肝細(xì)胞癌免疫治療聯(lián)合抗血管生成策略演講人2026-01-12

01肝細(xì)胞癌免疫治療聯(lián)合抗血管生成策略02引言：肝細(xì)胞癌的臨床困境與聯(lián)合治療的必然選擇03肝細(xì)胞癌免疫微環(huán)境特征：聯(lián)合治療的生物學(xué)基礎(chǔ)04免疫治療與抗血管生成治療的單藥進(jìn)展與局限性05免疫聯(lián)合抗血管生成治療的協(xié)同機(jī)制與臨床證據(jù)06聯(lián)合治療的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略07未來展望：邁向更精準(zhǔn)的聯(lián)合治療時(shí)代08總結(jié)目錄01ONE肝細(xì)胞癌免疫治療聯(lián)合抗血管生成策略02ONE引言：肝細(xì)胞癌的臨床困境與聯(lián)合治療的必然選擇

引言：肝細(xì)胞癌的臨床困境與聯(lián)合治療的必然選擇作為臨床腫瘤領(lǐng)域工作者，我們深知肝細(xì)胞癌（HepatocellularCarcinoma,HCC）是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。據(jù)全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2022年新發(fā)HCC病例約86.3萬例，死亡病例約74.6萬例，其中中國約占全球新發(fā)和死亡病例的50%以上。HCC的發(fā)生發(fā)展多與慢性乙型肝炎、丙型肝炎病毒感染、酒精性肝病及非酒精性脂肪性肝病密切相關(guān)，其起病隱匿、進(jìn)展迅速，多數(shù)患者在確診時(shí)已處于中晚期，失去了根治性手術(shù)或肝移植的機(jī)會(huì)。盡管近年來以靶向治療（如索拉非尼、侖伐替尼）和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs，如PD-1/PD-L1抑制劑）為代表的治療手段為HCC患者帶來了生存獲益，但單藥治療的客觀緩解率（ObjectiveResponseRate,ORR）仍不足20%，

引言：肝細(xì)胞癌的臨床困境與聯(lián)合治療的必然選擇中位總生存期（MedianOverallSurvival,mOS）僅約12-15個(gè)月。究其根源，HCC的腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）具有高度的免疫抑制性和血管異常性特征：一方面，腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)PD-L1等分子逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視，同時(shí)募集調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）等免疫抑制細(xì)胞，形成“免疫冷腫瘤”；另一方面，腫瘤血管呈叢狀、扭曲、結(jié)構(gòu)異常，血管內(nèi)皮細(xì)胞不完整，導(dǎo)致藥物遞送效率低下、缺氧微環(huán)境加重，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。

引言：肝細(xì)胞癌的臨床困境與聯(lián)合治療的必然選擇基于此，免疫治療與抗血管生成治療的聯(lián)合策略應(yīng)運(yùn)而生。免疫治療通過解除腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，激活機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)；抗血管生成治療則通過抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等通路，改善腫瘤血管結(jié)構(gòu)，緩解缺氧，并調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境。二者協(xié)同作用，有望打破“免疫抑制”與“血管異?！钡膼盒匝h(huán)，為HCC患者帶來更顯著的臨床獲益。本文將從HCC免疫微環(huán)境特征、免疫治療與抗血管生成治療的機(jī)制、聯(lián)合策略的臨床證據(jù)、挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)及未來展望等方面，系統(tǒng)闡述這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展與實(shí)踐思考。03ONE肝細(xì)胞癌免疫微環(huán)境特征：聯(lián)合治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

肝細(xì)胞癌免疫微環(huán)境特征：聯(lián)合治療的生物學(xué)基礎(chǔ)深入理解HCC免疫微環(huán)境的復(fù)雜性，是制定合理聯(lián)合治療策略的前提。HCC的TME是一個(gè)由腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、血管系統(tǒng)及細(xì)胞因子構(gòu)成的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)，其核心特征表現(xiàn)為“免疫抑制”與“血管異常”的交互作用。

免疫抑制性細(xì)胞的浸潤與功能異常HCC微環(huán)境中富含多種免疫抑制細(xì)胞，它們共同抑制T細(xì)胞的抗腫瘤活性。1.調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）：Tregs通過高表達(dá)CTLA-4、分泌IL-10和TGF-β等抑制性細(xì)胞因子，抑制CD8+T細(xì)胞的增殖和功能，并促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化。研究顯示，HCC患者外周血及腫瘤組織中Tregs比例顯著高于健康人群，且與腫瘤進(jìn)展和不良預(yù)后相關(guān)。2.髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）：MDSCs通過精氨酸酶1（ARG1）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）等分子消耗微環(huán)境中的精氨酸，抑制T細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)，同時(shí)促進(jìn)Tregs分化。HCC患者M(jìn)DSCs的浸潤程度與腫瘤分期呈正相關(guān)，是免疫治療抵抗的重要機(jī)制之一。

免疫抑制性細(xì)胞的浸潤與功能異常3.腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）：TAMs可分為M1型（抗腫瘤）和M2型（促腫瘤），HCC微環(huán)境中以M2型TAMs為主，其通過分泌VEGF、IL-10等因子促進(jìn)血管生成、免疫抑制和腫瘤轉(zhuǎn)移。

免疫檢查點(diǎn)分子的異常表達(dá)免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)的“剎車”分子，腫瘤細(xì)胞通過其逃避免疫監(jiān)視。1.PD-1/PD-L1通路：PD-1表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞及NK細(xì)胞，其配體PD-L1廣泛表達(dá)于HCC細(xì)胞及抗原提呈細(xì)胞。PD-1/PD-L1結(jié)合后，通過抑制T細(xì)胞活化信號(hào)傳導(dǎo)，誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭。約30%-50%的HCC患者腫瘤組織PD-L1高表達(dá)，與免疫治療反應(yīng)相關(guān)。2.CTLA-4通路：CTLA-4表達(dá)于T細(xì)胞表面，與CD80/CD86結(jié)合后，競爭性阻斷CD28共刺激信號(hào)，抑制T細(xì)胞活化。CTLA-4主要在免疫應(yīng)答的啟動(dòng)階段發(fā)揮作用，其高表達(dá)與HCC免疫微環(huán)境中的Tregs浸潤相關(guān)。

血管生成與免疫微環(huán)境的交互作用HCC的血管異常是TME的重要組成部分，與免疫抑制形成惡性循環(huán)。1.血管結(jié)構(gòu)異常：HCC腫瘤血管呈“叢狀”結(jié)構(gòu)，分支紊亂，基底膜不完整，導(dǎo)致血流灌注不足、組織缺氧。缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）在缺氧條件下激活，上調(diào)VEGF、PD-L1等分子表達(dá)，促進(jìn)血管生成和免疫逃逸。2.血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常：異常血管的內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1），但與免疫細(xì)胞的黏附能力下降，導(dǎo)致T細(xì)胞浸潤減少；同時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌前列腺素E2（PGE2）等免疫抑制分子，進(jìn)一步抑制免疫應(yīng)答。3.免疫細(xì)胞與血管生成的雙向調(diào)控：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）和MDSCs可分泌VEGF、FGF等促血管生成因子，促進(jìn)血管生成；而活化的CD8+T細(xì)胞分泌的IFN-γ則可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，破壞異常血管結(jié)構(gòu)，發(fā)揮“正?；弊饔?。04ONE免疫治療與抗血管生成治療的單藥進(jìn)展與局限性

免疫治療在HCC中的單藥應(yīng)用與瓶頸免疫治療通過阻斷免疫檢查點(diǎn)，恢復(fù)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)，已成為HCC治療的重要支柱。1.PD-1/PD-L1抑制劑：帕博利珠單抗（Keynote-224研究）、納武利尤單抗（CheckMate040研究）在晚期HCC二線治療中顯示出持久的抗腫瘤活性，ORR約15%-20%，mOS約15個(gè)月。2020年，帕博利珠單抗獲批用于晚期HCC的一線治療（KEYNOTE-524研究），聯(lián)合侖伐替尼的ORR達(dá)46%，但單藥ORR僅約17%。2.CTLA-4抑制劑：伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗（CheckMate040研究）在二線治療中ORR約31%，但3-4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)55%，限制了其臨床

免疫治療在HCC中的單藥應(yīng)用與瓶頸應(yīng)用。盡管如此，免疫單藥治療仍面臨“響應(yīng)率有限”和“耐藥性”兩大瓶頸：約60%-70%的患者對(duì)免疫治療原發(fā)耐藥，而部分初始響應(yīng)者最終也會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)耐藥。其機(jī)制包括：T細(xì)胞耗竭、免疫編輯導(dǎo)致腫瘤抗原丟失、TAMs等免疫抑制細(xì)胞浸潤增加等。

抗血管生成治療的單藥應(yīng)用與局限抗血管生成治療通過抑制VEGF等通路，阻斷腫瘤血供，延緩腫瘤進(jìn)展，是HCC靶向治療的核心策略。1.酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）：索拉非尼（SHARP研究）和侖伐替尼（REFLECT研究）是晚期HCC一線標(biāo)準(zhǔn)治療，mOS分別約10.7個(gè)月和12.9個(gè)月，ORR約2%-24%。其作用機(jī)制包括抑制VEGFR、FGFR、PDGFR等多靶點(diǎn)，但療效受限于腫瘤血管的異質(zhì)性和代償性激活。2.單克隆抗體：貝伐珠單抗（抗VEGF抗體）聯(lián)合阿替利珠單抗（IMbrave150研究）成為一線新標(biāo)準(zhǔn)，mOS達(dá)19.2個(gè)月，較索拉非尼顯著延長，但仍有約40

抗血管生成治療的單藥應(yīng)用與局限%的患者疾病進(jìn)展?？寡苌芍委煹木窒扌灾饕憩F(xiàn)為：①“血管正?；翱凇倍虝?，僅在治療早期短暫改善血管結(jié)構(gòu)，長期治療可能導(dǎo)致血管“去正?；?，加重缺氧；②代償性激活其他血管生成通路（如FGF、ANGPT2），導(dǎo)致耐藥；③對(duì)已形成的異常血管作用有限，難以逆轉(zhuǎn)腫瘤血管結(jié)構(gòu)。05ONE免疫聯(lián)合抗血管生成治療的協(xié)同機(jī)制與臨床證據(jù)

協(xié)同作用的生物學(xué)機(jī)制免疫治療與抗血管生成治療的聯(lián)合并非簡單的“1+1”，而是通過多維度、多靶點(diǎn)的協(xié)同作用，打破“免疫抑制”與“血管異?！钡膼盒匝h(huán)。1.抗血管生成治療改善免疫微環(huán)境：-促進(jìn)T細(xì)胞浸潤：抗血管生成治療可暫時(shí)“正?；蹦[瘤血管結(jié)構(gòu)，增加血管通透性，促進(jìn)活化的T細(xì)胞從血管內(nèi)向腫瘤組織浸潤，將“免疫冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“免疫熱腫瘤”。侖伐替尼可通過抑制FGF通路，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的CXCL12，從而阻斷CXCR4+T細(xì)胞的外周歸巢，增加腫瘤內(nèi)T細(xì)胞浸潤。-減少免疫抑制細(xì)胞：VEGF可直接誘導(dǎo)MDSCs和Tregs的分化與浸潤，抗血管生成治療（如貝伐珠單抗）可降低MDSCs比例，減少Tregs浸潤，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境。

協(xié)同作用的生物學(xué)機(jī)制-緩解缺氧與免疫抑制：缺氧是HCC免疫微環(huán)境抑制的關(guān)鍵因素，抗血管生成治療通過改善血流灌注，降低HIF-1α表達(dá)，減少PD-L1、IL-10等免疫抑制分子的分泌，增強(qiáng)T細(xì)胞功能。2.免疫治療增強(qiáng)抗血管生成效應(yīng)：-抑制血管生成旁路激活：免疫治療可通過激活CD8+T細(xì)胞分泌IFN-γ，抑制VEGF、bFGF等促血管生成因子的表達(dá)，阻斷腫瘤血管生成的代償性激活。-破壞異常血管結(jié)構(gòu)：IFN-γ可下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)，減少血管穩(wěn)定性，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，破壞腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)，增強(qiáng)藥物遞送效率。3.打破惡性循環(huán)，形成正向反饋：-抗血管生成治療改善免疫微環(huán)境，增強(qiáng)免疫治療效果；免疫治療激活的抗腫瘤免疫反應(yīng)可進(jìn)一步抑制血管生成，二者形成“免疫-血管”正反饋循環(huán)，顯著延長抗腫瘤效應(yīng)。

關(guān)鍵臨床試驗(yàn)證據(jù)近年來，多項(xiàng)全球多中心Ⅲ期臨床研究證實(shí)，免疫聯(lián)合抗血管生成治療可為HCC患者帶來顯著生存獲益，成為一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)。

關(guān)鍵臨床試驗(yàn)證據(jù)一線治療：IMbrave150研究-研究設(shè)計(jì)：阿替利珠單抗（PD-L1抑制劑）聯(lián)合貝伐珠單抗（抗VEGF抗體）vs索拉非尼，全球多中心、開放標(biāo)簽、Ⅲ期研究，納入501例不可切除的HCC患者。-主要結(jié)果：聯(lián)合治療組mOS顯著延長（19.2個(gè)月vs13.4個(gè)月，HR=0.66），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34%；無進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長（6.8個(gè)月vs4.3個(gè)月，HR=0.59），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低41%；ORR達(dá)30.0%vs11.0%，緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）更長（11.2個(gè)月vs3.1個(gè)月）。-亞組分析：無論基線AFP水平、血管侵犯情況、肝功能狀態(tài)（Child-PughA級(jí)），聯(lián)合治療組均顯示出一致的生存獲益。

關(guān)鍵臨床試驗(yàn)證據(jù)一線治療：IMbrave150研究-安全性：聯(lián)合治療組3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為56.7%，低于索拉非尼組的67.7%，主要不良反應(yīng)包括高血壓（25.9%）、蛋白尿（8.1%）、甲狀腺功能減退（6.3%），免疫相關(guān)不良反應(yīng)（如肺炎、肝炎）發(fā)生率約15%，可控可管理。

關(guān)鍵臨床試驗(yàn)證據(jù)一線治療：LEAP-002研究-研究設(shè)計(jì)：帕博利珠單抗（PD-1抑制劑）聯(lián)合侖伐替尼（多靶點(diǎn)TKI）vs索拉非尼，全球多中心、開放標(biāo)簽、Ⅲ期研究，納入680例不可切除的HCC患者。-主要結(jié)果：盡管聯(lián)合治療組未達(dá)到預(yù)設(shè)的OSsuperiority終點(diǎn)（mOS21.4個(gè)月vs19.0個(gè)月，HR=0.84），但PFS顯著延長（8.2個(gè)月vs6.8個(gè)月，HR=078），ORR達(dá)24.0%vs12.7%，DoR更長（11.7個(gè)月vs3.7個(gè)月）。亞組分析顯示，在AFP≥400ng/mL患者中，聯(lián)合治療OS獲益更顯著（HR=0.73）。

關(guān)鍵臨床試驗(yàn)證據(jù)二線治療：KEYNOTE-524研究-研究設(shè)計(jì)：帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼用于晚期HCC一線治療失敗后的二線治療，單臂、Ⅱ期研究，納入104例患者。-主要結(jié)果：ORR達(dá)46.2%，其中完全緩解（CR）率10.6%，疾病控制率（DCR）84.6%，mOS達(dá)22.0個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月生存率分別為92.3%和76.9%。安全性可管理，3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為68.3%，主要為高血壓（20.2%）、蛋白尿（11.5%）。4.中國人群數(shù)據(jù)：ORIENT-32研究-研究設(shè)計(jì)：信迪利單抗（PD-1抑制劑）聯(lián)合貝伐珠單抗類似物（IBI305）vs索拉非尼，中國多中心、開放標(biāo)簽、Ⅲ期研究，納入571例中國不可切除HCC患者。

關(guān)鍵臨床試驗(yàn)證據(jù)二線治療：KEYNOTE-524研究-主要結(jié)果：聯(lián)合治療組mOS顯著延長（12.0個(gè)月vs10.4個(gè)月，HR=0.78），PFS顯著延長（4.6個(gè)月vs2.8個(gè)月，HR=0.56），ORR達(dá)20.5%vs5.0%，且在乙肝相關(guān)HCC患者中獲益更顯著。

聯(lián)合治療的安全性管理免疫聯(lián)合抗血管生成治療的不良反應(yīng)具有“疊加性”和“獨(dú)特性”，需重點(diǎn)關(guān)注以下幾類：1.血管生成相關(guān)不良反應(yīng)：高血壓（發(fā)生率20%-30%）、蛋白尿（10%-20%）、出血（5%-10%）、傷口愈合延遲（1%-5%）。需常規(guī)監(jiān)測血壓、尿常規(guī)，對(duì)高血壓患者給予降壓藥物（如ACEI/ARB），重度蛋白尿（>3g/24h）需暫?；蛴谰猛Ｋ帯?.免疫相關(guān)不良反應(yīng)：免疫相關(guān)性肺炎（5%-10%）、肝炎（3%-8%）、結(jié)腸炎（1%-3%）、內(nèi)分泌毒性（甲狀腺功能減退/亢進(jìn)、腎上腺皮質(zhì)功能減退等）。需定期監(jiān)測肝功能、甲狀腺功能，對(duì)免疫相關(guān)不良反應(yīng)采用糖皮質(zhì)激素治療，嚴(yán)重者（≥3級(jí)）需永久停用免疫治療。

聯(lián)合治療的安全性管理3.靶向治療相關(guān)不良反應(yīng)：手足皮膚反應(yīng)（侖伐替尼，10%-20%）、腹瀉（索拉非尼，20%-30%）、肝功能異常（10%-15%）。需對(duì)癥支持治療，調(diào)整劑量或停藥。06ONE聯(lián)合治療的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略

聯(lián)合治療的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略盡管免疫聯(lián)合抗血管生成治療取得了顯著進(jìn)展，但在臨床實(shí)踐中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需通過優(yōu)化策略實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。

耐藥機(jī)制與應(yīng)對(duì)1.原發(fā)性耐藥：約30%-40%的患者對(duì)聯(lián)合治療無響應(yīng)，可能與以下因素相關(guān)：①腫瘤突變負(fù)荷（TMB）低，缺乏新抗原；②PD-L1表達(dá)陰性；③基礎(chǔ)免疫微環(huán)境“冷”（T細(xì)胞浸潤少）。應(yīng)對(duì)策略：探索生物標(biāo)志物（如TMB、PD-L1、T細(xì)胞受體庫測序）指導(dǎo)治療選擇，對(duì)“冷腫瘤”患者聯(lián)合局部治療（如TACE、消融）或表觀遺傳藥物（如HDAC抑制劑）以改善免疫微環(huán)境。2.繼發(fā)性耐藥：初始響應(yīng)后進(jìn)展的患者，機(jī)制包括：①免疫編輯：腫瘤細(xì)胞通過下調(diào)MHCI類分子、抗原加工相關(guān)分子逃避免疫識(shí)別；②血管生成旁路激活：如FGF、ANGPT2通路代償性上調(diào)；③T細(xì)胞耗竭：PD-1、TIM-3、LAG-3等檢查分子共表達(dá)。應(yīng)對(duì)策略：序貫或更換聯(lián)合方案（如雙免疫聯(lián)合抗血管生成、聯(lián)合新型靶點(diǎn)藥物），或使用細(xì)胞治療（如CAR-T、TCR-T）克服耐藥。

生物標(biāo)志物的探索與個(gè)體化治療目前尚無理想的生物標(biāo)志物預(yù)測免疫聯(lián)合抗血管生成治療的療效，潛在標(biāo)志物包括：11.免疫相關(guān)標(biāo)志物：PD-L1表達(dá)、TMB、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）密度、外周血免疫細(xì)胞亞群（如CD8+/Tregs比值）。22.血管生成相關(guān)標(biāo)志物：VEGF、VEGFR、CD31（微血管密度）、循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞（CECs）。33.綜合標(biāo)志物模型：結(jié)合臨床病理特征（如AFP、血管侵犯）、影像學(xué)特征（如腫瘤壞死、強(qiáng)化模式）和分子標(biāo)志物，構(gòu)建預(yù)測模型，指導(dǎo)個(gè)體化治療。4

特殊人群的考量No.31.Child-PughB級(jí)患者：該人群肝儲(chǔ)備功能較差，聯(lián)合治療不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加。需謹(jǐn)慎選擇藥物（如優(yōu)先選擇單抗類藥物，避免TKIs的肝毒性），并密切監(jiān)測肝功能，必要時(shí)調(diào)整劑量。2.合并HBV/HCV感染患者：需抗病毒治療（如恩替卡韋、丙通沙）控制病毒復(fù)制，降低肝炎活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，病毒控制良好的患者免疫聯(lián)合抗血管生成治療療效更佳，安全性可控。3.肝外轉(zhuǎn)移患者：如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移等，需根據(jù)轉(zhuǎn)移部位和負(fù)荷調(diào)整治療策略：寡轉(zhuǎn)移患者可聯(lián)合局部治療（如放療、消融），寡進(jìn)展患者可繼續(xù)原方案聯(lián)合局部治療，廣泛轉(zhuǎn)移患者則需全身治療為主。No.2No.107ONE未來展望：邁向更精準(zhǔn)的聯(lián)合治療時(shí)代

未來展望：邁向更精準(zhǔn)的聯(lián)合治療時(shí)代隨著對(duì)HCC免疫微環(huán)境和血管生成機(jī)制的深入理解，免疫聯(lián)合抗血管生成治療將向“精準(zhǔn)化”“個(gè)體化”方向進(jìn)一步發(fā)展。

新型藥物與聯(lián)合模式的探索1.新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑：除PD-1/PD-L1、CTLA-4外，LAG-3、TIGIT、TIM-3、VISTA等新型檢查點(diǎn)抑制劑正在臨床研究中。如TIGIT抑制劑（Tiragolumab）聯(lián)合阿替利珠單抗（SKYSCRAPER-811研究）在HCC中顯示出初步療效，ORR達(dá)32%。2.多靶點(diǎn)抗血管生成藥物：針對(duì)VEGF、FGF、ANGPT2等多通路的“廣譜”抗血管生成藥物（如vanucizumab，抗VEGF/ANGPT2雙抗）可減少代償性激活，增強(qiáng)療效。3.三聯(lián)治療模式：免疫+抗血管生成+局部治療（如TACE、放療）可協(xié)同增效。研究顯示，TACE聯(lián)合PD-1抑制劑和貝伐珠單抗（TACE-Trio）可使中晚期HCC的ORR提高至50%以上。

新型藥物