)據(jù)進行趨勢分析，繪制趨勢分析圖，評估潔凈區(qū)域的環(huán)境質(zhì)量穩(wěn)定性。趨勢分析結(jié)果可作為潔凈區(qū)域維護和改進的依據(jù)，如發(fā)現(xiàn)環(huán)境質(zhì)量有下降趨勢，應及時調(diào)整清潔、消毒、維護等措施，確保潔凈區(qū)域的環(huán)境質(zhì)量始終符合要求。四、人員衛(wèi)生與管理（一）人員培訓1.人員管理部門應制定潔凈區(qū)域人員培訓計劃，定期組織員工進行潔凈度管理相關知識和技能培訓。培訓內(nèi)容應包括潔凈區(qū)域的劃分、要求、監(jiān)測方法、衛(wèi)生標準、人員操作規(guī)范等。2.新員工入職時，應進行專門的潔凈區(qū)域入職培訓，經(jīng)考核合格后方可進入潔凈區(qū)域工作。培訓時間應不少于[X]小時，培訓結(jié)束后應進行理論考試和實際操作考核，考核內(nèi)容應涵蓋培訓的所有知識點。3.對于從事高風險操作的員工，如無菌制劑灌裝人員、無菌檢驗人員等，應進行更加嚴格的培訓和考核，確保其具備扎實的專業(yè)知識和熟練的操作技能。培訓內(nèi)容應包括無菌操作技術、微生物學知識、質(zhì)量管理體系等，培訓時間應不少于[X]小時，考核合格后方可上崗。（二）人員衛(wèi)生要求1.進入潔凈區(qū)域的人員應保持個人衛(wèi)生，穿戴符合潔凈區(qū)域要求的工作服、工作帽、口罩、手套等防護用品。工作服應選用質(zhì)地光滑、不產(chǎn)生靜電、不脫落纖維的材料制作，顏色應易于識別污染。2.人員應勤洗澡、勤換衣，保持頭發(fā)、指甲清潔，不得佩戴首飾、手表等可能污染潔凈區(qū)域的物品。進入潔凈區(qū)域前，應徹底清潔手部，使用消毒洗手液洗手后，經(jīng)風淋或其他有效的清潔消毒措施后進入。3.在潔凈區(qū)域內(nèi)，人員應避免劇烈運動和不必要的交談，防止產(chǎn)生過多的塵埃和微生物?？人?、打噴嚏時應使用紙巾或手帕捂住口鼻，避免飛沫傳播污染環(huán)境。4.人員離開潔凈區(qū)域時，應按照規(guī)定的程序脫下防護用品，放入指定的存放地點，并進行清潔消毒處理。防護用品應定期清洗、消毒和更換，確保其清潔衛(wèi)生。（三）人員健康管理1.人員管理部門應建立潔凈區(qū)域人員健康檔案，定期組織員工進行健康檢查。健康檢查項目應包括身體狀況、傳染病篩查、微生物檢測等，確保員工身體健康，無傳染病或其他可能污染藥品的疾病。2.患有傳染病或其他不適宜從事藥品生產(chǎn)工作的疾病的人員，不得進入潔凈區(qū)域工作。如發(fā)現(xiàn)員工患有疾病，應及時調(diào)整其工作崗位，待治愈后經(jīng)復查合格方可重新進入潔凈區(qū)域工作。3.進入潔凈區(qū)域的人員應每年接種必要的疫苗，如流感疫苗等，以預防傳染病的發(fā)生。疫苗接種情況應記錄在員工健康檔案中。五、物料管理（一）物料采購1.物料管理部門應選擇具有良好信譽和質(zhì)量保證能力的供應商，采購的物料應符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量要求和相關法規(guī)標準。采購前應對供應商進行評估和審計，確保供應商的生產(chǎn)條件、質(zhì)量管理體系等符合要求。2.采購的物料應附有質(zhì)量合格證明文件，如檢驗報告、合格證等。物料到貨后，應及時進行驗收，核對物料的名稱、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量等信息，確保物料符合采購要求。3.對于直接接觸藥品的包裝材料和容器，應選擇符合藥品包裝要求的材料，并確保其無毒、無害、無污染。包裝材料和容器應經(jīng)過嚴格的質(zhì)量檢驗，合格后方可使用。（二）物料儲存1.物料應儲存在符合潔凈度要求的倉庫中，倉庫應保持清潔、干燥、通風良好。倉庫內(nèi)應設置不同的物料存放區(qū)域，如合格區(qū)、不合格區(qū)、待驗區(qū)等，并設置明顯的標識。2.對于易受潮、易氧化、易揮發(fā)的物料，應采取相應的防護措施，如密封包裝、冷藏保存、通風儲存等。物料應分類存放，避免相互污染。3.進入潔凈區(qū)域的物料應進行清潔和消毒處理，確保物料表面無灰塵、無微生物污染。清潔和消毒方法應根據(jù)物料的性質(zhì)和要求選擇合適的方法，如擦拭、浸泡、熏蒸等。（三）物料發(fā)放1.物料發(fā)放應遵循先進先出、近效期先出的原則，確保物料在有效期內(nèi)使用。發(fā)放前應檢查物料質(zhì)量，如發(fā)現(xiàn)物料有變質(zhì)、損壞等情況，不得發(fā)放。2.物料發(fā)放應在潔凈區(qū)域內(nèi)進行，發(fā)放過程中應注意防止物料污染。發(fā)放人員應穿戴符合潔凈區(qū)域要求的防護用品，使用清潔、消毒后的工具進行操作。3.發(fā)放的物料應附有發(fā)放記錄，記錄內(nèi)容應包括物料名稱、規(guī)格、數(shù)量、發(fā)放日期、發(fā)放人員等信息。發(fā)放記錄應保存完整，以備追溯和查詢。六、設備管理（一）設備選型與安裝1.工程部門應根據(jù)藥品生產(chǎn)工藝和潔凈度要求，選擇合適的設備。設備應具有良好的密封性、易清潔性、耐腐蝕等性能，避免設備泄漏、產(chǎn)塵、污染藥品。2.設備安裝應在潔凈區(qū)域內(nèi)進行，安裝過程中應注意保護潔凈環(huán)境，防止設備安裝過程中產(chǎn)生的灰塵和雜物污染環(huán)境。設備安裝完成后應進行調(diào)試和驗收，確保設備運行正常，符合潔凈度要求。3.對于關鍵設備，如無菌生產(chǎn)設備、高效過濾器等，應進行驗證，確保設備的性能和可靠性符合法規(guī)和標準要求。驗證內(nèi)容應包括設備的運行性能、清潔效果、微生物控制等方面。（二）設備清潔與維護1.設備應定期進行清潔和維護，確保設備表面無灰塵、無污垢、無微生物污染。清潔方法應根據(jù)設備的材質(zhì)和結(jié)構(gòu)選擇合適的方法，如擦拭、噴淋、浸泡等。2.設備的清潔和維護應制定詳細的操作規(guī)程，操作人員應嚴格按照操作規(guī)程進行操作。清潔和維護過程中應注意防止交叉污染，如不同設備的清潔工具應分開使用，避免混用。3.設備的維護應包括日常維護、定期維護和預防性維護等內(nèi)容。日常維護應每天進行，檢查設備的運行情況、清潔狀況等；定期維護應定期進行，如每月、每季度等，對設備進行全面檢查和維護；預防性維護應根據(jù)設備的運行狀況和使用壽命，提前進行維護和更換部件，防止設備故障的發(fā)生。（三）設備驗證與再驗證1.設備安裝調(diào)試合格后，應進行首次驗證，驗證合格后方可投入使用。驗證周期應根據(jù)設備的使用情況和法規(guī)要求確定，一般為[X]年。2.在設備使用過程中，如發(fā)生重大維修、改造、更換關鍵部件等情況，應進行再驗證，確保設備的性能和可靠性仍然符合要求。再驗證內(nèi)容應與首次驗證內(nèi)容一致，驗證合格后方可繼續(xù)使用。3.設備驗證和再驗證應制定詳細的驗證方案和報告，驗證方案應包括驗證目的、范圍、方法、步驟、記錄等內(nèi)容。驗證報告應包括驗證結(jié)果、結(jié)論、建議等內(nèi)容，驗證報告應由質(zhì)量控制部門審核批準。七、清潔與消毒（一）清潔計劃1.工程部門應制定潔凈區(qū)域的清潔計劃，明確清潔的區(qū)域、內(nèi)容、頻率、方法等。清潔計劃應根據(jù)潔凈區(qū)域的等級、使用情況和污染程度等因素確定。2.清潔內(nèi)容應包括地面、墻面、天花板、設備表面、門窗等，確保潔凈區(qū)域內(nèi)無灰塵、無污垢、無雜物。清潔方法應根據(jù)清潔對象的材質(zhì)和結(jié)構(gòu)選擇合適的方法，如擦拭、吸塵、拖地等。3.清潔頻率應根據(jù)潔凈區(qū)域的等級和使用情況確定。一般情況下，A級潔凈區(qū)應每天進行清潔，B級潔凈區(qū)每周至少進行一次清潔，C級潔凈區(qū)每月至少進行一次清潔，D級潔凈區(qū)每季度至少進行一次清潔。對于關鍵生產(chǎn)工序或環(huán)境發(fā)生變化時，應增加清潔頻率。（二）消毒方法1.潔凈區(qū)域的消毒應采用合適的消毒方法，確保消毒效果可靠，對環(huán)境和人員無不良影響。消毒方法應根據(jù)消毒對象和消毒要求選擇合適的方法，如紫外線消毒、化學消毒劑消毒、臭氧消毒等。2.化學消毒劑應選擇符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量要求和相關法規(guī)標準的消毒劑，如75%乙醇、新潔爾滅等。消毒劑