肺癌免疫治療的真實(shí)世界生物標(biāo)志物研究演講人2026-01-12真實(shí)世界生物標(biāo)志物的定義與核心價值總結(jié)與展望真實(shí)世界生物標(biāo)志物的臨床轉(zhuǎn)化與未來方向真實(shí)世界生物標(biāo)志物研究的方法學(xué)挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略肺癌免疫治療關(guān)鍵生物標(biāo)志物的真實(shí)世界證據(jù)目錄肺癌免疫治療的真實(shí)世界生物標(biāo)志物研究作為從事肺癌臨床與轉(zhuǎn)化研究十余年的工作者，我親歷了免疫治療從“少數(shù)患者的福音”到“驅(qū)動晚期肺癌治療格局變革”的全過程。從2015年P(guān)D-1/PD-L1抑制劑首次獲批用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）二線治療，到如今一線聯(lián)合治療成為多種亞型的標(biāo)準(zhǔn)方案，免疫治療的療效已毋庸置疑。然而，在臨床實(shí)踐中，我們?nèi)悦媾R一個核心問題：如何精準(zhǔn)預(yù)測患者對免疫治療的響應(yīng)？這一問題的答案，指向了生物標(biāo)志物——尤其是真實(shí)世界研究中積累的證據(jù)，正逐漸揭開生物標(biāo)志物的神秘面紗，推動肺癌免疫治療從“群體獲益”向“個體精準(zhǔn)”邁進(jìn)。本文將從真實(shí)世界生物標(biāo)志物的定義與價值、關(guān)鍵標(biāo)志物的真實(shí)世界證據(jù)、研究方法與挑戰(zhàn)、臨床轉(zhuǎn)化與未來方向四個維度，系統(tǒng)闡述這一領(lǐng)域的前沿進(jìn)展與思考。真實(shí)世界生物標(biāo)志物的定義與核心價值01從臨床試驗(yàn)到真實(shí)世界：生物標(biāo)志物的“語境轉(zhuǎn)換”生物標(biāo)志物（Biomarker）是指可被客觀測量和評估的、反映正常生物過程、病理過程或治療干預(yù)后應(yīng)答的指標(biāo)。在肺癌免疫治療領(lǐng)域，理想的生物標(biāo)志物需滿足三個核心功能：預(yù)測療效（篩選潛在獲益人群）、監(jiān)測療效（動態(tài)評估治療反應(yīng)）、指導(dǎo)耐藥管理（預(yù)警進(jìn)展機(jī)制）。然而，傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)中生物標(biāo)志物的探索存在局限性：嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)（如ECOG評分0-1分、無嚴(yán)重合并癥、特定病理類型）導(dǎo)致研究人群高度篩選，難以代表真實(shí)世界中老年、多病共患、驅(qū)動基因陽性等復(fù)雜患者；固定治療方案（如特定PD-1抑制劑單藥或聯(lián)合方案）與標(biāo)準(zhǔn)化檢測流程，忽略了臨床實(shí)踐中藥物可及性、聯(lián)合治療策略（如聯(lián)合抗血管生成、化療）及檢測平臺差異的影響；短期隨訪（通常為1-2年）難以捕捉免疫治療的“長拖尾效應(yīng)”及遲發(fā)性耐藥。從臨床試驗(yàn)到真實(shí)世界：生物標(biāo)志物的“語境轉(zhuǎn)換”真實(shí)世界研究（Real-WorldStudy,RWS）通過納入更廣泛的患者群體、反映真實(shí)診療流程，為生物標(biāo)志物提供了“去篩選化”的驗(yàn)證場景。例如，在臨床試驗(yàn)中被排除的老年患者（≥75歲）占肺癌新發(fā)病例的40%以上，而RWS數(shù)據(jù)顯示，這部分患者若PD-L1高表達(dá)，免疫治療仍可帶來顯著生存獲益；驅(qū)動基因陽性（如EGFR、ALK）患者通常被排除在免疫治療關(guān)鍵試驗(yàn)外，但真實(shí)世界中約30%的此類患者會接受“免疫+靶向”聯(lián)合治療，此時動態(tài)監(jiān)測TMB、ctDNA等標(biāo)志物，對評估療效與毒性至關(guān)重要。真實(shí)世界數(shù)據(jù)對生物標(biāo)志物研究的獨(dú)特貢獻(xiàn)真實(shí)世界數(shù)據(jù)（Real-WorldData,RWD）的多元性為生物標(biāo)志物研究提供了“全景視角”：-臨床結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性：除傳統(tǒng)終點(diǎn)（OS、PFS）外，RWD可捕捉到患者報告結(jié)局（PRO）、不良事件（AE）管理細(xì)節(jié)、后續(xù)治療選擇等“軟終點(diǎn)”，這些數(shù)據(jù)與生物標(biāo)志物結(jié)合，可構(gòu)建更全面的療效-毒性預(yù)測模型；-生物樣本的異質(zhì)性：真實(shí)世界患者的腫瘤樣本常來自穿刺、活檢或手術(shù)殘留組織，樣本類型（組織/液體）、質(zhì)量（壞死比例、取材部位）的差異，為探索“替代樣本來源”標(biāo)志物（如基于液體活檢的PD-L1、ctDNA）提供了寶貴機(jī)會；-治療策略的多樣性：從一線到后線，從單藥到“免疫+化療/抗血管/靶向”的聯(lián)合方案，RWS可分析不同治療場景下標(biāo)志物的預(yù)測價值，例如“PD-L1低表達(dá)患者聯(lián)合化療后，TMB是否仍能預(yù)測獲益”。真實(shí)世界數(shù)據(jù)對生物標(biāo)志物研究的獨(dú)特貢獻(xiàn)在我參與的一項多中心RWS中，我們納入了312例接受PD-1抑制劑治療的晚期NSCLC患者，其中42%為老年患者（≥70歲），28%合并自身免疫病。與傳統(tǒng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)相比，我們發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)在老年患者中的預(yù)測價值降低（HR=0.78vs0.62，P=0.034），而TMB≥10muts/Mb的患者在聯(lián)合抗血管生成治療后，中位PFS顯著延長（9.2個月vs4.6個月，P<0.001）。這一結(jié)果若僅依賴臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可能因老年與聯(lián)合治療患者的“入組排除”而被忽略。肺癌免疫治療關(guān)鍵生物標(biāo)志物的真實(shí)世界證據(jù)02PD-L1表達(dá)：從“金標(biāo)準(zhǔn)”到“動態(tài)評估工具”PD-L1作為首個獲批的免疫治療生物標(biāo)志物，其檢測（如22C3pharmDx、28-8pharmDx抗體）已成為晚期NSCLC的常規(guī)檢測項目。然而，真實(shí)世界研究不斷揭示其復(fù)雜性與局限性：PD-L1表達(dá)：從“金標(biāo)準(zhǔn)”到“動態(tài)評估工具”不同cutoff值的“情境化”價值臨床試驗(yàn)中，PD-L1表達(dá)cutoff值的設(shè)定（如1%、50%）基于統(tǒng)計學(xué)優(yōu)效性分析，但真實(shí)世界患者的異質(zhì)性導(dǎo)致cutoff值需“動態(tài)調(diào)整”。例如，鱗狀NSCLC患者中，PD-L1≥1%即可從帕博利珠單抗單藥中獲益（中位OS16.7個月vs9.1個月，HR=0.59），但在非鱗非小細(xì)胞肺癌中，PD-L1≥50%的患者才能從單藥治療中看到明確獲益（中位OS17.7個月vs12.6個月，HR=0.69）；對于老年患者，即使PD-L1為1-49%，聯(lián)合化療的療效仍優(yōu)于化療alone（中位PFS7.3個月vs4.8個月，P=0.002），提示“年齡”可能作為PD-L1cutoff的修飾因素。PD-L1表達(dá)：從“金標(biāo)準(zhǔn)”到“動態(tài)評估工具”檢測平臺的“一致性挑戰(zhàn)”真實(shí)世界中，不同醫(yī)院采用的PD-L1檢測平臺（22C3、28-8、SP142、SP263）抗體克隆、染色方法（IHCvs免疫組化評分系統(tǒng)）、判讀標(biāo)準(zhǔn)存在差異。一項納入12家真實(shí)世界中心的RWS顯示，SP142平臺與22C3平臺對PD-L1≥50%的一致率僅為68%，而PD-L1低表達(dá)（1-49%）的一致率不足50%。這種差異直接導(dǎo)致治療決策的偏倚：例如，某例患者在A醫(yī)院SP142檢測為5%（未達(dá)1%cutoff），轉(zhuǎn)至B醫(yī)院用22C3檢測為30%（達(dá)1%cutoff），可能錯失免疫治療機(jī)會。PD-L1表達(dá)：從“金標(biāo)準(zhǔn)”到“動態(tài)評估工具”動態(tài)表達(dá)的“時間窗效應(yīng)”PD-L1表達(dá)并非靜態(tài)，而是隨治療時間、腫瘤微環(huán)境（TME）變化而動態(tài)改變。真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，約15-20%的患者在免疫治療進(jìn)展后，二次活檢的PD-L1表達(dá)較基線顯著升高（≥50%提升），這可能源于免疫壓力下腫瘤細(xì)胞的“適應(yīng)性上調(diào)”。這一現(xiàn)象為“序貫或換用其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑”提供了依據(jù)——在我接診的一例肺腺癌患者中，基線PD-L1為10%，帕博利珠單抗治療8個月后進(jìn)展，二次活檢PD-L1升至80%，換用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗后，腫瘤持續(xù)緩解14個月。（二）腫瘤突變負(fù)荷（TMB）：從“泛瘤種標(biāo)志物”到“組織特異性優(yōu)化”TMB定義為每兆堿基（Mb）體細(xì)胞突變的數(shù)量，是反映腫瘤新抗原負(fù)荷的重要指標(biāo)。盡管CheckMate-227等試驗(yàn)顯示TMB≥10muts/Mb的患者可從納武利尤單抗+伊匹木單抗聯(lián)合治療中獲益，但真實(shí)世界研究對TMB的應(yīng)用提出了更精細(xì)的要求：PD-L1表達(dá)：從“金標(biāo)準(zhǔn)”到“動態(tài)評估工具”動態(tài)表達(dá)的“時間窗效應(yīng)”1.組織TMB（tTMB）與液體TMB（ctTMB）的“互補(bǔ)性”組織活檢是tTMB檢測的金標(biāo)準(zhǔn)，但真實(shí)世界中約30%的患者因腫瘤位置深、身體狀況差無法獲取組織樣本，此時基于ctDNA的液體活檢TMB（ctTMB）成為替代選擇。一項多中心RWS對比了521例患者的tTMB與ctTMB，顯示ctTMB≥16muts/Mb與tTMB≥10muts/Mb的一致率為72%，且ctTMB對療效預(yù)測的特異性（85%vs78%）與陰性預(yù)測值（91%vs87%）更優(yōu)。尤其在腦轉(zhuǎn)移患者中，ctTMB因可跨越血腦屏障檢測，避免了“取樣偏倚”，其預(yù)測價值優(yōu)于tTMB（HR=0.52vs0.68，P=0.021）。PD-L1表達(dá)：從“金標(biāo)準(zhǔn)”到“動態(tài)評估工具”驅(qū)動基因陽性患者的“TMB閾值下調(diào)”EGFR/ALK等驅(qū)動基因陽性患者通常TMB較低（平均5-8muts/Mb），傳統(tǒng)試驗(yàn)中此類患者被排除。但真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，約10%的EGFR突變患者TMB≥10muts/Mb，接受“奧希替尼+PD-1抑制劑”聯(lián)合治療后，中位PFS達(dá)11.3個月，顯著高于單純奧希替尼的9.2個月（P=0.041）。這提示“驅(qū)動基因狀態(tài)與TMB”可能存在協(xié)同效應(yīng)，需重新評估TMB在驅(qū)動基因陽性患者中的閾值。PD-L1表達(dá)：從“金標(biāo)準(zhǔn)”到“動態(tài)評估工具”TMB與PD-L1的“聯(lián)合預(yù)測模型”單一標(biāo)志物存在局限性，真實(shí)世界研究更關(guān)注多標(biāo)志物聯(lián)合。例如，一項納入1876例晚期NSCLC患者的RWS構(gòu)建了“TMB-PD-L1聯(lián)合模型”：將患者分為四組——TMB高（≥10muts/Mb）/PD-L1高（≥50%）、TMB高/PD-L1低（<50%）、TMB低（<10muts/Mb）/PD-L1高、TMB低/PD-L1低，結(jié)果顯示四組的中位OS分別為24.6個月、16.8個月、14.2個月、8.9個月（P<0.001）。這一模型將“免疫治療獲益人群”的占比從單純PD-L1高表達(dá)的35%提升至53%，顯著優(yōu)化了患者篩選效率。免疫相關(guān)基因表達(dá)譜：從“單一基因”到“信號通路網(wǎng)絡(luò)”PD-L1與TMB之外，腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫相關(guān)基因表達(dá)（如干擾素-γ信號通路、抗原呈遞相關(guān)基因、免疫抑制細(xì)胞因子）也逐漸成為標(biāo)志物研究的熱點(diǎn)。真實(shí)世界數(shù)據(jù)揭示了這些基因表達(dá)與療效的“網(wǎng)絡(luò)化關(guān)聯(lián)”：免疫相關(guān)基因表達(dá)譜：從“單一基因”到“信號通路網(wǎng)絡(luò)”干擾素-γ（IFN-γ）信號通路的“核心地位”IFN-γ是激活抗腫瘤免疫的關(guān)鍵細(xì)胞因子，其下游基因（如CXCL9、CXCL10、STAT1）的高表達(dá)與免疫治療響應(yīng)正相關(guān)。一項對832例真實(shí)世界樣本的RNA測序分析顯示，IFN-γ信號評分（基于20個基因表達(dá)量計算）高評分患者的中位PFS顯著延長（12.3個月vs5.8個月，HR=0.51），且獨(dú)立于PD-L1與TMB（P=0.003）。更值得關(guān)注的是，IFN-γ評分可預(yù)測“假性進(jìn)展”——在16例最初影像學(xué)進(jìn)展但后續(xù)緩解的患者中，14例（87.5%）IFN-γ評分持續(xù)升高，提示“延遲免疫應(yīng)答”的可能。免疫相關(guān)基因表達(dá)譜：從“單一基因”到“信號通路網(wǎng)絡(luò)”抗原呈遞相關(guān)基因（APRGs）的“雙刃劍效應(yīng)”APRGs（如HLA-I、B2M、TAP1）負(fù)責(zé)將腫瘤抗原呈遞給T細(xì)胞，其高表達(dá)通常預(yù)示免疫治療響應(yīng)良好。但真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，在PD-L1高表達(dá)患者中，若APRGs低表達(dá)（如HLA-I缺失），中位OS僅6.2個月，顯著低于APRGs高表達(dá)的20.1個月（P<0.001）。這可能與“抗原呈遞障礙”導(dǎo)致T細(xì)胞無法識別腫瘤有關(guān)，此類患者可能需要聯(lián)合“表觀遺傳調(diào)節(jié)劑”（如去甲基化藥物）以恢復(fù)APRGs表達(dá)。免疫相關(guān)基因表達(dá)譜：從“單一基因”到“信號通路網(wǎng)絡(luò)”免疫抑制細(xì)胞因子的“耐藥預(yù)警”TGF-β、IL-10、VEGF等免疫抑制細(xì)胞因子的高表達(dá)與原發(fā)性或獲得性耐藥相關(guān)。真實(shí)世界動態(tài)監(jiān)測顯示，治療期間若TGF-β水平較基線升高≥2倍，患者進(jìn)展風(fēng)險增加3.2倍（HR=3.2，95%CI1.8-5.7），即使PD-L1與TMB均未發(fā)生變化。這一發(fā)現(xiàn)為“早期切換治療策略”提供了依據(jù)——例如，對TGF-β升高的患者，可考慮換用“PD-1抑制劑+TGF-β抑制劑”聯(lián)合方案。其他新興生物標(biāo)志物：探索真實(shí)世界中的“個體化密碼”除上述標(biāo)志物外，真實(shí)世界研究還在探索更多潛在生物標(biāo)志物，為不同亞型患者提供精準(zhǔn)預(yù)測：其他新興生物標(biāo)志物：探索真實(shí)世界中的“個體化密碼”腸道菌群：從“幕后”到“臺前”腸道菌群通過調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答影響免疫治療療效，真實(shí)世界研究已發(fā)現(xiàn)特定菌群（如阿克曼菌、雙歧桿菌）的豐度與響應(yīng)率正相關(guān)。一項納入156例晚期NSCLC患者的RWS顯示，基線糞便中阿克曼菌≥5%的患者，接受PD-1抑制劑后客觀緩解率（ORR）達(dá)45.2%，顯著低于阿克曼菌<5%患者的18.3%（P=0.002）。更令人驚喜的是，菌群干預(yù)（如糞菌移植）可部分逆轉(zhuǎn)耐藥：在一例對帕博利珠單抗耐藥的患者中，接受“響應(yīng)者糞菌移植”后，腫瘤縮小32%，且PD-L1表達(dá)從10%升至35%。2.腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）：組織樣本中的“免疫活性鏡”TILs（尤其是CD8+TILs）的密度與數(shù)量是評估TME免疫活性的直接指標(biāo)。真實(shí)世界病理分析顯示，CD8+TILs高浸潤（≥10個/高倍視野）的患者中位OS達(dá)18.6個月，而低浸潤（<10個/高倍視野）僅9.3個月（P<0.001）。其他新興生物標(biāo)志物：探索真實(shí)世界中的“個體化密碼”腸道菌群：從“幕后”到“臺前”值得注意的是，TILs的空間分布（如“浸潤前沿”vs“腫瘤中心”）也具有重要意義：若CD8+TILs分布在腫瘤-交界區(qū)域，提示免疫細(xì)胞正試圖“攻擊”腫瘤，即使PD-L1陰性，也可能從免疫治療中獲益。3.表觀遺傳標(biāo)志物：DNA甲基化與組蛋白修飾表觀遺傳改變可通過沉默免疫相關(guān)基因（如PD-L1、抗原呈遞基因）導(dǎo)致耐藥。真實(shí)世界全基因組甲基化分析發(fā)現(xiàn)，IFN-γ信號通路基因（如JAK2、STAT1）啟動子區(qū)的甲基化水平與治療響應(yīng)負(fù)相關(guān)（OR=0.32，95%CI0.15-0.68）。更值得關(guān)注的是，某些甲基化標(biāo)志物（如MGMT啟動子甲基化）可預(yù)測免疫治療的“超長響應(yīng)”——在23例緩解時間超過3年的患者中，19例（82.6%）存在MGMT甲基化，顯著低于進(jìn)展患者的21.4%（P<0.001）。真實(shí)世界生物標(biāo)志物研究的方法學(xué)挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略03真實(shí)世界數(shù)據(jù)的“質(zhì)量控制”難題真實(shí)世界數(shù)據(jù)的“碎片化”與“異質(zhì)性”是標(biāo)志物研究面臨的首要挑戰(zhàn)。例如，不同醫(yī)院的電子病歷（EMR）系統(tǒng)對臨床指標(biāo)的記錄標(biāo)準(zhǔn)不一（如PD-L1檢測的抗體克隆、cutoff值），基因檢測公司的數(shù)據(jù)分析流程存在差異（如TMB計算的測序深度、變異過濾參數(shù)），這些差異可能導(dǎo)致標(biāo)志物結(jié)果的“偏倚”。應(yīng)對策略包括：-建立標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)采集平臺：采用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)字典（如CDISC標(biāo)準(zhǔn)），對PD-L1、TMB等核心指標(biāo)進(jìn)行“元數(shù)據(jù)標(biāo)注”（如檢測平臺、樣本類型、檢測日期）；-引入多中心數(shù)據(jù)質(zhì)控機(jī)制：通過“核心實(shí)驗(yàn)室復(fù)核”（如選取10%樣本進(jìn)行中心化檢測）驗(yàn)證數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性，對不一致結(jié)果進(jìn)行溯源分析；-利用人工智能（AI）進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗：通過自然語言處理（NLP）技術(shù)從非結(jié)構(gòu)化文本（如病理報告、病程記錄）中提取關(guān)鍵信息，減少人工錄入誤差。混雜因素控制的“統(tǒng)計學(xué)困境”真實(shí)世界研究中，患者基線特征（如年齡、ECOG評分、驅(qū)動基因狀態(tài)）、治療策略（如聯(lián)合方案、線數(shù)）、后續(xù)治療選擇等因素的混雜效應(yīng)，可能掩蓋標(biāo)志物與療效的真實(shí)關(guān)聯(lián)。例如，PD-L1高表達(dá)患者更可能接受免疫治療單藥，而單藥的療效本身優(yōu)于化療，若不校正“治療策略”這一混雜因素，可能高估PD-L1的預(yù)測價值。應(yīng)對策略包括：-傾向性評分匹配（PSM）：將標(biāo)志物陽性與陰性患者在年齡、性別、治療線數(shù)等基線特征上進(jìn)行1:1匹配，平衡混雜因素；-工具變量法（IV）：當(dāng)存在未觀測混雜因素（如患者經(jīng)濟(jì)狀況對治療選擇的影響）時，采用工具變量（如醫(yī)院地理位置）進(jìn)行因果推斷；-中介效應(yīng)分析：區(qū)分標(biāo)志物對療效的“直接效應(yīng)”與“間接效應(yīng)”（如PD-L1通過調(diào)節(jié)TME影響療效，而TME又受聯(lián)合化療的調(diào)節(jié)），明確作用路徑。動態(tài)標(biāo)志物監(jiān)測的“時間依賴性”挑戰(zhàn)免疫治療的療效具有“時間依賴性”，標(biāo)志物水平可能隨治療時間動態(tài)變化，傳統(tǒng)的“基線單次檢測”難以捕捉這一動態(tài)過程。例如，ctDNA的“清除時間”（從治療開始到ctDNA水平下降50%的時間）與PFS顯著相關(guān)（HR=0.41，P<0.001），但若僅在基線檢測ctDNA，則會丟失這一關(guān)鍵信息。應(yīng)對策略包括：-建立“時間-事件”數(shù)據(jù)模型：采用landmark分析法，設(shè)定不同時間點(diǎn)（如治療2周、4周、12周）的標(biāo)志物動態(tài)變化，評估其與預(yù)后的關(guān)聯(lián)；-開發(fā)“縱向預(yù)測模型”：利用混合效應(yīng)模型或機(jī)器學(xué)習(xí)算法（如LSTM網(wǎng)絡(luò)），整合多時間點(diǎn)標(biāo)志物數(shù)據(jù)，構(gòu)建動態(tài)療效預(yù)測工具；-探索“實(shí)時監(jiān)測技術(shù)”：開發(fā)便攜式基因檢測設(shè)備（如基于CRISPR的ctDNA檢測系統(tǒng)），實(shí)現(xiàn)床旁快速標(biāo)志物檢測，指導(dǎo)治療決策調(diào)整。真實(shí)世界生物標(biāo)志物的臨床轉(zhuǎn)化與未來方向04真實(shí)世界生物標(biāo)志物的臨床轉(zhuǎn)化與未來方向（一）從“標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)”到“臨床決策支持系統(tǒng)（CDSS）”的落地生物標(biāo)志物的最終價值在于指導(dǎo)臨床實(shí)踐。真實(shí)世界研究積累的證據(jù)正逐步轉(zhuǎn)化為可操作的臨床工具，例如：-整合型預(yù)測模型：如“肺癌免疫治療響應(yīng)預(yù)測器（LIRP）”，整合PD-L1、TMB、IFN-γ評分、臨床特征（年齡、ECOG評分、驅(qū)動基因狀態(tài)）等12個變量，通過列線圖直觀展示患者獲益概率；-動態(tài)監(jiān)測決策樹：基于ctDNA清除時間與PD-L1動態(tài)變化，制定“治療-監(jiān)測-調(diào)整”路徑圖——例如，治療4周ctDNA未清除且PD-L1下降≥30%，提示療效不佳，需考慮換藥；真實(shí)世界生物標(biāo)志物的臨床轉(zhuǎn)化與未來方向-分層治療策略：針對不同標(biāo)志物特征的患者推薦個體化方案，如“TMB高/PD-L1低”患者首選“免疫+化療”，“TGF-β高”患者優(yōu)選“PD-1+TGF-β抑制劑”等。在我中心推廣的LIRP模型中，過去1年共有217例晚期NSCLC患者接受了模型指導(dǎo)的治療，其中免疫治療ORR達(dá)42.3%，較歷史對照組（28.6%）提升13.7個百分點(diǎn)，且3級以上免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率從18.2%降至12.5%，實(shí)現(xiàn)了“療效-安全性”的雙重優(yōu)化。未來研究的三大方向：更精準(zhǔn)、更動態(tài)、更普適盡管真實(shí)世界生物標(biāo)志物研究已取得顯著進(jìn)展，但仍需在以下方向深入探索：-多組學(xué)整合標(biāo)志物：結(jié)合基因組（突變、拷貝數(shù)變異）、轉(zhuǎn)錄組（基因表達(dá)）、蛋白組（PD-L1、TGF-β等）、代謝組（乳酸、犬尿氨酸）等多維度數(shù)據(jù)，構(gòu)建“全景式”標(biāo)志物網(wǎng)絡(luò)，克服單一標(biāo)志物的局限性；-“去中心化”標(biāo)志物檢測：推動液體活檢