PAGE原料藥生產(chǎn)審批制度一、總則（一）目的為加強(qiáng)原料藥生產(chǎn)的監(jiān)督管理，規(guī)范原料藥生產(chǎn)審批行為，保證原料藥質(zhì)量，根據(jù)《藥品管理法》等相關(guān)法律法規(guī)，制定本制度。（二）適用范圍本制度適用于在中華人民共和國(guó)境內(nèi)從事原料藥生產(chǎn)及相關(guān)審批活動(dòng)。（三）基本原則1.依法審批原則：嚴(yán)格依據(jù)法律法規(guī)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行審批，確保審批行為合法合規(guī)。2.質(zhì)量第一原則：把保證原料藥質(zhì)量放在首位，從生產(chǎn)源頭把控質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。3.科學(xué)公正原則：運(yùn)用科學(xué)的方法和程序進(jìn)行審批，確保審批結(jié)果公正公平。4.公開(kāi)透明原則：審批過(guò)程和結(jié)果向社會(huì)公開(kāi)，接受公眾監(jiān)督。二、生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)要求（一）企業(yè)條件1.具有依法取得的營(yíng)業(yè)執(zhí)照，經(jīng)營(yíng)范圍涵蓋原料藥生產(chǎn)。2.具備與所生產(chǎn)原料藥相適應(yīng)的生產(chǎn)場(chǎng)地、設(shè)施和設(shè)備，且布局合理，能有效防止交叉污染。3.擁有專業(yè)技術(shù)人員，包括具有相應(yīng)專業(yè)知識(shí)和技能的生產(chǎn)管理人員、質(zhì)量管理人員、檢驗(yàn)人員等。4.建立了完善的質(zhì)量管理體系，包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)操作規(guī)程、檢驗(yàn)操作規(guī)程、人員培訓(xùn)制度、偏差處理制度、穩(wěn)定性考察制度等。（二）資質(zhì)證明文件1.企業(yè)需提供營(yíng)業(yè)執(zhí)照副本復(fù)印件。2.生產(chǎn)場(chǎng)地的產(chǎn)權(quán)證明或租賃合同復(fù)印件。3.主要生產(chǎn)設(shè)備清單及購(gòu)置發(fā)票復(fù)印件。4.人員資質(zhì)證書(shū)復(fù)印件，如學(xué)歷證書(shū)、職稱證書(shū)、培訓(xùn)證書(shū)等。5.質(zhì)量管理體系文件，包括質(zhì)量手冊(cè)、程序文件、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等。三、生產(chǎn)場(chǎng)地與設(shè)施要求（一）選址與布局1.原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)選址在環(huán)境整潔、空氣清新、無(wú)污染源的區(qū)域。2.廠區(qū)布局應(yīng)合理，分為生產(chǎn)區(qū)、輔助生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)和行政管理區(qū)等，各區(qū)域應(yīng)有效分隔，并有明顯的標(biāo)識(shí)。（二）廠房與設(shè)施1.廠房應(yīng)具備適當(dāng)?shù)恼彰鳌⑼L(fēng)、溫度、濕度和防蟲(chóng)、防鼠、防塵等設(shè)施。2.生產(chǎn)車間應(yīng)根據(jù)工藝流程合理布局，設(shè)置必要的生產(chǎn)設(shè)備、管道、閥門等，且易于清潔和維護(hù)。3.倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)應(yīng)具備適宜的倉(cāng)儲(chǔ)條件，如溫度、濕度控制設(shè)施，防蟲(chóng)、防鼠設(shè)施等，確保原料藥的儲(chǔ)存質(zhì)量。4.質(zhì)量控制區(qū)應(yīng)配備先進(jìn)的檢驗(yàn)儀器設(shè)備，如高效液相色譜儀、氣相色譜儀、紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)等，并有獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室、留樣觀察室等。（三）清潔與衛(wèi)生1.建立完善的清潔制度，定期對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地、設(shè)備、管道等進(jìn)行清潔消毒，確保無(wú)殘留。2.生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)記錄、文件等應(yīng)妥善保存，防止污染和損壞。3.員工應(yīng)保持個(gè)人衛(wèi)生，穿戴清潔的工作服、工作帽等，進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域前應(yīng)進(jìn)行洗手、消毒等。四、生產(chǎn)質(zhì)量管理要求（一）生產(chǎn)操作規(guī)程1.企業(yè)應(yīng)根據(jù)所生產(chǎn)的原料藥品種，制定詳細(xì)的生產(chǎn)操作規(guī)程，明確生產(chǎn)工藝、操作步驟、控制參數(shù)等。2.生產(chǎn)操作規(guī)程應(yīng)定期進(jìn)行修訂和審核，確保其科學(xué)性和有效性。3.操作人員應(yīng)嚴(yán)格按照生產(chǎn)操作規(guī)程進(jìn)行操作，不得擅自更改工藝參數(shù)。（二）原材料與輔料管理1.對(duì)原材料和輔料的供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格篩選和評(píng)估，確保其質(zhì)量可靠。2.原材料和輔料應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行檢驗(yàn)，合格后方可投入使用。3.建立原材料和輔料的進(jìn)貨臺(tái)賬，記錄其名稱、規(guī)格、數(shù)量、供應(yīng)商等信息。（三）生產(chǎn)過(guò)程控制1.對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)鍵工序、關(guān)鍵控制點(diǎn)進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)控，確保產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。2.定期對(duì)生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行維護(hù)保養(yǎng)，確保設(shè)備正常運(yùn)行，防止因設(shè)備故障影響產(chǎn)品質(zhì)量。3.生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的偏差應(yīng)及時(shí)進(jìn)行調(diào)查和處理，分析原因，采取糾正措施，防止再次發(fā)生。（四）質(zhì)量檢驗(yàn)1.企業(yè)應(yīng)建立完善的質(zhì)量檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)，配備專業(yè)的檢驗(yàn)人員和先進(jìn)的檢驗(yàn)儀器設(shè)備。2.按照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)對(duì)原料藥進(jìn)行檢驗(yàn)，確保每批產(chǎn)品質(zhì)量符合要求。3.檢驗(yàn)記錄應(yīng)完整、準(zhǔn)確、清晰，保存期限應(yīng)符合規(guī)定要求。（五）穩(wěn)定性考察1.對(duì)原料藥進(jìn)行穩(wěn)定性考察，制定穩(wěn)定性考察方案，確定考察項(xiàng)目、考察時(shí)間、考察周期等。2.定期對(duì)原料藥的穩(wěn)定性進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果調(diào)整產(chǎn)品的有效期、儲(chǔ)存條件等。五、生產(chǎn)審批流程（一）申請(qǐng)1.企業(yè)向所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門提交原料藥生產(chǎn)審批申請(qǐng)，并按要求提供相關(guān)資料，包括企業(yè)資質(zhì)證明文件、生產(chǎn)場(chǎng)地與設(shè)施證明文件、生產(chǎn)質(zhì)量管理文件等。2.申請(qǐng)資料應(yīng)真實(shí)、完整、規(guī)范，符合申報(bào)要求。（二）受理1.省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門對(duì)企業(yè)提交的申請(qǐng)資料進(jìn)行形式審查，符合要求的予以受理，并出具受理通知書(shū)；不符合要求的，一次性告知企業(yè)需要補(bǔ)充或更正的內(nèi)容。2.受理后，省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門在規(guī)定時(shí)間內(nèi)將申請(qǐng)資料轉(zhuǎn)交給藥品審評(píng)中心。（三）審評(píng)1.藥品審評(píng)中心組織專家對(duì)申請(qǐng)資料進(jìn)行技術(shù)審評(píng)，對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地、設(shè)施、質(zhì)量管理體系等進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查。2.審評(píng)專家根據(jù)審評(píng)結(jié)果提出審評(píng)意見(jiàn)，明確是否批準(zhǔn)生產(chǎn)，并說(shuō)明理由。（四）審批決定1.省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)審評(píng)意見(jiàn)作出審批決定。予以批準(zhǔn)的，發(fā)給《藥品生產(chǎn)許可證》（原料藥），并在其副本上注明生產(chǎn)范圍；不予批準(zhǔn)的，書(shū)面通知企業(yè)并說(shuō)明理由。2.企業(yè)取得《藥品生產(chǎn)許可證》（原料藥）后，方可進(jìn)行原料藥的生產(chǎn)活動(dòng)。六、變更管理（一）變更分類1.微小變更：對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性基本無(wú)影響的變更，如生產(chǎn)設(shè)備的微小改進(jìn)、包裝材料的輕微改變等。2.中等變更：對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響，但可通過(guò)采取適當(dāng)措施進(jìn)行控制的變更，如生產(chǎn)工藝的局部調(diào)整、關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的更換等。3.重大變更：對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性有較大影響的變更，如生產(chǎn)工藝的重大改變、生產(chǎn)場(chǎng)地的遷移等。（二）變更程序1.企業(yè)如需進(jìn)行變更，應(yīng)填寫(xiě)《原料藥生產(chǎn)變更申請(qǐng)表》，詳細(xì)說(shuō)明變更的內(nèi)容、理由、預(yù)期影響等，并提交相關(guān)證明資料。2.微小變更由企業(yè)自行評(píng)估和批準(zhǔn)，并報(bào)省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門備案。3.中等變更和重大變更需經(jīng)省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門組織審評(píng)和審批，企業(yè)在變更實(shí)施前應(yīng)獲得批準(zhǔn)文件。（三）變更后驗(yàn)證1.變更實(shí)施后，企業(yè)應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的驗(yàn)證工作，確保變更后的生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量等符合要求。2.驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)作為變更批準(zhǔn)的重要依據(jù)之一。七、監(jiān)督檢查（一）日常監(jiān)督檢查1.省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門定期對(duì)原料藥生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行日常監(jiān)督檢查，檢查內(nèi)容包括企業(yè)資質(zhì)、生產(chǎn)場(chǎng)地與設(shè)施、生產(chǎn)質(zhì)量管理、生產(chǎn)審批情況等。2.日常監(jiān)督檢查可采取現(xiàn)場(chǎng)檢查、資料審查、抽樣檢驗(yàn)等方式進(jìn)行。（二）專項(xiàng)檢查1.根據(jù)藥品監(jiān)管工作需要，省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門可組織開(kāi)展專項(xiàng)檢查，如針對(duì)特定原料藥品種的質(zhì)量專項(xiàng)檢查、對(duì)重點(diǎn)企業(yè)的飛行檢查等。2.專項(xiàng)檢查應(yīng)制定詳細(xì)的檢查方案，明確檢查重點(diǎn)和要求。（三）違規(guī)處理1.對(duì)監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)的違規(guī)行為，省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)