腸道微生物組琥珀酸與肥胖胰島素抵抗演講人01腸道微生物組琥珀酸與肥胖胰島素抵抗腸道微生物組琥珀酸與肥胖胰島素抵抗一、引言：代謝性疾病研究的新視角——腸道微生物組與琥珀酸的核心角色在全球肥胖及其并發(fā)癥（如2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝?。┗疾÷食掷m(xù)攀升的背景下，胰島素抵抗（insulinresistance,IR）作為連接肥胖與代謝紊亂的核心病理生理環(huán)節(jié)，已成為醫(yī)學(xué)研究的重要焦點(diǎn)。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，飲食結(jié)構(gòu)、遺傳易感性和生活方式是導(dǎo)致肥胖及IR的主要因素，然而近年來越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物組作為人體“第二基因組”，通過其復(fù)雜的代謝網(wǎng)絡(luò)深度參與宿主能量代謝、免疫調(diào)節(jié)及屏障功能維持，在肥胖及IR的發(fā)生發(fā)展中扮演著不可或缺的角色。在腸道微生物組產(chǎn)生的眾多代謝產(chǎn)物中，琥珀酸（succinate）——這一傳統(tǒng)認(rèn)知中僅作為三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）中間產(chǎn)物的分子，近年來被揭示為一種具有廣泛生物學(xué)活性的信號(hào)分子。腸道微生物組琥珀酸與肥胖胰島素抵抗研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者及模型動(dòng)物中腸道來源的琥珀酸水平顯著升高，并通過激活特定受體、誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、干擾糖脂代謝等多重途徑加劇胰島素抵抗。本文將從腸道微生物組與宿主代謝互作的基礎(chǔ)出發(fā)，系統(tǒng)闡述琥珀酸的生物學(xué)特性、菌群來源及其在肥胖胰島素抵抗中的作用機(jī)制，并探討其作為生物標(biāo)志物及干預(yù)靶點(diǎn)的臨床潛力，以期為代謝性疾病的防治提供新的理論依據(jù)。二、腸道微生物組與宿主代謝的互作基礎(chǔ)：菌群失調(diào)驅(qū)動(dòng)代謝紊亂的“橋梁”2.1腸道微生物組的組成與動(dòng)態(tài)平衡：代謝健康的“微生態(tài)基石”腸道微生物組是一個(gè)由細(xì)菌、真菌、病毒及古菌等組成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)，其中以細(xì)菌數(shù)量最多（約1013-101?個(gè)）、種類最豐富（超過1000種）。厚壁菌門（Firmicutes）和擬桿菌門（Bacteroidetes）是腸道菌群的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)菌門，腸道微生物組琥珀酸與肥胖胰島素抵抗占比超過90%，其余還包括放線菌門（Actinobacteria）、變形菌門（Proteobacteria）等。在健康狀態(tài)下，菌群結(jié)構(gòu)維持動(dòng)態(tài)平衡，各菌群間通過競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)、產(chǎn)生代謝產(chǎn)物等相互作用，共同維持腸道微環(huán)境穩(wěn)定。這種平衡對(duì)宿主代謝至關(guān)重要。例如，厚壁菌門中的某些菌屬（如梭菌屬Clostridium）能發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFAs，如丁酸、丙酸），后者通過激活G蛋白偶聯(lián)受體（GPR41/43）和抑制組蛋白去乙?；福℉DAC），促進(jìn)腸道屏障完整性、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能，并增強(qiáng)胰島素敏感性。相反，當(dāng)飲食中高脂、高糖成分增加或長(zhǎng)期使用抗生素時(shí)，菌群結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生顯著變化，表現(xiàn)為厚壁菌門/擬桿菌門（F/B）比值升高、產(chǎn)脂多糖（LPS）的革蘭陰性菌（如腸桿菌科Enterobacteriaceae）豐度增加，即“菌群失調(diào)”（dysbiosis）。這種失調(diào)直接導(dǎo)致菌群代謝產(chǎn)物譜異常，成為驅(qū)動(dòng)肥胖及IR的關(guān)鍵因素之一。腸道微生物組琥珀酸與肥胖胰島素抵抗2.2腸道微生物組的代謝功能：從“共生”到“致病”的代謝產(chǎn)物網(wǎng)絡(luò)腸道菌群通過其獨(dú)特的代謝酶系統(tǒng)，對(duì)宿主難以消化的復(fù)雜碳水化合物、蛋白質(zhì)及膽汁酸等進(jìn)行分解，產(chǎn)生大量小分子代謝產(chǎn)物，這些產(chǎn)物通過腸-肝軸、腸-脂肪軸、腸-胰腺軸等途徑影響遠(yuǎn)端器官功能。除SCFAs外，其他重要代謝產(chǎn)物包括：-次級(jí)膽汁酸：由初級(jí)膽汁酸經(jīng)腸道菌群（如梭狀芽孢桿菌Clostridium）脫羥基作用生成，通過激活法尼醇X受體（FXR）和G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體（TGR5），調(diào)節(jié)葡萄糖代謝和能量消耗；-色氨酸代謝物：菌群將色氨酸轉(zhuǎn)化為吲哚、吲哚-3-醛等，通過芳香烴受體（AhR）調(diào)節(jié)腸道屏障和免疫反應(yīng)；-琥珀酸：作為TCA循環(huán)中間產(chǎn)物，同時(shí)也是某些菌群的發(fā)酵終產(chǎn)物，其生理功能在肥胖狀態(tài)下被“異化”，成為促炎和胰島素抵抗的信號(hào)分子。023菌群失調(diào)與代謝產(chǎn)物異常：肥胖胰島素抵抗的“啟動(dòng)因子”3菌群失調(diào)與代謝產(chǎn)物異常：肥胖胰島素抵抗的“啟動(dòng)因子”在肥胖狀態(tài)下，高脂飲食（HFD）不僅直接導(dǎo)致能量過剩，還會(huì)改變腸道氧分壓和營(yíng)養(yǎng)availability，促進(jìn)需氧菌（如大腸桿菌Escherichiacoli）過度增殖，而厭氧菌（如雙歧桿菌Bifidobacterium）豐度下降。這種菌群結(jié)構(gòu)重塑導(dǎo)致琥珀酸等代謝產(chǎn)物產(chǎn)生增加，而SCFAs等有益產(chǎn)物減少。此外，菌群失調(diào)破壞腸道屏障功能，使LPS等細(xì)菌產(chǎn)物入血，通過Toll樣受體4（TLR4）激活巨噬細(xì)胞，釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等促炎因子，誘導(dǎo)全身低度炎癥——這是胰島素抵抗的核心機(jī)制之一。值得注意的是，琥珀酸與其他代謝產(chǎn)物并非孤立作用，而是形成復(fù)雜的“代謝網(wǎng)絡(luò)”。例如，琥珀酸可抑制琥珀酸脫氫酶（SDH）活性，影響TCA循環(huán)效率，進(jìn)而改變SCFAs的合成；同時(shí)，琥珀酸與LPS可協(xié)同激活NLRP3炎癥小體，放大炎癥反應(yīng)。這種多代謝產(chǎn)物、多通路的交互作用，使得菌群失調(diào)在肥胖及IR中的作用更為復(fù)雜和深遠(yuǎn)。3菌群失調(diào)與代謝產(chǎn)物異常：肥胖胰島素抵抗的“啟動(dòng)因子”三、琥珀酸的生物學(xué)特性與腸道菌群來源：從“中間產(chǎn)物”到“信號(hào)分子”的功能轉(zhuǎn)變031琥珀酸的理化性質(zhì)與經(jīng)典生理功能1琥珀酸的理化性質(zhì)與經(jīng)典生理功能琥珀酸（化學(xué)名：丁二酸，分子式：C?H?O?）是一種含有兩個(gè)羧基的二元羧酸，在TCA循環(huán)中位于α-酮戊二酸和琥珀酰輔酶A之間，是連接糖酵解、脂肪酸氧化和氨基酸代謝的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。在經(jīng)典代謝途徑中，琥珀酸主要通過以下方式參與能量代謝：-氧化磷酸化：琥珀酸脫氫酶（SDH，復(fù)合物Ⅱ）催化琥珀酸氧化為延胡索酸，同時(shí)將FAD還原為FADH?，后者通過電子傳遞鏈驅(qū)動(dòng)ATP生成；-糖異生：琥珀酸可作為底物經(jīng)草酰乙酸轉(zhuǎn)化為葡萄糖，在饑餓狀態(tài)下維持血糖穩(wěn)定；-血紅素合成：琥珀酰輔酶A是δ-氨基-γ-酮戊酸（ALA）合酶的輔因子，參與血紅素的生物合成。在正常生理?xiàng)l件下，細(xì)胞內(nèi)琥珀酸濃度維持在較低水平（約10-20μM），且主要局限于線粒體基質(zhì)中。然而，當(dāng)線粒體功能受損（如缺氧、氧化應(yīng)激）或菌群代謝異常時(shí)，琥珀酸可泄漏至細(xì)胞外（如血液、腸道腔），發(fā)揮非經(jīng)典的信號(hào)分子作用。042腸道菌群來源的琥珀酸：合成途徑與調(diào)控因素2腸道菌群來源的琥珀酸：合成途徑與調(diào)控因素近年研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群是宿主外琥珀酸的重要來源，約占全身琥珀酸產(chǎn)量的30%-50%。特定菌屬通過厭氧發(fā)酵途徑將膳食碳水化合物或內(nèi)源性黏液蛋白轉(zhuǎn)化為琥珀酸，主要合成路徑包括：01-磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）途徑：部分?jǐn)M桿菌屬（Bacteroides）和普氏菌屬（Prevotella）菌通過PEP將磷酸烯醇式丙酮酸羧化為草酰乙酸，再經(jīng)蘋果酸、延胡索酸還原為琥珀酸；01-磷酸轉(zhuǎn)乙酰酶-乙酸激酶（PTA-ACKA）途徑：某些梭菌屬（Clostridium）和韋榮球菌屬（Veillonella）菌通過磷酸轉(zhuǎn)乙酰酶將乙酰輔酶A轉(zhuǎn)化為乙酸，同時(shí)產(chǎn)生琥珀酸；012腸道菌群來源的琥珀酸：合成途徑與調(diào)控因素-黏蛋白降解途徑：在低纖維飲食條件下，部分菌群（如阿克曼菌Akkermansiamuciniphila）降解腸道黏液層中的黏蛋白，產(chǎn)生琥珀酸作為終產(chǎn)物。菌群的琥珀酸產(chǎn)量受多種因素調(diào)控：-飲食結(jié)構(gòu)：高脂高糖飲食減少膳食纖維攝入，降低產(chǎn)SCFA菌豐度，同時(shí)促進(jìn)黏蛋白降解菌過度增殖，增加琥珀酸生成；-宿主遺傳背景：某些基因（如GPR91、SDH）多態(tài)性影響琥珀酸代謝及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效率，例如GPR91基因rs3748578多態(tài)性與肥胖患者IR程度顯著相關(guān)；-藥物干預(yù)：長(zhǎng)期使用廣譜抗生素可減少琥珀酸產(chǎn)生菌（如擬桿菌屬）豐度，但可能導(dǎo)致機(jī)會(huì)致病菌（如腸球菌屬Enterococcus）過度生長(zhǎng)，反而增加琥珀酸產(chǎn)量。2腸道菌群來源的琥珀酸：合成途徑與調(diào)控因素3.3肥胖狀態(tài)下琥珀酸水平的異常升高：菌群失調(diào)的“代謝指紋”臨床研究一致顯示，肥胖患者及HFD誘導(dǎo)的肥胖模型動(dòng)物中，血清、糞便及腸道組織琥珀酸水平顯著升高（較正常對(duì)照升高2-5倍）。這種升高與菌群失調(diào)密切相關(guān)：一方面，HFD增加腸道通透性，使更多琥珀酸從腸道入血；另一方面，肥胖相關(guān)菌群（如普氏菌屬、變形菌屬）豐度增加，琥珀酸合成酶（如PEPCK、SDH）表達(dá)上調(diào)，而琥珀酸消耗菌（如某些乳酸菌屬Lactobacillus）豐度下降，導(dǎo)致琥珀酸凈積累。值得注意的是，琥珀酸水平的升高并非肥胖的伴隨現(xiàn)象，而是具有“致病性”。例如，將肥胖小鼠的糞便菌群移植給無菌小鼠（GFmice），可受體小鼠出現(xiàn)琥珀酸升高及胰島素抵抗；反之，補(bǔ)充產(chǎn)琥珀酸菌的消耗菌（如Lactobacillusplantarum）可降低琥珀酸水平，改善IR。這些證據(jù)表明，琥珀酸是菌群失調(diào)驅(qū)動(dòng)代謝紊亂的關(guān)鍵效應(yīng)分子。2腸道菌群來源的琥珀酸：合成途徑與調(diào)控因素四、琥珀酸介導(dǎo)肥胖胰島素抵抗的核心機(jī)制：多通路、多器官的“級(jí)聯(lián)效應(yīng)”琥珀酸通過激活特異性受體、干擾代謝酶活性及誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)等多種途徑，在腸道、肝臟、脂肪組織和胰腺等器官中破壞胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，形成“腸-肝-脂肪-胰腺”惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致胰島素抵抗。以下是其核心作用機(jī)制：051直接激活腸道GPR91受體，誘發(fā)局部及全身炎癥反應(yīng)1直接激活腸道GPR91受體，誘發(fā)局部及全身炎癥反應(yīng)琥珀酸發(fā)揮生物學(xué)作用的主要受體是G蛋白偶聯(lián)受體91（GPR91，又稱SUCNR1），該受體在腸道上皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞、肝細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和胰島β細(xì)胞中廣泛表達(dá)。琥珀酸與GPR91結(jié)合后，通過Gq蛋白激活磷脂酶C（PLC），促進(jìn)三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）生成，進(jìn)而激活蛋白激酶C（PKC）和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）通路，誘導(dǎo)促炎因子釋放。在腸道中，琥珀酸-GPR91信號(hào)的激活導(dǎo)致：-腸道上皮炎癥：激活腸上皮細(xì)胞NF-κB通路，增加IL-6、TNF-α、趨化因子（MCP-1）等表達(dá)，招募巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)；-腸道屏障破壞：下調(diào)緊密連接蛋白（ZO-1、occludin、claudin-1）表達(dá)，增加腸道通透性，使LPS、細(xì)菌DNA等病原相關(guān)分子模式（PAMPs）入血，引發(fā)“代謝性內(nèi)毒素血癥”；1直接激活腸道GPR91受體，誘發(fā)局部及全身炎癥反應(yīng)-免疫細(xì)胞極化：促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型（促炎型）極化，減少M(fèi)2型（抗炎型）巨噬細(xì)胞數(shù)量，加劇腸道低度炎癥。這種腸道炎癥通過“腸-肝軸”和“腸-脂肪軸”擴(kuò)散至全身：LPS入血后與肝臟庫普弗細(xì)胞TLR4結(jié)合，激活TLR4/MyD88通路，釋放TNF-α、IL-1β等，抑制肝細(xì)胞胰島素信號(hào)；同時(shí)，循環(huán)中的炎癥因子通過血液循環(huán)作用于脂肪組織，誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞炎癥和胰島素抵抗。062干擾肝臟糖脂代謝，加重胰島素抵抗2干擾肝臟糖脂代謝，加重胰島素抵抗肝臟是胰島素作用的關(guān)鍵靶器官，也是琥珀酸代謝的重要場(chǎng)所。肥胖狀態(tài)下，腸道來源的琥珀酸通過門靜脈入肝，在肝細(xì)胞中積累并通過GPR91和SDH依賴途徑干擾糖脂代謝：-抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：琥珀酸激活肝細(xì)胞PKCε，磷酸化胰島素受體底物-1（IRS-1）ser307位點(diǎn)，阻礙IRS-1與胰島素受體（IR）的結(jié)合，抑制PI3K/Akt通路激活，減少糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT4轉(zhuǎn)位，抑制葡萄糖攝??；-促進(jìn)糖異生：琥珀酸激活肝細(xì)胞CREB調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄共激活因子（CRTC2），上調(diào)糖異生關(guān)鍵酶PEPCK和G6Pase表達(dá)，增加肝葡萄糖輸出；同時(shí)，琥珀酸抑制AMPK磷酸化，減弱其對(duì)糖異生的抑制作用；2干擾肝臟糖脂代謝，加重胰島素抵抗-誘導(dǎo)脂質(zhì)合成與脂肪變性：琥珀酸激活SREBP-1c（固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c），上調(diào)脂肪酸合成酶（FAS）、乙酰輔酶A羧化酶（ACC）等基因表達(dá)，促進(jìn)甘油三酯（TG）合成；同時(shí)，琥珀酸通過抑制線粒體β-氧化（抑制SDH活性），減少脂肪酸分解，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性。臨床研究顯示，肥胖患者血清琥珀酸水平與肝脂肪程度（通過CAP值評(píng)估）及HOMA-IR指數(shù)呈顯著正相關(guān)，進(jìn)一步支持琥珀酸在非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）相關(guān)胰島素抵抗中的作用。073影響脂肪組織功能，破壞胰島素敏感性3影響脂肪組織功能，破壞胰島素敏感性脂肪組織是能量?jī)?chǔ)存器官，也是重要的內(nèi)分泌器官，其功能障礙是胰島素抵抗的重要環(huán)節(jié)。琥珀酸通過以下途徑作用于脂肪組織：-招募巨噬細(xì)胞并誘導(dǎo)炎癥：琥珀酸作為趨化因子，通過GPR91招募單核細(xì)胞至脂肪組織，分化為M1型巨噬細(xì)胞，釋放TNF-α、IL-6等炎癥因子，抑制脂肪細(xì)胞胰島素信號(hào)；-抑制脂肪細(xì)胞葡萄糖攝?。虹晁峒せ钪炯?xì)胞PKCθ，磷酸化IRS-1ser307位點(diǎn)，阻斷PI3K/Akt通路，減少GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜，降低葡萄糖攝??；-調(diào)節(jié)脂肪因子分泌：琥珀酸降低脂聯(lián)素（adiponectin，胰島素增敏因子）的表達(dá)，同時(shí)增加抵抗素（resistin，胰島素抵抗因子）分泌，進(jìn)一步惡化全身胰島素敏感性。3影響脂肪組織功能，破壞胰島素敏感性在肥胖模型中，敲除脂肪細(xì)胞GPR91可顯著改善脂肪組織炎癥和胰島素抵抗，而補(bǔ)充琥珀酸則可復(fù)制肥胖相關(guān)的脂肪功能障礙，證實(shí)琥珀酸是脂肪組織胰島素抵抗的直接誘因。084損害胰腺β細(xì)胞功能，影響胰島素分泌4損害胰腺β細(xì)胞功能，影響胰島素分泌胰島β細(xì)胞分泌胰島素不足或胰島素抵抗是2型糖尿病（T2DM）的雙重病理基礎(chǔ)。琥珀酸通過GPR91和氧化應(yīng)激途徑損傷β細(xì)胞功能：-抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌（GSIS）：琥珀酸激活β細(xì)胞GPR91，抑制線粒體膜電位和ATP生成，減少ATP/ADP比值，削弱葡萄糖刺激的胰島素分泌；-誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡：琥珀酸激活NLRP3炎癥小體，促進(jìn)IL-1β和IL-18成熟，誘導(dǎo)β細(xì)胞氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，激活caspase-3通路，促進(jìn)β細(xì)胞凋亡；-誘導(dǎo)β細(xì)胞去分化：長(zhǎng)期高琥珀酸環(huán)境可激活β細(xì)胞去分化轉(zhuǎn)錄因子（如MafA、PDX-1），使其失去胰島素分泌功能，轉(zhuǎn)而轉(zhuǎn)化為具有增殖能力的非內(nèi)分泌細(xì)胞。臨床研究表明，T2DM患者血清琥珀酸水平顯著高于糖耐量正常人群，且與β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）呈負(fù)相關(guān)，提示琥珀酸在T2DM進(jìn)展中的重要作用。32145095破壞腸道屏障功能，形成“腸-胰”惡性循環(huán)5破壞腸道屏障功能，形成“腸-胰”惡性循環(huán)腸道屏障功能障礙是肥胖及IR的“加速器”，而琥珀酸在這一過程中扮演關(guān)鍵角色。琥珀酸通過破壞緊密連接、增加細(xì)胞凋亡和減少黏液分泌等方式破壞腸道屏障，使細(xì)菌產(chǎn)物（如LPS）和未消化食物抗原入血，直接激活胰腺免疫細(xì)胞（如胰島內(nèi)巨噬細(xì)胞），釋放炎癥因子，損傷β細(xì)胞功能；同時(shí)，β細(xì)胞分泌的胰島素不足和胰高血糖素異?？蛇M(jìn)一步加劇腸道菌群失調(diào)和琥珀酸產(chǎn)生，形成“腸-胰”惡性循環(huán)。五、琥珀酸作為肥胖胰島素抵抗的生物標(biāo)志物與干預(yù)靶點(diǎn)：從機(jī)制到臨床的轉(zhuǎn)化101琥珀酸作為潛在生物標(biāo)志物的價(jià)值1琥珀酸作為潛在生物標(biāo)志物的價(jià)值基于琥珀酸在肥胖及IR中的核心作用，其檢測(cè)有望成為代謝性疾病診斷、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和療效監(jiān)測(cè)的新工具：-診斷價(jià)值：多項(xiàng)臨床研究顯示，肥胖患者及T2DM患者血清、糞便琥珀酸水平顯著升高，且與HOMA-IR、空腹血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）等指標(biāo)呈正相關(guān)。例如，一項(xiàng)納入500名受試者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，血清琥珀酸水平預(yù)測(cè)IR的曲線下面積（AUC）達(dá)0.85，優(yōu)于傳統(tǒng)指標(biāo)（如BMI、腰圍）；-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：琥珀酸水平可反映菌群失調(diào)程度及代謝紊亂嚴(yán)重程度，用于識(shí)別肥胖進(jìn)展為T2DM的高危人群。例如，一項(xiàng)前瞻性研究表明，基線琥珀酸水平較高的肥胖患者，5年內(nèi)進(jìn)展為T2DM的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍；1琥珀酸作為潛在生物標(biāo)志物的價(jià)值-療效監(jiān)測(cè)：通過檢測(cè)干預(yù)前后琥珀酸水平變化，可評(píng)估飲食、藥物或糞菌移植等治療措施的療效。例如，高纖維飲食干預(yù)后，患者琥珀酸水平下降與HOMA-IR改善呈正相關(guān)。然而，琥珀酸作為生物標(biāo)志物仍面臨挑戰(zhàn)：個(gè)體差異（如年齡、性別、飲食）、樣本采集方法（如糞便樣本儲(chǔ)存條件）及檢測(cè)技術(shù)（如色譜-質(zhì)譜聯(lián)用vs酶聯(lián)免疫吸附法）均可能影響結(jié)果準(zhǔn)確性。未來需通過大樣本、多中心研究建立標(biāo)準(zhǔn)化的檢測(cè)參考范圍。112針對(duì)琥珀酸通路的干預(yù)策略：精準(zhǔn)調(diào)控菌群-宿主代謝對(duì)話2針對(duì)琥珀酸通路的干預(yù)策略：精準(zhǔn)調(diào)控菌群-宿主代謝對(duì)話基于琥珀酸在肥胖及IR中的作用機(jī)制，靶向琥珀酸合成、代謝或信號(hào)通路的干預(yù)策略成為研究熱點(diǎn)：2.1飲食干預(yù)：調(diào)節(jié)菌群結(jié)構(gòu)，減少琥珀酸產(chǎn)生-高纖維飲食：增加可溶性膳食纖維（如燕麥β-葡聚糖、果膠）攝入，促進(jìn)產(chǎn)SCFA菌（如雙歧桿菌、乳酸菌）增殖，抑制產(chǎn)琥珀酸菌（如普氏菌屬）生長(zhǎng)，減少琥珀酸合成；-限制簡(jiǎn)單糖和飽和脂肪：減少高果糖玉米糖漿、精制糖及紅肉攝入，降低腸道通透性，減少黏蛋白降解菌過度增殖；-多酚類物質(zhì)：補(bǔ)充多酚（如茶多酚、藍(lán)莓花青素），可調(diào)節(jié)菌群結(jié)構(gòu)，抑制琥珀酸合成酶活性，降低琥珀酸水平。5.2.2益生菌/益生元：補(bǔ)充琥珀酸消耗菌，糾正菌群失調(diào)-益生菌：補(bǔ)充琥珀酸消耗菌（如Lactobacillusplantarum、Bifidobacteriumanimalissubsp.lactis），可直接降低腸道琥珀酸濃度，同時(shí)產(chǎn)生SCFAs改善腸道屏障；2.1飲食干預(yù)：調(diào)節(jié)菌群結(jié)構(gòu)，減少琥珀酸產(chǎn)生-益生元：補(bǔ)充低聚果糖（FOS）、低聚半乳糖（GOS）等，促進(jìn)有益菌生長(zhǎng)，間接抑制產(chǎn)琥珀酸菌；-合成生物學(xué)策略：構(gòu)建工程菌，通過表達(dá)琥珀酸降解酶（如琥珀酸脫羧酶）或競(jìng)爭(zhēng)琥珀酸合成前體物質(zhì)，降低腸道琥珀酸水平。2.3藥物干預(yù)：靶向琥珀酸代謝與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)-琥珀酸脫氫酶（SDH）激活劑：如二甲雙胍（metformin）可通過激活A(yù)MPK-SDH軸，增強(qiáng)琥珀酸氧化，降低細(xì)胞內(nèi)琥珀酸水平；01-GPR91拮抗劑：小分子GPR91拮抗劑（如ML-281）可阻斷琥珀酸與其受體結(jié)合，減輕炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗。目前，GPR91拮抗劑已進(jìn)入臨床前研究階段，在肥胖模型中顯示出良好的改善IR效果；02-抗炎藥物：如IL-1β拮抗劑（canakinumab）可阻斷琥珀酸-NLRP3-IL-1β軸，減輕全身炎癥，改善胰島素敏感性。032.4糞菌移植（FMT）：重建健康菌群，糾正琥珀酸代謝FMT是將健康供體的糞便移植到患者腸道，重建正常菌群結(jié)構(gòu)的治療策略。初步研究顯示，將瘦供體的菌群移植給肥胖小鼠，可降低其腸道琥