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文檔簡介

老年甲亢患者藥物治療的個(gè)體化策略演講人04/藥物劑量個(gè)體化調(diào)整:動(dòng)態(tài)優(yōu)化以平衡療效與安全性03/抗甲狀腺藥物個(gè)體化選擇:精準(zhǔn)匹配藥物特性與患者需求02/治療前全面評(píng)估:個(gè)體化策略的基石01/老年甲亢患者藥物治療的個(gè)體化策略06/特殊老年甲亢人群的個(gè)體化治療:突破“標(biāo)準(zhǔn)方案”的局限05/治療過程中的動(dòng)態(tài)監(jiān)測與不良反應(yīng)管理:筑牢安全防線07/非藥物治療與個(gè)體化策略的協(xié)同:構(gòu)建“綜合治療”體系目錄01老年甲亢患者藥物治療的個(gè)體化策略老年甲亢患者藥物治療的個(gè)體化策略引言在臨床實(shí)踐中,老年甲亢患者的治療始終是一個(gè)極具挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域。隨著人口老齡化進(jìn)程加速,老年甲亢(≥65歲)的患病率逐年攀升,其臨床表現(xiàn)、病理生理特點(diǎn)及治療反應(yīng)與中青年患者存在顯著差異。老年患者常合并多種基礎(chǔ)疾病、肝腎功能減退、藥物代謝能力下降,且甲亢癥狀往往不典型(如“淡漠型甲亢”易被誤診為抑郁癥或老年癡呆),這使得“一刀切”的治療方案難以滿足個(gè)體化需求。我曾接診一位82歲的李大爺,因“消瘦、乏力4個(gè)月”就診,初診為“慢性胃炎”治療無效,后查FT438.2pmol/L(正常12-22)、TSH0.01mIU/L,才明確為甲亢。追問病史,其并無典型“多食、心悸”癥狀,僅表現(xiàn)為“沉默寡言、活動(dòng)后氣促”,若未結(jié)合老年特征進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估,極易延誤診治。因此,基于老年患者的特殊性,制定精準(zhǔn)、個(gè)體化的藥物治療策略,不僅關(guān)乎療效,更直接影響其生活質(zhì)量與預(yù)后。本文將從評(píng)估維度、藥物選擇、劑量調(diào)整、監(jiān)測管理及特殊人群處理等多維度,系統(tǒng)闡述老年甲亢藥物治療的個(gè)體化策略。02治療前全面評(píng)估:個(gè)體化策略的基石治療前全面評(píng)估:個(gè)體化策略的基石老年甲亢的個(gè)體化治療始于全面、細(xì)致的基線評(píng)估,這需要臨床醫(yī)生以“整體觀”審視患者,不僅關(guān)注甲狀腺功能,更要綜合考量生理、病理、心理及社會(huì)因素。臨床特征評(píng)估:識(shí)別“不典型”表現(xiàn)老年甲亢的臨床表現(xiàn)常隱匿且非特異性,約30%-50%的患者無明顯高代謝癥狀,反而以“淡漠、抑郁、消瘦、心衰”為首發(fā)表現(xiàn)。這與老年人甲狀腺激素受體敏感性下降、合并基礎(chǔ)疾病掩蓋癥狀有關(guān)。因此,評(píng)估時(shí)需重點(diǎn)關(guān)注:1.癥狀的“去標(biāo)簽化”識(shí)別:對(duì)無明顯誘因的體重下降(伴食欲不振而非亢進(jìn))、不明原因的心房顫動(dòng)(尤其是快速型房顫)、慢性心力衰竭(對(duì)利尿劑反應(yīng)不佳)、肌肉萎縮(近端肌無力更顯著)或認(rèn)知功能下降(被誤診為阿爾茨海默?。杈杓卓嚎赡?。2.體征的“老年化”解讀:甲狀腺腫大在老年甲亢中發(fā)生率僅20%-40%(中青年約70%),且多為輕度腫大;眼征(如Graves眼病)發(fā)生率低(約10%),且多表現(xiàn)為“干眼、畏光”而非突眼;皮膚溫?zé)?、潮濕等高代謝體征常被老年皮膚干燥掩蓋。123臨床特征評(píng)估:識(shí)別“不典型”表現(xiàn)3.實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的“臨界值”意義:老年甲亢患者的FT3、FT4水平可能僅輕度升高(FT423-30pmol/L),而TSH顯著抑制(<0.01mIU/L),需結(jié)合TRAb(促甲狀腺激素受體抗體)、TPOAb(甲狀腺過氧化物酶抗體)明確病因(Graves病占老年甲亢的70%-80%,其次是毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫)。合并癥評(píng)估:制定“兼容性”方案老年患者常合并多種基礎(chǔ)疾病,甲亢與這些疾病相互影響,極大增加了治療復(fù)雜性。需系統(tǒng)評(píng)估:1.心血管疾?。杭s50%老年甲亢合并冠心病、高血壓或心力衰竭。甲亢狀態(tài)下,心肌耗氧量增加、心率加快(即使靜息心率>90次/分也需警惕),可誘發(fā)心絞痛、心肌梗死或心衰加重。此類患者需優(yōu)先控制心室率,避免β受體阻滯劑與降壓藥聯(lián)用時(shí)的低血壓風(fēng)險(xiǎn)。2.代謝性疾病:糖尿?。ɑ疾÷始s20%)與甲亢并存時(shí),甲狀腺激素拮抗胰島素作用,導(dǎo)致血糖波動(dòng)加劇,需聯(lián)用胰島素(而非口服降糖藥,因其可能加重肝負(fù)擔(dān));骨質(zhì)疏松(老年女性發(fā)病率>50%)患者,甲亢促進(jìn)骨吸收,需同時(shí)補(bǔ)充鈣劑與維生素D。合并癥評(píng)估:制定“兼容性”方案3.呼吸系統(tǒng)疾病:慢性阻塞性肺疾?。–OPD)患者,β受體阻滯劑可能誘發(fā)支氣管痙攣,需選擇高選擇性β1受體阻滯劑(如比索洛爾)或小劑量使用,密切監(jiān)測呼吸功能。4.腎臟疾?。豪夏昴I功能減退(eGFR<60ml/min)患者,抗甲狀腺藥物(ATD)的排泄延遲,需根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量,避免藥物蓄積。肝腎功能評(píng)估:優(yōu)化藥物代謝與排泄肝臟是ATD代謝的主要器官,腎臟是其排泄途徑。老年人肝腎功能生理性減退,需通過實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)精確評(píng)估:1.肝功能:基線ALT、AST、膽紅素、白蛋白及凝血功能(PT/INR)必須檢測。對(duì)于慢性肝病患者(如肝硬化、慢性肝炎),MMI(甲巰咪唑)的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)低于PTU(丙硫氧嘧啶),但需每月監(jiān)測肝功能;若基線ALT>3倍正常上限,需避免使用ATD,考慮放射性碘或手術(shù)。2.腎功能:檢測血肌酐、eGFR、血尿素氮。對(duì)于eGFR30-60ml/min的患者,MMI劑量需減少25%-50%(因MMI部分經(jīng)腎排泄);eGFR<30ml/min者,建議優(yōu)先選擇放射性碘(ATD蓄積風(fēng)險(xiǎn)高)。藥物相互作用評(píng)估:避免“疊加毒性”1老年患者平均服用5-10種藥物(多重用藥),ATD與其他藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。需重點(diǎn)關(guān)注:21.抗凝藥:PTU可抑制維生素K依賴性凝血因子合成,增強(qiáng)華法林的作用,使INR升高,增加出血風(fēng)險(xiǎn);MMI對(duì)華法林影響較小。若聯(lián)用華法林,需每周監(jiān)測INR,調(diào)整劑量。32.降糖藥:MMI可能通過免疫機(jī)制誘發(fā)胰島素自身抗體,導(dǎo)致血糖波動(dòng);磺脲類藥物與ATD聯(lián)用,可能增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)(因甲亢控制后胰島素敏感性恢復(fù))。43.心血管藥物:地高辛與甲亢聯(lián)用時(shí),甲亢增加地高辛清除率,需增加地高辛劑量;但甲亢控制后,需及時(shí)減量,避免中毒?;颊郀顟B(tài)評(píng)估:實(shí)現(xiàn)“人本化”治療除生理指標(biāo)外,老年患者的心理、認(rèn)知功能及社會(huì)支持系統(tǒng)對(duì)治療依從性至關(guān)重要:1.認(rèn)知功能:評(píng)估簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)量表,對(duì)于輕度認(rèn)知障礙患者,需簡化治療方案(如減少服藥次數(shù)),使用大字標(biāo)簽提醒;重度認(rèn)知障礙者,需家屬全程參與用藥管理。2.依從性預(yù)期:了解患者的經(jīng)濟(jì)狀況(如長期ATD費(fèi)用)、居住環(huán)境(獨(dú)居或與家屬同?。?duì)治療的認(rèn)知程度(是否了解藥物副作用及定期復(fù)查的重要性),制定可及性高的方案(如選擇價(jià)格低廉的MMI普通片,而非昂貴的腸溶片)。03抗甲狀腺藥物個(gè)體化選擇:精準(zhǔn)匹配藥物特性與患者需求抗甲狀腺藥物個(gè)體化選擇:精準(zhǔn)匹配藥物特性與患者需求抗甲狀腺藥物(ATD)是老年甲亢的一線治療,常用藥物包括MMI、PTU及卡比馬唑(MMI的前體藥物)。選擇時(shí)需結(jié)合藥物代謝特點(diǎn)、老年患者病理生理狀態(tài)及疾病類型,權(quán)衡療效與安全性。MMIvsPTU:基于“風(fēng)險(xiǎn)-獲益”的抉擇MMI與PTU均為咪唑類ATD,通過抑制甲狀腺激素合成(抑制過氧化物酶,減少碘有機(jī)化)發(fā)揮作用,但藥代動(dòng)力學(xué)及安全性差異顯著,需個(gè)體化選擇:|指標(biāo)|MMI|PTU|老年患者選擇建議||------------------|----------------------------------|----------------------------------|-----------------------------------------------||半衰期|4-6小時(shí)|1-2小時(shí)|MMI每日1次即可,更適合老年患者(減少漏服風(fēng)險(xiǎn))|MMIvsPTU:基于“風(fēng)險(xiǎn)-獲益”的抉擇|肝毒性|發(fā)生率0.1%-0.2%(多為膽汁淤積)|發(fā)生率0.3%-0.5%(可致急性肝衰竭)|肝功能不全者首選MMI;避免長期使用PTU(>6個(gè)月)||粒細(xì)胞缺乏|發(fā)生率0.2%-0.3%(與劑量相關(guān))|發(fā)生率0.1%-0.2%(與劑量無關(guān))|兩者均需監(jiān)測血常規(guī),MMI粒細(xì)胞缺乏恢復(fù)更快||胎盤穿透性|強(qiáng)(妊娠禁用)|弱(妊娠首選)|老年患者無需考慮妊娠因素,MMI更優(yōu)||甲狀腺外作用|抑制T4向T3轉(zhuǎn)化|抑制T4向T3轉(zhuǎn)化+抑制外周T4活性|PTU對(duì)快速控制高T3血癥更有效,但肝毒性風(fēng)險(xiǎn)高|臨床決策:MMIvsPTU:基于“風(fēng)險(xiǎn)-獲益”的抉擇-首選MMI:適用于大多數(shù)老年甲亢患者(尤其是肝功能正常、無PTU過敏史者),因其服用方便(每日1次)、肝毒性風(fēng)險(xiǎn)低、粒細(xì)胞缺乏恢復(fù)快。-慎用PTU:僅適用于以下情況:①M(fèi)MI過敏者;②甲亢危象需快速抑制甲狀腺激素合成(PTU可抑制外周T4向T3轉(zhuǎn)化,起效更快);③妊娠早期(老年患者罕見,但需注意)??ū锐R唑的特殊適用性卡比馬唑在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為MMI發(fā)揮作用,其特點(diǎn)為“起效緩慢但作用持久”,適用于:1-吞咽困難的老年患者(可碾碎后服用);2-依從性差者(因半衰期更長,漏服1次影響較小);3-腎功能不全者(因卡比馬唑及其代謝產(chǎn)物幾乎不經(jīng)腎排泄,eGFR<30ml/min者仍可使用)。4疾病類型與藥物選擇1.Graves病:首選MMI,因其長效且可抑制TRAb介導(dǎo)的免疫反應(yīng)(約30%患者經(jīng)MMI治療后TRAb轉(zhuǎn)陰,降低復(fù)發(fā)率)。2.毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫:MMI或PTU均可,但因結(jié)節(jié)自主分泌不受TSH調(diào)控,需較高劑量(MMI15-30mg/d),療程可適當(dāng)延長(1.5-2年),或考慮放射性碘治療(若結(jié)節(jié)>3cm或有壓迫癥狀)。04藥物劑量個(gè)體化調(diào)整:動(dòng)態(tài)優(yōu)化以平衡療效與安全性藥物劑量個(gè)體化調(diào)整:動(dòng)態(tài)優(yōu)化以平衡療效與安全性老年甲亢的ATD劑量調(diào)整需遵循“小劑量起始、緩慢遞增、定期監(jiān)測”原則,避免“過度治療”(藥物性甲減)或“治療不足”(甲亢持續(xù))。初始劑量的“個(gè)體化定標(biāo)”初始劑量取決于甲亢嚴(yán)重程度、甲狀腺大小、TRAb滴度及患者年齡。推薦以下方案:1.輕度甲亢(FT4輕度升高,TSH<0.1mIU/L,甲狀腺<Ⅱ度腫大):MMI5-10mg/d,PTU50-100mg/d。2.中度甲亢(FT4中度升高,TSH<0.01mIU/L,甲狀腺Ⅱ度腫大):MMI10-15mg/d,PTU100-150mg/d。3.重度甲亢(FT4顯著升高,伴心衰、躁狂等):MMI15-20mg/d,PTU150-200mg/d,同時(shí)聯(lián)用β受體阻滯劑(如美托洛爾12.5-25初始劑量的“個(gè)體化定標(biāo)”mg,每日2次)控制癥狀。特殊人群調(diào)整:-高齡(>80歲):即使重度甲亢,MMI起始劑量也不宜超過10mg/d(因藥物代謝能力顯著下降),避免快速糾正導(dǎo)致甲狀腺功能“震蕩”。-低體重(<50kg):按體重計(jì)算,MMI0.2-0.3mg/kg/d,避免高劑量相關(guān)不良反應(yīng)。劑量調(diào)整的“時(shí)間窗”與“幅度”ATD起效時(shí)間為2-4周(甲狀腺激素儲(chǔ)備耗盡時(shí)間),需定期復(fù)查甲狀腺功能調(diào)整劑量:1.首次調(diào)整時(shí)間:治療后4周復(fù)查FT3、FT4、TSH。-若FT4、FT3下降50%以上,TSH開始上升:維持原劑量,4周后復(fù)查。-若FT4、FT3下降不足30%,TSH無變化:增加劑量25%-50%(如MMI從10mg/d增至15mg/d)。-若出現(xiàn)藥物性甲減(FT4降低,TSH升高):立即減量25%-50%(如MMI從10mg/d減至5mg/d),必要時(shí)加用左甲狀腺素(L-T4)12.5-25μg/d,避免TSH過度升高。2.維持劑量階段:當(dāng)甲功恢復(fù)正常(FT4、FT3正常,TSH>0.1mIU/劑量調(diào)整的“時(shí)間窗”與“幅度”1L)后,進(jìn)入維持治療。老年患者維持劑量通常為初始劑量的1/2-1/3:2-MMI2.5-5mg/d,PTU50-100mg/d,維持6-12個(gè)月。3-關(guān)鍵原則:維持劑量宜“寧低勿高”,因老年患者對(duì)甲減的耐受性更差(易加重心衰、認(rèn)知障礙)。治療療程的“個(gè)體化延長”中青年甲亢的ATD總療程通常為12-18個(gè)月,但老年患者因免疫應(yīng)答減弱、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低,療程可適當(dāng)延長至18-24個(gè)月,甚至更久(如終身小劑量維持)。停藥指征需嚴(yán)格掌握:1.甲功持續(xù)正常:維持治療期間,每3個(gè)月復(fù)查甲功,連續(xù)12-18個(gè)月正常。2.TRAb轉(zhuǎn)陰:Graves病患者TRAb轉(zhuǎn)陰(<1U/L)是停藥的重要參考(復(fù)發(fā)率<10%)。3.TRAb陽性但甲功正常:需延長療程至TRAb轉(zhuǎn)陰,或終身小劑量MMI(2.5mg/d)維持,避免復(fù)發(fā)。05治療過程中的動(dòng)態(tài)監(jiān)測與不良反應(yīng)管理:筑牢安全防線治療過程中的動(dòng)態(tài)監(jiān)測與不良反應(yīng)管理:筑牢安全防線老年甲亢治療中,不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)10%-20%,且癥狀隱匿,需建立“主動(dòng)監(jiān)測-早期識(shí)別-及時(shí)干預(yù)”的管理體系。監(jiān)測指標(biāo)與頻率:構(gòu)建“預(yù)警網(wǎng)絡(luò)”1.甲狀腺功能:-治療初期(前3個(gè)月):每4周1次;-穩(wěn)定期(3-12個(gè)月):每8-12周1次;-維持期(>12個(gè)月):每12-16周1次。目標(biāo)值:老年患者甲功控制目標(biāo)可略寬松(FT4維持在正常下限,避免甲減),因甲減對(duì)老年心腦血管的負(fù)面影響更顯著。2.血常規(guī):-頻率:治療前1次,治療后每4周1次(前3個(gè)月),之后每3個(gè)月1次;-異常標(biāo)準(zhǔn):白細(xì)胞<4×10^9/L或中性粒細(xì)胞<2×10^9/L,需立即停藥并加用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)。監(jiān)測指標(biāo)與頻率:構(gòu)建“預(yù)警網(wǎng)絡(luò)”3.肝功能:-頻率:治療前1次,治療后每4周1次(前3個(gè)月),之后每3個(gè)月1次;-異常標(biāo)準(zhǔn):ALT>3倍正常上限,立即停藥;ALT<3倍正常上限,加用保肝藥(如甘草酸二銨)并每周監(jiān)測,若繼續(xù)升高則停藥。4.電解質(zhì)與心電圖:-電解質(zhì):治療前及甲亢危象時(shí)監(jiān)測,警惕低鉀(甲亢致周期性麻痹);-心電圖:每3個(gè)月1次,監(jiān)測心率、心律(尤其是房顫患者)。常見不良反應(yīng)的個(gè)體化處理1.粒細(xì)胞缺乏:-高危人群:年齡>70歲、初始劑量大、合并感染(如慢性支氣管炎)者;-處理:立即停藥,隔離病房,預(yù)防感染,使用G-CSF(300μg/d,皮下注射),待白細(xì)胞恢復(fù)>4×10^9/L后,換用放射性碘或手術(shù)治療。2.肝損害:-肝細(xì)胞性損害(ALT顯著升高,膽紅素正常):停用PTU,換用MMI(若MMI過敏,改用放射性碘);-膽汁淤積性損害(膽紅素升高,ALT輕度升高):停用MMI,換用PTU(需密切監(jiān)測肝功能)。常見不良反應(yīng)的個(gè)體化處理3.皮膚反應(yīng):-輕癥皮疹(斑丘疹):抗過敏治療(氯雷他定10mg/d),繼續(xù)使用ATD;-重癥皮疹(史蒂文斯-約翰遜綜合征):立即停藥,激素沖擊治療(甲潑尼龍40-80mg/d),換用放射性碘。4.藥物性甲減:-無癥狀甲減:僅減量ATD,無需L-T4;-癥狀性甲減(乏力、水腫、心率<60次/分):小劑量L-T4(12.5-25μg/d),逐漸調(diào)整至甲功正常。06特殊老年甲亢人群的個(gè)體化治療:突破“標(biāo)準(zhǔn)方案”的局限特殊老年甲亢人群的個(gè)體化治療:突破“標(biāo)準(zhǔn)方案”的局限部分老年甲亢患者因合并癥、藥物禁忌或疾病特殊性,需突破常規(guī)治療策略,制定“定制化”方案。合并心血管疾病的甲亢患者1.快速性心律失常(如房顫):-β受體阻滯劑為首選,但需根據(jù)心功能選擇:-心功能正常(LVEF>50%):美托洛爾12.5-25mg,每日2次;-心功能不全(LVEF<40%):比索洛爾1.25-2.5mg,每日1次(避免負(fù)性肌力作用);-合并冠心病者,避免心率控制過慢(<55次/分),以免加重心肌缺血。2.心力衰竭:-首先控制甲亢(MMI10-15mg/d),同時(shí)優(yōu)化心衰治療(利尿劑、ACEI/ARB、β受體阻滯劑),但β受體阻滯劑需在甲亢控制后從小劑量開始(避免抑制心肌收縮力)。合并肝腎功能不全的甲亢患者01021.肝硬化(Child-PughB級(jí)以上):-ATD排泄延遲,放射性碘為首選(因ATD需長期調(diào)整劑量,不便管理);-若必須使用ATD,MMI2.5mg/d,每周監(jiān)測甲功。-禁用PTU(肝毒性風(fēng)險(xiǎn)高),首選MMI5mg/d,每2周監(jiān)測肝功能;-若eGFR<30ml/min,MMI減至2.5mg/d,避免蓄積。2.終末期腎病(eGFR<15ml/min):老年甲亢危象患者的救治STEP4STEP3STEP2STEP1老年甲亢危象(死亡率>20%)起病隱匿,表現(xiàn)為“體溫>39℃、心率>140次/分、意識(shí)障礙、腹瀉”,需“多靶點(diǎn)、快速干預(yù)”:1.抑制甲狀腺激素合成:PTU600mg鼻飼(或口服),后200mgq6h;2.抑制甲狀腺激素釋放:碘化鈉溶液1g加入500ml液體中靜脈滴注(僅在PTU使用1小時(shí)后給予,避免“碘逃逸”);3.降低外周T4轉(zhuǎn)化為T3:氫化可的松50-100mgivq6h(應(yīng)激及抑制T4轉(zhuǎn)化);老年甲亢危象患者的救治

4.支持治療:-控制心率(艾司洛爾負(fù)荷量0.5mg/kg,維持量0.05-0.2mg/kgmin);-糾正電解質(zhì)紊亂(低鉀、低鎂)。-降溫(冰毯、酒精擦浴);-補(bǔ)液(生理鹽水500-1000ml/h,但需監(jiān)測心功能,避免肺水腫);07非藥物治療與個(gè)體化策略的協(xié)同:構(gòu)建“綜合治療”體系非藥物治療與個(gè)體化策略的協(xié)同:構(gòu)建“綜合治療”體系藥物治療是老年甲亢的核心,但非治療手段(放射性碘、手術(shù)、生活方式干預(yù))的合理應(yīng)用,可提高療效、減少復(fù)發(fā)。放射性碘治療:適合“難治性”或“不耐受ATD”者放射性碘(131I)是老年甲亢的重要選擇,尤其適用于:-ATD治療無效或不耐受(如反復(fù)肝損害、粒細(xì)胞缺乏);-中重度甲亢合并嚴(yán)重心血管疾?。ㄐ杩焖倏刂疲?毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(結(jié)節(jié)>3cm)。注意事項(xiàng):-老年患者131I劑量需根據(jù)甲狀腺大小、攝碘率計(jì)算(通常2.5-3.7MBq/g甲狀腺);-131I治療后1-2周可能出現(xiàn)“放射性甲狀腺炎”,可短期使用糖皮質(zhì)激素;-永久性甲減發(fā)生率高達(dá)80%,需終身L-T4替代治療(從小劑量開始,12.5-25μg/d,逐漸調(diào)整)。手術(shù)治療:適用于“緊急情況”或“壓迫癥狀”者手術(shù)(甲狀腺次全切除術(shù))的適應(yīng)證包括:1-甲狀腺腫大明顯(Ⅲ度以上)壓迫氣管(呼吸困難、吞咽困難);2-高度懷疑甲狀腺癌(結(jié)節(jié)>4cm、鈣化、淋巴結(jié)腫大);3-甲亢危象對(duì)藥物反應(yīng)不佳(需手術(shù)切

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