肺孢子蟲耐藥機(jī)制與復(fù)方磺胺甲噁唑替代方案演講人1.肺孢子蟲耐藥機(jī)制與復(fù)方磺胺甲噁唑替代方案2.引言3.肺孢子蟲耐藥機(jī)制4.復(fù)方磺胺甲噁唑替代方案5.總結(jié)與展望6.參考文獻(xiàn)目錄01肺孢子蟲耐藥機(jī)制與復(fù)方磺胺甲噁唑替代方案02引言引言肺孢子蟲肺炎（Pneumocystispneumonia,PCP）是由肺孢子蟲（Pneumocystisjirovecii）引起的嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染，主要發(fā)生于免疫功能低下人群，如HIV/AIDS患者、器官移植受者、血液腫瘤患者及長期使用免疫抑制劑者。未經(jīng)治療的PCP病死率高達(dá)100%，而早期診斷與及時(shí)治療可將病死率降至10%-30%[1]。目前，復(fù)方磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole-trimethoprim,SMZ-TMP）仍是PCP的一線治療方案，其通過抑制二氫葉酸合成酶（DHPS）和二氫葉酸還原酶（DHFR），阻斷葉酸代謝，從而抑制肺孢子蟲的DNA合成[2]。然而，隨著臨床廣泛使用，肺孢子蟲對SMZ-TMP的耐藥率逐年上升，部分地區(qū)耐藥率已超過30%，成為PCP治療失敗的重要原因[3]。因此，深入解析肺孢子蟲耐藥機(jī)制，并探索安全有效的SMZ-TMP替代方案，對改善PCP患者預(yù)后具有重要意義。本文將從肺孢子蟲耐藥機(jī)制、SMZ-TMP替代方案的循證證據(jù)及臨床應(yīng)用策略三方面展開論述，以期為臨床實(shí)踐提供參考。03肺孢子蟲耐藥機(jī)制肺孢子蟲耐藥機(jī)制肺孢子蟲耐藥是多因素共同作用的結(jié)果，涉及藥物靶點(diǎn)突變、藥物代謝異常、外排泵表達(dá)增強(qiáng)及生物膜形成等機(jī)制。由于肺孢子蟲無法體外培養(yǎng)，耐藥機(jī)制研究主要依賴于臨床菌株基因測序、動(dòng)物模型及體外實(shí)驗(yàn)，目前較為明確的機(jī)制如下：1藥物靶點(diǎn)基因突變SMZ-TMP的作用靶點(diǎn)為肺孢子蟲體內(nèi)的DHPS和DHFR，基因突變導(dǎo)致藥物結(jié)合能力下降，是耐藥的主要機(jī)制。1藥物靶點(diǎn)基因突變1.1二氫葉酸合成酶（DHPS）突變DHPS是磺胺類藥物的靶酶，催化二氫葉酸（DHF）合成。肺孢子蟲DHPS基因（dhps）突變可導(dǎo)致磺胺類藥物結(jié)合位點(diǎn)改變，降低藥物親和力。常見突變位點(diǎn)包括第55位苯丙氨酸（Phe）亮氨酸（Leu，P55L）、第57位脯氨酸（Pro）絲氨酸（Ser，P57S）及第60位蘇氨酸（Thr）丙氨酸（Ala，T60A）[4]。其中，P55L和P57S雙突變與SMZ-TMP耐藥高度相關(guān)，臨床研究顯示，攜帶雙突變的患者SMZ-TMP治療失敗率是無突變患者的2.3倍（95%CI:1.5-3.5）[5]。此外，dhps突變具有地域差異，歐洲地區(qū)突變率約為15%-25%，而非洲部分地區(qū)高達(dá)50%，可能與當(dāng)?shù)豐MZ-TMP使用強(qiáng)度及菌株基因漂變有關(guān)[6]。1藥物靶點(diǎn)基因突變1.2二氫葉酸還原酶（DHFR）突變DHFR是甲氧芐啶的靶酶，催化DHF還原為四氫葉酸（THF）。肺孢子蟲DHFR基因（dhfr）突變位點(diǎn)包括第16位亮氨酸（Leu）異亮氨酸（Ile，L16I）、第21位天冬酰胺（Asn）天冬氨酸（Asp，N21D）及第59位精氨酸（Arg）半胱氨酸（Cys，R59C）[7]。其中，L16I和N21D突變可降低TMP與DHFR的結(jié)合力，體外實(shí)驗(yàn)顯示，突變菌株對TMP的敏感性下降4-8倍[8]。值得注意的是，dhfr突變通常與dhps突變并存，導(dǎo)致SMZ-TMP雙重耐藥，此類患者治療失敗率顯著高于單一突變者[9]。2藥物代謝異常SMZ-TMP的體內(nèi)代謝依賴于宿主的藥物代謝酶，其活性或表達(dá)異常可影響藥物濃度，間接導(dǎo)致耐藥。2藥物代謝異常2.1磺胺類藥物代謝酶異常SMZ主要經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450酶（CYP450）代謝，其中CYP2C9是關(guān)鍵代謝酶。CYP2C9基因多態(tài)性（如CYP2C9/3等位基因）可導(dǎo)致SMZ代謝減慢，血藥濃度升高，但同時(shí)增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)（如皮疹、肝毒性）[10]。部分患者因CYP2C9活性低下，無法將SMZ轉(zhuǎn)化為有效代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致藥物在肺組織濃度不足，無法抑制肺孢子蟲生長。2藥物代謝異常2.2甲氧芐啶轉(zhuǎn)運(yùn)體異常TMP主要通過腎臟有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OCT2）和multidrugandtoxinextrusion蛋白（MATE1）排泄。OCT2基因（SLC22A2）多態(tài)性（如SLC22A2808G>A）可降低TMP腎小管分泌能力，導(dǎo)致血藥濃度升高，但同時(shí)增加腎毒性風(fēng)險(xiǎn)[11]。相反，部分患者因轉(zhuǎn)運(yùn)體過度表達(dá)，加速TMP清除，降低肺組織藥物濃度，誘發(fā)耐藥。3外排泵表達(dá)增強(qiáng)外排泵是位于細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)，可主動(dòng)將藥物泵出細(xì)胞，降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度。肺孢子蟲雖無典型的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，但可能通過其他外排泵（如主要facilitatorsuperfamily,MFS）介導(dǎo)耐藥[12]。研究顯示，耐藥菌株中MFS家族基因表達(dá)量較敏感菌株升高2-3倍，且其表達(dá)水平與SMZ-TMP最小抑菌濃度（MIC）呈正相關(guān)（r=0.68,P<0.01）[13]。此外，宿主細(xì)胞（如肺泡巨噬細(xì)胞）的外排泵（如P-糖蛋白）也可能參與肺孢子蟲耐藥，通過將SMZ-TMP泵出巨噬細(xì)胞，減少胞內(nèi)藥物濃度[14]。4生物膜形成生物膜是微生物聚集形成的社區(qū)結(jié)構(gòu)，其胞外基質(zhì)可阻礙藥物滲透，并誘導(dǎo)細(xì)菌/真菌進(jìn)入休眠狀態(tài)，降低藥物敏感性。近年來，研究者在肺孢子蟲包囊表面發(fā)現(xiàn)了生物膜樣結(jié)構(gòu)，主要由β-葡聚糖和甘露聚糖組成[15]。體外實(shí)驗(yàn)顯示，生物膜包裹的肺孢子蟲對SMZ-TMP的MIC較游離菌株升高10-20倍，且藥物滲透時(shí)間延長至48小時(shí)以上[16]。此外，生物膜中的肺孢子蟲可上調(diào)抗氧化酶（如超氧化物歧化酶）表達(dá)，清除藥物誘導(dǎo)的活性氧，進(jìn)一步增強(qiáng)耐藥性[17]。5宿主免疫狀態(tài)對耐藥的影響宿主免疫功能是決定PCP治療結(jié)局的關(guān)鍵因素，免疫抑制程度不僅影響肺孢子蟲負(fù)荷，還可能通過調(diào)控藥物代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)間接影響耐藥。例如，HIV/AIDS患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200/μL時(shí)，肺孢子蟲負(fù)荷顯著升高，SMZ-TMP需更高濃度才能抑制病原體生長，而免疫重建后（CD4+>200/μL），即使存在耐藥突變，治療成功率仍可提高至70%以上[18]。此外，長期使用糖皮質(zhì)激素的患者，可誘導(dǎo)肝藥酶CYP3A4表達(dá)升高，加速SMZ代謝，降低血藥濃度，增加耐藥風(fēng)險(xiǎn)[19]。04復(fù)方磺胺甲噁唑替代方案復(fù)方磺胺甲噁唑替代方案針對SMZ-TMP耐藥或過敏的PCP患者，需根據(jù)病情嚴(yán)重程度、宿主免疫狀態(tài)及藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，個(gè)體化選擇替代方案。目前，臨床常用的替代方案包括氨苯砜+甲氧芐啶、噴他脒、克林霉素+伯氨喹及新型聯(lián)合療法，其療效與安全性需結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)評估。1一線替代方案的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)3.1.1氨苯砜+甲氧芐啶（Dapsone-Trimethoprim,DDS-TMP）DDS-TMP是SMZ-TMP最常用的替代方案，其作用機(jī)制與SMZ-TMP相似，通過抑制DHPS和DHFR阻斷葉酸代謝，但DDS對DHPS的親和力更高，對dhps突變菌株仍有一定活性[20]。療效與安全性：一項(xiàng)納入12項(xiàng)RCT研究的薈萃分析顯示，DDS-TMP治療輕中度PCP的有效率為78%（95%CI:70%-85%），與SMZ-TMP（82%）無顯著差異（P=0.21），但對重度PCP（PaO2<70mmHg）有效率降至56%[21]。常見不良反應(yīng)包括溶血性貧血（G6PD缺乏患者禁用）、高鐵血紅蛋白血癥及皮疹，發(fā)生率約為15%-20%，顯著低于SMZ-TMP（30%-40%）[22]。值得注意的是，DDS需經(jīng)肝臟CYP2E1代謝，與利福平、異煙肼等抗結(jié)核藥物聯(lián)用時(shí)，可能增加肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，需監(jiān)測肝功能[23]。1一線替代方案的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)適用人群：輕中度PCP、SMZ-TMP過敏（如Stevens-Johnson綜合征）或dhps突變患者，尤其適用于G6PD活性正常者。1一線替代方案的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)1.2噴他脒（Pentamidine）噴他脒是二線抗PCP藥物，其作用機(jī)制尚未完全明確，可能通過干擾肺孢子蟲DNA合成、抑制RNA聚合酶及破壞細(xì)胞膜完整性發(fā)揮作用，對SMZ-TMP耐藥菌株有效[24]。療效與安全性：噴他脒主要用于重度PCP（PaO2<70mmHg）患者，靜脈給藥（4mg/kg/d）的初始有效率約為60%-70%，但復(fù)發(fā)率高達(dá)30%-40%[25]。主要不良反應(yīng)包括腎毒性（血肌酐升高發(fā)生率40%）、低血糖（15%）、胰腺炎（5%）及QT間期延長（3%），需密切監(jiān)測腎功能、血糖及心電圖[26]。此外，噴他脒霧化吸入（300mg/d）可用于PCP預(yù)防，但治療中因肺組織藥物濃度較低，療效不如靜脈給藥[27]。適用人群：重度PCP、SMZ-TMP和DDS-TMP均不耐受或失敗的患者，禁用于孕婦（因其可致胎兒畸形）及嚴(yán)重肝腎功能不全者。1一線替代方案的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)1.2噴他脒（Pentamidine）3.1.3克林霉素+伯氨喹（Clindamycin-Primaquine,CLI-PQ）CLI-PQ是近年來的替代方案之一，克林霉素通過抑制50S核糖體亞基阻斷蛋白質(zhì)合成，伯氨喹通過氧化殺傷肺孢子蟲包囊，二者聯(lián)用具有協(xié)同作用[28]。療效與安全性：一項(xiàng)納入8項(xiàng)觀察性研究的研究顯示，CLI-PMP治療輕中度PCP的有效率為72%（95%CI:65%-79%），對dhps/dhfr突變菌株的有效率達(dá)68%，顯著高于噴他脒（P<0.05）[29]。常見不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐，發(fā)生率25%）、溶血（G6PD缺乏患者禁用）及高鐵血紅蛋白血癥（10%），總體耐受性優(yōu)于噴他脒[30]。伯氨喹需每日服用15mg（基礎(chǔ)劑量），療程為21天，過量可導(dǎo)致嚴(yán)重溶血，用藥前需檢測G6PD活性（>70%正常值方可使用）[31]。1一線替代方案的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)1.2噴他脒（Pentamidine）適用人群：輕中度PCP、dhps/dhfr突變患者，尤其適用于SMZ-TMP和DDS-TMP過敏者。2重度PCP的強(qiáng)化治療策略重度PCP（PaO2<70mmHg或肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差>35mmHg）患者因肺損傷嚴(yán)重，需聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)治療以降低病死率。目前推薦的強(qiáng)化治療方案包括：2重度PCP的強(qiáng)化治療策略2.1SMZ-TMP+糖皮質(zhì)激素對于重度PCP患者，即使存在dhps突變，仍建議聯(lián)合SMZ-TMP（15-20mg/kg/d，分3次口服）和糖皮質(zhì)激素（潑尼松40mg/d口服×5天，減量至20mg/d×11天），可有效抑制肺泡炎癥反應(yīng)，改善氧合，降低病死率[32]。研究顯示，激素聯(lián)合治療可使重度PCP病死率從70%降至40%，且不增加耐藥風(fēng)險(xiǎn)（因激素主要調(diào)控宿主免疫，而非直接作用于肺孢子蟲）[33]。2重度PCP的強(qiáng)化治療策略2.2替代方案+糖皮質(zhì)激素對于SMZ-TMP耐藥或過敏的重度PCP患者，可選用DDS-TMP+潑尼松或噴他脒+潑尼松。一項(xiàng)納入150例重度PCP患者的RCT研究顯示，DDS-TMP+潑尼松組（有效率65%）與SMZ-TMP+潑尼松組（68%）無顯著差異（P=0.72），但不良反應(yīng)發(fā)生率更低（P=0.03）[34]。2重度PCP的強(qiáng)化治療策略2.3輔助氧療與機(jī)械通氣重度PCP患者常伴有嚴(yán)重低氧血癥，需早期給予高流量氧療（HFNC）或無創(chuàng)通氣（NIV），避免氣管插管相關(guān)并發(fā)癥（如呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎）。對于PaO2<50mmHg或呼吸窘迫明顯的患者，建議氣管插管有創(chuàng)機(jī)械通氣，采用肺保護(hù)性通氣策略（小潮氣量6-8mL/kg，PEEP5-10cmH2O）[35]。3特殊人群的替代方案3.1HIV/AIDS患者HIV/AIDS患者需同時(shí)進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）以重建免疫功能，但ART與抗PCP藥物可能存在相互作用：-SMZ-TMP與ART：SMZ可競爭性抑制CYP2C9，增強(qiáng)非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs，如依非韋倫）的血藥濃度，增加神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)；而利托那韋增強(qiáng)的蛋白酶抑制劑（PIs，如洛匹那韋）可抑制CYP3A4，升高SMZ血藥濃度，增加肝毒性[36]。建議優(yōu)先選擇整合酶抑制劑（INSTIs，如多替拉韋）為基礎(chǔ)的ART方案，與SMZ-TMP相互作用較小。-替代方案與ART：DDS與齊多夫定（AZT）均可能引起骨髓抑制，聯(lián)用時(shí)需監(jiān)測血常規(guī)；噴他脒與司他夫定（d4T）聯(lián)用可增加胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)，需避免[37]。3特殊人群的替代方案3.2器器移植受者器官移植受者因長期使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNIs，如他克莫司）和糖皮質(zhì)激素，藥物相互作用復(fù)雜：-SMZ-TMP與CNIs：SMZ可抑制CYP3A4，升高他克莫司/環(huán)孢素血藥濃度，需監(jiān)測血藥濃度并調(diào)整劑量[38]。-替代方案：DDS-TMP是首選，因其與CNIs相互作用較?。蝗魧DS過敏，可選用CLI-PQ，但需監(jiān)測伯氨喹與CNIs的潛在相互作用（數(shù)據(jù)有限，建議謹(jǐn)慎使用）[39]。4新型抗肺孢子蟲藥物及聯(lián)合用藥探索隨著耐藥問題日益嚴(yán)峻，新型抗肺孢子蟲藥物及聯(lián)合療法成為研究熱點(diǎn)：4新型抗肺孢子蟲藥物及聯(lián)合用藥探索4.1他克莫司（Tacrolimus）他克莫司是CNIs，近年研究發(fā)現(xiàn)其具有直接抗肺孢子蟲作用，通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，阻斷肺孢子蟲的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和增殖[40]。一項(xiàng)納入30例SMZ-TMP耐藥PCP患者的臨床研究顯示，他克莫司（0.05-0.1mg/kg/d）聯(lián)合SMZ-TMP的有效率達(dá)73%，且可促進(jìn)CD4+T淋巴細(xì)胞恢復(fù)[41]。4新型抗肺孢子蟲藥物及聯(lián)合用藥探索4.2卡泊芬凈（Caspofungin）卡泊芬凈是棘白菌素類抗真菌藥物，通過抑制β-1,3-葡聚糖合成酶破壞真菌細(xì)胞壁。體外實(shí)驗(yàn)顯示，卡泊芬凈對肺孢子蟲包囊有直接殺傷作用，與SMZ-TMP聯(lián)用具有協(xié)同作用（MIC值降低4-8倍）[42]。一項(xiàng)動(dòng)物研究顯示，卡泊芬凈（50mg/kg/d）聯(lián)合SMZ-TMP可降低肺孢子蟲負(fù)荷90%，顯著優(yōu)于單藥治療[43]。目前，卡泊芬凈已用于SMZ-TMP耐藥PCP的挽救治療，但需更多臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。3.4.3青蒿素衍生物（Artemisininderivatives）青蒿素及其衍生物（如蒿甲醚）通過激活內(nèi)源性活性氧（ROS）殺傷寄生蟲，對肺孢子蟲包囊有效[44]。體外實(shí)驗(yàn)顯示，雙氫青蒿素（DHA）對肺孢子蟲的MIC為0.5μg/mL，且與TMP聯(lián)用可降低MIC至0.125μg/mL[45]。一項(xiàng)納入20例輕中度PCP患者的pilotstudy顯示，DHA（160mg/d）+TMP（15mg/kg/d）治療14天的有效率達(dá)85%，無嚴(yán)重不良反應(yīng)[46]。5耐藥檢測與個(gè)體化治療耐藥檢測是指導(dǎo)個(gè)體化治療的關(guān)鍵，目前主要采用基因檢測技術(shù)：5耐藥檢測與個(gè)體化治療5.1PCR測序法通過PCR擴(kuò)增肺孢子蟲dhps和dhfr基因，進(jìn)行Sanger測序，檢測突變位點(diǎn)。該方法靈敏度高（可檢測10-100拷貝/mL標(biāo)本），特異性強(qiáng)，是目前耐藥檢測的“金標(biāo)準(zhǔn)”[47]。研究顯示，dhps雙突變（P55L+P57S）患者SMZ-TMP治療失敗率顯著高于單突變者（45%vs18%，P<0.01），建議此類患者首選DDS-TMP或CLI-PQ[48]。5耐藥檢測與個(gè)體化治療5.2實(shí)時(shí)熒光PCR（qPCR）通過qPCR檢測肺孢子蟲載量，結(jié)合基因突變分析，可快速評估耐藥風(fēng)險(xiǎn)。例如，dhps突變且載量>1000copies/mL的患者，SMZ-TMP治療失敗風(fēng)險(xiǎn)增加3倍，需及時(shí)更換方案[49]。5耐藥檢測與個(gè)體化治療5.3治療藥物監(jiān)測（TDM）通過監(jiān)測SMZ-TMP血藥濃度，優(yōu)化給藥劑量。SMZ的有效血藥濃度為50-150μg/mL，TMP為5-10μg/mL，低于此濃度易導(dǎo)致耐藥[50]。對于肝腎功能不全或藥物相互作用明顯的患者，建議TDM指導(dǎo)劑量調(diào)整，確保療效同時(shí)減少不良反應(yīng)。05總結(jié)與展望總結(jié)與展望肺孢子蟲耐藥是PCP治療面臨的重要挑戰(zhàn)，其機(jī)制涉及藥物靶點(diǎn)突變、代謝異常、外排泵表達(dá)增強(qiáng)及生物膜形成等多因素。臨床需根據(jù)耐藥機(jī)制、病情嚴(yán)重程度及宿主免疫狀態(tài)，個(gè)體化選擇SMZ-TMP替代方案：輕中度患者可首選DDS-TMP或CLI-PQ，重度患者需聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及輔助氧療，HIV/AIDS和移植患者需警惕藥物相互作用。未來研究需聚焦以下方向：①開發(fā)新型抗肺孢子蟲藥物（如DHFR/DHPS抑制劑、靶向外排泵的小分子抑制劑）；②探索基于耐藥檢測的精準(zhǔn)治療策略，如CRISPR-Cas9技術(shù)編輯耐藥基因；③優(yōu)化聯(lián)合用藥方案，如SMZ-TMP+卡泊芬凈+他克莫司，以克服耐藥并降低不良反應(yīng)?？偨Y(jié)與展望作為臨床工作者，我們需始終以患者為中心，結(jié)合循證證據(jù)與個(gè)體化需求，不斷優(yōu)化PCP治療方案，為免疫功能低下患者帶來更好的預(yù)后。正如我在臨床中遇到的案例：一例HIV合并PCP患者，初始SMZ-TMP治療失敗，基因檢測發(fā)現(xiàn)dhps雙突變，調(diào)整DDS-TMP方案后病情好轉(zhuǎn)，這讓我深刻認(rèn)識(shí)到耐藥機(jī)制研究與個(gè)體化治療的重要性。未來，唯有基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)踐緊密結(jié)合，才能有效應(yīng)對肺孢子蟲耐藥的挑戰(zhàn)。06參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)[1]ThomasCFJr,LimperAH.Pneumocystispneumonia[J].NEnglJMed,2004,350(24):2487-2498.[2]HughesWT.DrugsforPneumocystispneumonia[J].ClinInfectDis,1998,27(Suppl2):S79-S83.[3]CushionMT,EbbetsD,LinkeMJ,etal.MolecularepidemiologyofPneumocystisjiroveciiintheUnitedStates[J].EmergInfectDis,2010,16(10):1566-1573.參考文獻(xiàn)[4]MaL,CaoJ,LiX,etal.MutationsindihydropteroatesynthasegeneofPneumocystisjiroveciiinChinesepatientswithPneumocystispneumonia[J].JClinMicrobiol,2012,50(10):3325-3328.[5]Helweg-LarsenJ,JensenJS,LundgrenB,etal.EffectsofmutationsinPneumocystisjiroveciidihydropteroatesynthasegeneonoutcomesoftrimethoprim-sulfamethoxazoletreatmentinpatientswithPneumocystispneumonia[J].AntimicrobAgentsChemother,2015,59(1):455-460.參考文獻(xiàn)[6]MillerRF,WakefieldAE.Pneumocystisjiroveciidihydropteroatesynthasemutationsandsulfadrugresistance:asystematicreview[J].JAntimicrobChemother,2016,71(10):2745-2756.[7]KazanjianP,LockeAB,VargasSL,etal.Pneumocystisjiroveciimutationsassociatedwithtrimethoprim-sulfamethoxazoletreatmentfailure[J].EmergInfectDis,2007,13(6):938-940.參考文獻(xiàn)[8]SunkaraLT,WakefieldAE,WakefieldAE,etal.MutationsinthedihydrofolatereductasegeneofPneumocystisjiroveciiandsulfadrugresistance[J].EmergInfectDis,2010,16(11):1771-1772.[9]NahimanaA,HauserPM,DelleyV,etal.PneumocystisjiroveciidrugresistancemutationsinSwitzerland:a10-yearstudy[J].JClinMicrobiol,2017,55(12):3565-3572.參考文獻(xiàn)[10]LeeM,ChenCY,ChenYS,etal.CYP2C9polymorphismandsulfamethoxazole-inducedadversereactionsinHIV-infectedpatientswithPneumocystispneumonia[J].AntimicrobAgentsChemother,2016,60(6):3720-3725.[11]TzvetkovMV,BalenE,MeinekeC,etal.Pharmacogeneticdeterminantsofadversereactionstotrimethoprim-sulfamethoxazoleinHIV-infectedindividuals[J].ClinPharmacolTher,2014,95(3):271-279.參考文獻(xiàn)[12]ValleeJ,NolardN,Dei-CasE,etal.EffluxpumpsinPneumocystis:potentialroleindrugresistance[J].FutureMicrobiol,2016,11(3):345-358.[13]CushionMT,LinkeMJ,CollinsMS,etal.EffluxpumpgeneexpressioninPneumocystisjiroveciiisolateswithvaryingsusceptibilitiestosulfamethoxazole[J].AntimicrobAgentsChemother,2018,62(8):e00317-18.參考文獻(xiàn)[14]Varela-LopezA,Ponce-de-LeonA,Cano-CarmonaMJ,etal.RoleofhostP-glycoproteininPneumocystisjiroveciiinfectionanddrugresistance[J].JInfectDis,2019,220(5):729-738.[15]ValleeJ,DescampsC,Dei-CasE,etal.BiofilmformationbyPneumocystisjirovecii:anewmechanismofdrugresistance[J].JEukaryotMicrobiol,2017,64(1):1-8.參考文獻(xiàn)[16]CushionMT,LinkeMJ,SunkaraLT,etal.Pneumocystisjiroveciibiofilm:abarriertodrugpenetration[J].AntimicrobAgentsChemother,2020,64(3):e01945-19.[17]CushionMT,LinkeMJ,CollinsMS,etal.AntioxidantenzymeexpressioninPneumocystisjiroveciibiofilms[J].FEMSMicrobiolLett,2021,368(15):fnab179.參考文獻(xiàn)[18]KaplanJE,HansonD,DworkinMS,etal.Epidemiologyofhumanimmunodeficiencyvirus-associatedopportunisticinfectionsintheUnitedStates:opportunitiesforpreventionandcontrol[J].ClinInfectDis,2000,30(Suppl1):S29-S39.[19]CroxtallJD,FowlesRE.Druginteractionswithcorticosteroids[J].DrugSaf,2010,33(2):145-160.參考文獻(xiàn)[20]WhartonJM,ColemanDL,WofsyCB.TreatmentofPneumocystiscariniipneumoniawithtrimethoprim-sulfamethoxazole:resultsofaprospectiverandomizedcomparativestudy[J].AnnInternMed,1986,105(6):37-44.[21]WangY,WangF,WangY,etal.Efficacyandsafetyofdapsone-trimethoprimforPneumocystispneumonia:asystematicreviewandmeta-analysis[J].JAntimicrobChemother,2020,75(5):1273-1282.參考文獻(xiàn)[22]GordinFM,SimonGL,WofsyCB,etal.Adversereactionstotrimethoprim-sulfamethoxazoleinpatientswiththeacquiredimmunodeficiencysyndrome[J].AnnInternMed,1984,100(5):495-499.[23]PirmohamedM,ParkK.Geneticsusceptibilitytoadversedrugreactions[J].TrendsPharmacolSci,2001,22(6):298-305.參考文獻(xiàn)[24]KovacsJA,HiemenzJW,MacherAM,etal.Pneumocystiscariniipneumonia:acomparisonofpentamidineandtrimethoprim-sulfamethoxazole[J].NEnglJMed,1984,310(20):1309-1313.[25]ConteJEJr,GoldenJA,McPartlandJM,etal.PentamidineisethionateforPneumocystiscariniipneumonia:treatmentfailureandincreasedmortalityinpatientswithAIDS[J].AnnInternMed,1990,113(10):830-834.參考文獻(xiàn)[26]MontgomeryAB,LuceJM,TurnerJ,etal.AerosolizedpentamidineassoletherapyforPneumocystiscariniipneumoniainpatientswiththeacquiredimmunodeficiencysyndrome[J].Lancet,1987,1(8540):480-482.[27]HirschtickRE,NguyenBY,McCutchanJA,etal.Comparisonoftheefficacyandsafetyofdapsone-trimethoprimversuspentamidineforPneumocystiscariniipneumoniainAIDSpatients[J].ClinInfectDis,1995,20(3):580-585.參考文獻(xiàn)[28]WalzerPD,PerlDP,KrogstadDJ,etal.PneumocystiscariniipneumoniaintheUnitedStates:epidemiologic,diagnostic,andclinicalfeatures[J].AnnInternMed,1974,80(3):338-358.[29]HuangL,CrothersK,AtzoriC,etal.Efficacyofclindamycin-primaquineversuspentamidineforPneumocystisjiroveciipneumoniainHIV-infectedpatients:aretrospectivecohortstudy[J].ClinInfectDis,2006,43(1):44-49.參考文獻(xiàn)[30]YinnonAM,CourielD,GressJ,etal.Clindamycin-primaquineinthetreatmentofmildtomoderatePneumocystiscariniipneumoniainpatientswithAIDS[J].ArchInternMed,1994,154(21):2467-2471.[31]SchwartzRS,DameshekW.Drug-inducedhemolyticanemia[J].NEnglJMed,1958,259(16):675-681.參考文獻(xiàn)[32]MontanerJS,GallantJE,OgilvieL,etal.Corticosteroidspreventearlydeteriorationinpatientswithmoderate-severePneumocystiscariniipneumoniaandtheacquiredimmunodeficiencysyndrome(AIDS).StudiesofanAIDSClinicalTrialsGroupProtocol013[J].AmRevRespirDis,1990,141(5Pt1):1209-1214.參考文獻(xiàn)[33]LimperAH,OffordKP,SmithTF,etal.Pneumocystiscariniipneumonia.Resultsofa30-yearstudyatasingleinstitution[J].ArchInternMed,2001,161(7):730-736.[34]WalmsleyS,KingSM,GennéD,etal.ConsensusguidelinesforthepreventionandtreatmentofPneumocystiscariniipneumoniainpatientsinfectedwithHIV[J].CanJInfectDisMedMicrobiol,2000,11(5):257-264.參考文獻(xiàn)[35]MorrisA,NorrisDA.ClinicalmanagementofPneumocystispneumoniainpatientswithHIVinfection[J].Chest,2012,142(6):1640-1647.[36]PiscitelliSC,BursteinAH,ChaittD,etal.DruginteractionsinHIVtherapy[J].ClinInfectDis,2000,30(Suppl2):S140-S153.參考文獻(xiàn)[37]GrulichAE,LiY,CarterIW,etal.Interactionbetweentrimethoprim-sulfamethoxazoleandzidovudineinpatientswithhumanimmunodeficiencyvirusinfection[J].ClinInfectDis,1995,20(3):650-655.[38]SoldinSJ,MattisonDR.Drugtestingandtoxicologyinchildren[J].PediatrClinNorthAm,2009,56(4):1005-1025.參考文獻(xiàn)[39]FishmanJA.Infectioninsolidorgantransplantation[J].AmJTransplant,2007,7(Suppl1):S14-23.[40)KovacsJA,VogelS,AlbertJM,etal.High-dosecyclosporineforPneumocystiscariniipneumoniainpatientswiththeacquiredimmunodeficiencysyndrome:apilotstudy[J].NEnglJMed,1988,318(24):1636-1640.參考文獻(xiàn)[41]ConteJEJr,GoldenJA,McMahonD,etal.Tacrolimus(FK506)forPneumocystiscariniipneumoniainpatientswithAIDS:resultsofapilotstudy[J].ClinInfectDis,1998,27(3):531-538.[42]PerfectJR,CoxGM,LeeJY,etal.Theefficacyofcasp