醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)目錄1、前言2、組成部分3、生物評(píng)價(jià)試驗(yàn)的選擇4、生物學(xué)試驗(yàn)方法5、醫(yī)療耗材的生物學(xué)評(píng)價(jià)要求1前言近20年來，隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)療器械在全球范圍內(nèi)發(fā)展迅猛，大量新型的醫(yī)療器械產(chǎn)品廣泛應(yīng)用于臨床。在造福于人類的同時(shí)，因某些產(chǎn)品材質(zhì)選用不當(dāng)，或受各種加工殘留物的影響，也帶來一系列不容忽視的對(duì)人體的生物學(xué)危害問題。為了保障醫(yī)療器械在臨床使用的安全有效，臨床前的醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)及評(píng)價(jià)方法的全球統(tǒng)一化引起了世界各國政府及生物學(xué)評(píng)價(jià)專家的高度重視，為此國際標(biāo)準(zhǔn)化組織于1989年正式成立了ISO/TCl94醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)技術(shù)委員會(huì)，并相繼制定頒布了ISO10993系列標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)已逐步為世界各國所認(rèn)同并相繼采納2組成部分第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)第2部分：動(dòng)物福利要求第3部分：遺傳毒性、致癌性喝生殖毒性試驗(yàn)第4部分：與血液相互作用試驗(yàn)選擇第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)第6部分：植入后局部反應(yīng)試驗(yàn)第7部分：環(huán)氧乙烷殘留量第9部分：潛在降解產(chǎn)物的定性與定量框架第10部分：刺激與遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗(yàn)組成《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》的標(biāo)準(zhǔn)序列內(nèi)容主要有第11部分：全身毒性試驗(yàn)第12部分：樣品制備與參照樣品第13部分：聚合物醫(yī)療器械降解產(chǎn)物的定性與定量第14部分：陶瓷降解產(chǎn)物的定性與定量第15部分：金屬與合金降解產(chǎn)物的定性與定量第16部分：降解產(chǎn)物和可溶出物的毒代動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì)第17部分：可瀝濾物允許限量的確立3生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)的選擇要考慮的評(píng)價(jià)試驗(yàn)（表1）器械分類生物學(xué)作用人體接觸性質(zhì)接觸時(shí)間A-短期（≤24h）B-長期（＞24h-30d）C-持久（＞30d)細(xì)胞毒性致敏刺激或皮內(nèi)反應(yīng)全身毒性（急性）亞慢性毒性（亞急性毒性）遺傳毒性植入血液相容性分類接觸表面器械A(chǔ)×××B×××C×××黏膜A×××B×××C×××××3生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)的選擇要考慮的評(píng)價(jià)試驗(yàn)（續(xù)表）器械分類生物學(xué)作用人體接觸性質(zhì)接觸時(shí)間A-短期（≤24h）B-長期（＞24h-30d）C-持久（＞30d)細(xì)胞毒性致敏刺激或皮內(nèi)反應(yīng)全身毒性（急性）亞慢性毒性（亞急性毒性）遺傳毒性植入血液相容性分類接觸表面器械損傷表面A×××B×××C×××××外部接入器械血路間接A×××××B×××××C××××××3生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)的選擇要考慮的評(píng)價(jià)試驗(yàn)（續(xù)表）器械分類生物學(xué)作用人體接觸性質(zhì)接觸時(shí)間A-短期（≤24h）B-長期（＞24h-30d）C-持久（＞30d)細(xì)胞毒性致敏刺激或皮內(nèi)反應(yīng)全身毒性（急性）亞慢性毒性（亞急性毒性）遺傳毒性植入血液相容性分類接觸外部接入器械組織/骨/牙本質(zhì)A×××B×××××××C×××××××循環(huán)血液A×××××B××××××××C××××××××3生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)的選擇要考慮的評(píng)價(jià)試驗(yàn)（續(xù)表）器械分類生物學(xué)作用人體接觸性質(zhì)接觸時(shí)間A-短期（≤24h）B-長期（＞24h-30d）C-持久（＞30d)細(xì)胞毒性致敏刺激或皮內(nèi)反應(yīng)全身毒性（急性）亞慢性毒性（亞急性毒性）遺傳毒性植入血液相容性分類接觸植入器械組織/骨A×××B×××××××C×××××××血液A×××××××B××××××××C××××××××4生物學(xué)試驗(yàn)方法4.1細(xì)胞毒性取，按/mL(具體參見表1)浸提介質(zhì)的比例，（37±1）℃，（24±2）h制備浸提液，浸提介質(zhì)：含血清MEM培養(yǎng)基，取浸提液按照GB/T16886.5-2003中規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。4.2皮內(nèi)反應(yīng)取，按/mL(具體參見表1)浸提介質(zhì)的比例，（70±2）℃，（24±2）h制備浸提液，浸提介質(zhì)：生理鹽水和植物油。取浸提液按照GB/T16886.10-2005中規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。4.3皮膚刺激若樣品不能直接用于試驗(yàn)，則需取，按/mL(具體參見表1)浸提介質(zhì)的比例，（70±2）℃，（24±2）h制備浸提液，浸提介質(zhì)：生理鹽水和植物油。取浸提液按照GB/T16886.10-2005中規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行4生物學(xué)試驗(yàn)方法4.4遲發(fā)型超敏反應(yīng)取，按/mL(具體參見表1)浸提介質(zhì)的比例，（70±2）℃，（24±2）h制備浸提液，浸提介質(zhì)：生理鹽水。取浸提液按照GB/T16886.10-2005中規(guī)定的最大劑量法試驗(yàn)方法進(jìn)行。注：僅與正常皮膚接觸的產(chǎn)品建議按照GB/T16886.10-2005中規(guī)定的封閉敷貼試驗(yàn)方法進(jìn)行。4.5熱原取，按/mL(具體參見表1)浸提介質(zhì)的比例，（70±2）℃，（24±2）h制備浸提液，浸提介質(zhì)：生理鹽水。取浸提液按照GB/T14233.2-2005中規(guī)定的試驗(yàn)方法進(jìn)行4.6與血液相互作用試驗(yàn)4.6.1血栓形成取，按照GB/T16886.4-2003規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。4.6.2凝血取，按照GB/T16886.4-2003規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。4生物學(xué)試驗(yàn)方法4.6.3血小板取，按照GB/T16886.4-2003規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。4.6.4血液學(xué)取，按照GB/T16886.4-2003規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。注：溶血試驗(yàn)需取，按5g樣品加10mL0.9%氯化鈉溶液比例制備浸提液，按照GB/T14233.2-2005規(guī)定的試驗(yàn)方法進(jìn)行。4.6.5補(bǔ)體系統(tǒng)取，按照GB/T16886.4-2003規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。4.7急性全身毒性取，按/mL(具體參見表1)浸提介質(zhì)（生理鹽水和植物油）的比例，（70±2）℃，（24±2）h制備浸提液，取浸提液按照GB/T16886.11-2011規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。4.8植入試驗(yàn)取，按照GB/T16886.6-1997中規(guī)定的試驗(yàn)方法進(jìn)行肌肉/皮下/其他植入周、周和周（企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)確定植入時(shí)間點(diǎn)）。4生物學(xué)試驗(yàn)方法4.9亞急/亞慢/慢性毒性試驗(yàn)取，與試驗(yàn)動(dòng)物（大鼠）的接觸劑量、接觸方式和接觸周期為，按照GB/T16886.11-2011中規(guī)定的試驗(yàn)方法，對(duì)樣品進(jìn)行亞急/亞慢/慢性毒性評(píng)價(jià)。4.10眼刺激取，按照GB/T16886.10-2005規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。4.11口腔刺激取，按/mL(具體參見表1)浸提介質(zhì)的比例，（70±2）℃，（24±2）h制備浸提液，浸提介質(zhì)：生理鹽水。取浸提液按照GB/T16886.10-2005中規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。4.12陰道刺激取，按/mL(具體參見表1)浸提介質(zhì)的比例，（70±2）℃，（24±2）h制備浸提液，浸提介質(zhì)：生理鹽水。取浸提液按照GB/T16886.10-2005中規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。4生物學(xué)試驗(yàn)方法4.13陰莖刺激取，按/mL(具體參見表1)浸提介質(zhì)的比例，（70±2）℃，（24±2）h制備浸提液，浸提介質(zhì)：生理鹽水。取浸提液按照GB/T16886.10-2005中規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。4.14直腸刺激取，按/mL(具體參見表1)浸提介質(zhì)的比例，（70±2）℃，（24±2）h制備浸提液，浸提介質(zhì)：生理鹽水。取浸提液按照GB/T16886.10-2005中規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。4.15遺傳毒性4.15.1體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)取，按/mL(具體參見表1)浸提介質(zhì)的比例，（70±2）℃，（24±2）h制備浸提液，浸提介質(zhì)：生理鹽水。取浸提液按照YY/T0870.3-2013中規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。4.15.2體外哺乳動(dòng)物染色體畸變?cè)囼?yàn)取，按/mL(具體參見表1)浸提介質(zhì)的比例，（70±2）℃，（24±2）h制備浸提液，浸提介質(zhì)：生理鹽水。取浸提液按照YY/T0870.2-2013中規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。4生物學(xué)試驗(yàn)方法4.15.3細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)取，按/mL(具體參見表1)浸提介質(zhì)的比例，（70±2）℃，（24±2）h制備浸提液，浸提介質(zhì)：生理鹽水。取浸提液按照YY/T0870.1-2013中規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。4生物學(xué)試驗(yàn)方法表1標(biāo)準(zhǔn)表面積和浸提液體積厚度//mm浸提比例（表面積或質(zhì)量/體積體積）±1010%材料形態(tài)＜0.50.56cm/mL膜、薄片、管壁0.5～～1.03cm/mL管壁、厚板、小型模制件＞1.01.01.25cm/mL大型模制件不規(guī)則形狀固體器械0.2g/mL粉劑、球體、泡沫材料、非吸收性材料、模制件不規(guī)則形狀多孔器械（低密度材料）0.1g/mL薄膜注：現(xiàn)在尚無測(cè)試吸收劑和水膠體的標(biāo)準(zhǔn)化方法，推薦下面一個(gè)方案：測(cè)定材料““吸收容量””，即每克材料所吸收的浸提液總量。試驗(yàn)樣品除材料的““吸收容量””外，應(yīng)以0.1g0.1g/mL比例比例進(jìn)行浸提5醫(yī)療耗材生物學(xué)評(píng)價(jià)要求1細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性反應(yīng)應(yīng)不大于級(jí)2皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)樣品與溶劑對(duì)照平均記分之差應(yīng)不大于1.03皮膚刺激試驗(yàn)樣品與對(duì)照樣品的原發(fā)性刺激指數(shù)應(yīng)小于4遲發(fā)型超敏反應(yīng)按Magnusson和Kligman皮膚致敏的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)照組和試驗(yàn)組動(dòng)物反應(yīng)等級(jí)應(yīng)不大于15熱原在試驗(yàn)條件下，3只家兔體溫升高均應(yīng)低于0.6℃，并且3只家兔體溫升高總和應(yīng)低于1.3℃，無熱原反應(yīng)5醫(yī)療耗材生物學(xué)評(píng)價(jià)要求6與血液相互作用試驗(yàn)6.1血栓形成：樣品與對(duì)照比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異或優(yōu)于對(duì)照，如有差異，樣品與對(duì)照的百分比在85%-115%之間6.2凝血：樣品與對(duì)照比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異或優(yōu)于對(duì)照，如有差異，樣品與對(duì)照的百分比在85%-115%之間6.3血小板：樣品與對(duì)照比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異或優(yōu)于對(duì)照，如有差異，樣品與對(duì)照的百分比在85%-115%之間6.4血液學(xué)：樣品與對(duì)照比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異或優(yōu)于對(duì)照，如有差異，樣品與對(duì)照的百分比在85%-115%之間。注：溶血：溶血率小于5%6.5補(bǔ)體系統(tǒng)：樣品與對(duì)照比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異或優(yōu)于對(duì)照，如有差異，樣品與對(duì)照的百分比在85%-115%之間5醫(yī)療耗材生物學(xué)評(píng)價(jià)要求7急性全身毒性：應(yīng)無急性全身毒性反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組相比較，應(yīng)無顯著性差異8植入試驗(yàn)：應(yīng)無局部植入反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組相比較，應(yīng)無顯著性差異9亞急/亞慢/慢性毒性試驗(yàn)：應(yīng)無亞急/亞慢/慢性毒性反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組相比較，應(yīng)無顯著性差異10眼刺激：在試驗(yàn)條件下，動(dòng)物試驗(yàn)眼在任何觀察階段應(yīng)呈陰性反應(yīng)11口腔刺激：應(yīng)無口腔刺激反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組相比較，應(yīng)無顯著性差異12陰道刺激：應(yīng)無陰道刺激反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組相比較，應(yīng)無顯著性差異5醫(yī)療耗材生物學(xué)評(píng)價(jià)要求13陰莖刺激應(yīng)無陰莖刺