腫瘤壞死抑制劑治療結(jié)核病篩查與預(yù)防方案演講人04/結(jié)核病篩查方案03/TNF-α抑制劑與結(jié)核病發(fā)病機(jī)制的關(guān)聯(lián)02/引言01/腫瘤壞死抑制劑治療結(jié)核病篩查與預(yù)防方案06/特殊人群的篩查與預(yù)防策略05/結(jié)核病預(yù)防方案08/總結(jié)與展望07/治療期間監(jiān)測(cè)與長(zhǎng)期管理目錄01腫瘤壞死抑制劑治療結(jié)核病篩查與預(yù)防方案02引言引言隨著生物制劑在自身免疫性疾?。ㄈ珙?lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、炎癥性腸病等）治療中的廣泛應(yīng)用，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑已成為中重度患者的核心治療藥物。然而，TNF-α在結(jié)核病免疫防御中扮演關(guān)鍵角色——其可促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化、肉芽腫形成及結(jié)核分枝桿菌（MTB）清除，而TNF-α抑制劑通過(guò)阻斷TNF-α信號(hào)通路，不僅削弱機(jī)體對(duì)MTB的清除能力，還可能導(dǎo)致潛伏結(jié)核感染（LTBI）復(fù)燃或新發(fā)結(jié)核病。據(jù)研究，TNF-α抑制劑使用者結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較普通人群升高2-20倍，且病情進(jìn)展更快、病死率更高。因此，建立系統(tǒng)、規(guī)范的結(jié)核病篩查與預(yù)防方案，是保障TNF-α抑制劑安全應(yīng)用的核心環(huán)節(jié)。本文將從發(fā)病機(jī)制、篩查策略、預(yù)防方案、特殊人群管理及長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)五個(gè)維度，結(jié)合臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，為行業(yè)同仁提供全面、可操作的參考框架。03TNF-α抑制劑與結(jié)核病發(fā)病機(jī)制的關(guān)聯(lián)1TNF-α在結(jié)核病免疫中的核心作用TNF-α是由活化的巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等分泌的前炎性細(xì)胞因子，通過(guò)結(jié)合TNF受體（TNFR1/TNFR2）調(diào)控結(jié)核病免疫進(jìn)程：1-肉芽腫形成與維持：TNF-α促進(jìn)上皮樣細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞聚集，形成“肉芽腫屏障”，限制MTB擴(kuò)散；2-巨噬細(xì)胞活化：TNF-α協(xié)同干擾素-γ（IFN-γ）增強(qiáng)巨噬細(xì)胞殺菌活性，誘導(dǎo)一氧化氮（NO）和活性氧（ROS）產(chǎn)生，直接殺傷胞內(nèi)MTB；3-免疫細(xì)胞募集：TNF-α上調(diào)黏附分子表達(dá)，促進(jìn)T細(xì)胞、NK細(xì)胞向感染部位遷移，協(xié)調(diào)細(xì)胞免疫應(yīng)答。42TNF-α抑制劑致結(jié)核風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制0504020301TNF-α抑制劑（如英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普等）通過(guò)中和可溶性TNF-α或阻斷TNF-α與受體結(jié)合，破壞上述免疫過(guò)程：-肉芽腫結(jié)構(gòu)破壞：TNF-α水平下降導(dǎo)致肉芽腫崩解，MTB重新增殖播散；-巨噬細(xì)胞功能抑制：TNF-α信號(hào)缺失削弱巨噬細(xì)胞對(duì)MTB的吞噬和殺傷能力，胞內(nèi)MTB持續(xù)存活；-免疫記憶功能受損：TNF-α參與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）與效應(yīng)T細(xì)胞的平衡，抑制后可能導(dǎo)致免疫耐受，增加LTBI復(fù)燃風(fēng)險(xiǎn)。臨床啟示：TNF-α抑制劑所致結(jié)核病多為“內(nèi)源性復(fù)燃”（即潛伏的MTB活化），而非外源性感染，這一特點(diǎn)決定了篩查L(zhǎng)TBI是預(yù)防的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。04結(jié)核病篩查方案結(jié)核病篩查方案篩查是TNF-α抑制劑治療前“安全關(guān)口”的核心，需結(jié)合患者流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，系統(tǒng)評(píng)估結(jié)核風(fēng)險(xiǎn)。1篩查對(duì)象所有計(jì)劃啟動(dòng)TNF-α抑制劑治療的患者均需接受結(jié)核病篩查，尤其以下高危人群需強(qiáng)化篩查：1-流行病學(xué)高危因素：來(lái)自結(jié)核高發(fā)地區(qū)（我國(guó)中西部農(nóng)村、東南亞等）、近期與活動(dòng)性結(jié)核患者密切接觸、職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)（如醫(yī)務(wù)人員、監(jiān)獄工作人員）；2-基礎(chǔ)疾病相關(guān)：合并HIV感染、糖尿病、慢性腎病、硅肺病、長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素（潑尼松≥15mg/天≥4周）；3-免疫狀態(tài)異常：外周血CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（如HIV感染者或器官移植受者）、既往使用其他免疫抑制劑（如甲氨蝶呤、JAK抑制劑）。42篩查方法篩查需采用“聯(lián)合檢測(cè)+影像學(xué)驗(yàn)證”的多維模式，避免單一方法的局限性。2篩查方法2.1結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)（TST）-原理：皮內(nèi)注射結(jié)核菌素純蛋白衍生物（PPD），72小時(shí)觀(guān)察硬結(jié)直徑，反映細(xì)胞免疫介導(dǎo)的MTB遲發(fā)型超敏反應(yīng)。-操作規(guī)范：采用PPD-RT23（2TU）在前臂掌側(cè)皮內(nèi)注射，形成5-8mm皮丘；由專(zhuān)人測(cè)量硬結(jié)橫徑與縱徑，取平均值。-結(jié)果判讀：-免疫正常者：硬結(jié)直徑≥5mm為陽(yáng)性；-免疫抑制者（如使用糖皮質(zhì)激素、HIV感染者）：硬結(jié)直徑≥5mm即為陽(yáng)性；-高危人群（如近期接觸者、硅肺病患者）：硬結(jié)直徑≥10mm為強(qiáng)陽(yáng)性。-局限性：受卡介苗（BCG）接種影響（BCG接種后可致陽(yáng)性持續(xù)5-10年）；免疫缺陷患者（如晚期HIV感染、使用TNF-α抑制劑者）可能出現(xiàn)假陰性（靈敏度降低30%-50%）。2篩查方法2.2γ-干擾素釋放試驗(yàn)（IGRA）-原理：檢測(cè)外周血單個(gè)核細(xì)胞對(duì)MTB特異性抗原（ESAT-6、CFP-10）的γ-干擾素釋放反應(yīng)，不受BCG接種影響。-常用方法：QuantiFERON-TBGoldPlus（QFT-Plus）和T-SPOT.TB，兩者均需在24小時(shí)內(nèi)完成樣本處理。-結(jié)果判讀：-QFT-Plus：IFN-γ釋放值≥0.35IU/mL為陽(yáng)性；-T-SPOT.TB：斑點(diǎn)形成細(xì)胞（SFCs）數(shù)≥8個(gè)/2.5×10?PBMCs，且陰性對(duì)照孔<5個(gè)、陽(yáng)性對(duì)照孔正常為陽(yáng)性。-優(yōu)勢(shì)：特異性高（>95%）、不受BCG干擾、僅需一次采血，適用于BCG接種率高或免疫抑制患者。2篩查方法2.2γ-干擾素釋放試驗(yàn)（IGRA）-局限性：成本較高；部分免疫缺陷患者（如CD4+T細(xì)胞<100/μL）可能出現(xiàn)假陰性；既往結(jié)核感染治愈者可長(zhǎng)期陽(yáng)性（無(wú)法區(qū)分活動(dòng)與潛伏感染）。2篩查方法2.3胸部影像學(xué)檢查-常規(guī)方法：胸部X線(xiàn)片（CXR）或高分辨率CT（HRCT）。1-篩查指征：2-TST或IGRA任一陽(yáng)性者；3-有結(jié)核中毒癥狀（發(fā)熱、盜汗、體重下降、咳嗽咳痰≥2周）者；4-流行病學(xué)高危因素且TST/IGRA陰性但臨床高度懷疑者。5-影像學(xué)特征：6-活動(dòng)性結(jié)核：肺浸潤(rùn)影、空洞、結(jié)節(jié)、樹(shù)芽征、縱隔淋巴結(jié)腫大；7-陳舊性結(jié)核：鈣化灶、纖維條索影（需結(jié)合既往病史判斷是否為活動(dòng)性病變）。82篩查方法2.4其他輔助檢查-病原學(xué)檢測(cè)：痰涂片抗酸染色、MTB培養(yǎng)（金標(biāo)準(zhǔn)，但耗時(shí)2-8周）、XpertMTB/RIF（快速檢測(cè)MTB及利福平耐藥性，2小時(shí)內(nèi)出結(jié)果）；-分子標(biāo)志物：血清或痰液IFN-γ誘導(dǎo)蛋白10（IP-10）、腺苷脫氨酶（ADA）等，輔助判斷活動(dòng)性結(jié)核（尤其IGRA陽(yáng)性但影像學(xué)不典型者）。3篩查流程```mermaidgraphTDA[計(jì)劃使用TNF-α抑制劑患者]-->B[詳細(xì)病史采集：結(jié)核接觸史、BCG接種史、基礎(chǔ)疾病]B-->C[實(shí)驗(yàn)室篩查：TST+IGRA聯(lián)合檢測(cè)]C-->D{任一陽(yáng)性或兩者均陽(yáng)性？}D-->|是|E[胸部影像學(xué)檢查：HRCT優(yōu)先]D-->|否|F[排除LTBI，啟動(dòng)TNF-α抑制劑治療]E-->G{活動(dòng)性結(jié)核證據(jù)？}G-->|是|H[轉(zhuǎn)感染科抗結(jié)核治療，暫緩TNF-α抑制劑]G-->|否|I[診斷LTBI，啟動(dòng)預(yù)防性治療]4篩查結(jié)果解讀與臨床決策|篩查結(jié)果|活動(dòng)性結(jié)核判斷|LTBI判斷|臨床決策||-------------------------|----------------|-------------------|-------------------------------------------||TST陰性，IGRA陰性，影像學(xué)正常|排除|排除|可安全使用TNF-α抑制劑，定期隨訪(fǎng)||TST或IGRA任一陽(yáng)性，影像學(xué)正常|排除|高度可疑|啟動(dòng)LTBI預(yù)防性治療，完成后再用TNF-α抑制劑||TST/IGRA陽(yáng)性，影像學(xué)異常|高度可疑|需鑒別活動(dòng)性結(jié)核|先抗結(jié)核治療，活動(dòng)性結(jié)核控制后再評(píng)估TNF-α抑制劑使用|4篩查結(jié)果解讀與臨床決策|TST/IGRA陰性，但結(jié)核中毒癥狀|需警惕|不能完全排除|行病原學(xué)/分子檢測(cè)，必要時(shí)診斷性抗結(jié)核治療|05結(jié)核病預(yù)防方案結(jié)核病預(yù)防方案篩查發(fā)現(xiàn)LTBI后，規(guī)范的預(yù)防性治療（IPT）是降低TNF-α抑制劑使用者結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。1預(yù)防性治療的適應(yīng)癥-絕對(duì)適應(yīng)癥：TST或IGRA陽(yáng)性（排除活動(dòng)性結(jié)核）且計(jì)劃使用TNF-α抑制劑者；-相對(duì)適應(yīng)癥：流行病學(xué)高危因素（如密切接觸者）雖TST/IGRA陰性，但臨床高度懷疑LTBI（如影像學(xué)提示陳舊性結(jié)核但無(wú)活動(dòng)性證據(jù)）。2預(yù)防性治療方案選擇藥物時(shí)需兼顧療效、安全性及藥物相互作用（TNF-α抑制劑與抗結(jié)核藥物可能存在代謝競(jìng)爭(zhēng)）。2預(yù)防性治療方案2.1異煙肼單藥方案-劑量與療程：成人5mg/kg（最大300mg/d）口服，兒童10-15mg/kg/d，療程9個(gè)月（WHO推薦）或6個(gè)月（美國(guó)CDC推薦，依從性更好）；-優(yōu)勢(shì)：殺菌力強(qiáng)、成本低、藥物相互作用少；-局限性：肝毒性風(fēng)險(xiǎn)（尤其年齡>35歲、酗酒、慢性肝病患者），需每月監(jiān)測(cè)肝功能；-特殊人群：妊娠中晚期或哺乳期婦女可用，但需補(bǔ)充維生素B6（25mg/d預(yù)防周?chē)窠?jīng)炎）。2預(yù)防性治療方案2.2利福平單藥方案-劑量與療程：成人10mg/kg（最大600mg/d）口服，療程4個(gè)月；-優(yōu)勢(shì)：療程短、對(duì)異煙肼耐藥株有效；-局限性：藥物相互作用顯著（如與TNF-α抑制劑聯(lián)用可能降低后者血藥濃度，需調(diào)整劑量）；尿液、體液呈橘紅色，需提前告知患者；-適用人群：異煙肼不耐受或肝功能異常者。2預(yù)防性治療方案2.3吡嗪酰胺+利福平方案-劑量與療程：吡嗪酰胺25mg/kg（最大2g/d）+利福平10-15mg/kg/d，療程2個(gè)月；1-優(yōu)勢(shì)：殺菌作用強(qiáng)，療程短；2-局限性：肝毒性、高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)增加，不適用于肝腎功能不全者；目前僅推薦用于HIV感染者或高流行地區(qū)人群。32預(yù)防性治療方案2.4利福噴丁方案-劑量與療程：成人15mg/kg（最大900mg）每周1-2次口服，療程3個(gè)月；-優(yōu)勢(shì)：每周給藥依從性高，藥物相互作用較利福平少；-局限性：成本較高，需監(jiān)測(cè)肝功能及血常規(guī)。臨床推薦：優(yōu)先選擇異煙肼9個(gè)月方案（證據(jù)等級(jí)最高）；若依從性差，可考慮利福平4個(gè)月方案；TNF-α抑制劑與利福平聯(lián)用時(shí)，需監(jiān)測(cè)藥物濃度并調(diào)整劑量（如英夫利西單抗劑量可能需增加50%）。3預(yù)防性治療的療程與依從性管理-療程完成率：LTBI預(yù)防性治療中斷率高達(dá)30%-50%，主要原因?yàn)樗幬锊涣挤磻?yīng)或患者認(rèn)知不足；-依從性提升策略：-患者教育：明確告知“預(yù)防性治療可降低90%結(jié)核風(fēng)險(xiǎn)”，強(qiáng)調(diào)全程服藥的重要性；-直接面視下督導(dǎo)（DOT）：由社區(qū)醫(yī)生或家屬監(jiān)督服藥；-提醒系統(tǒng)：通過(guò)短信、電話(huà)定期隨訪(fǎng)；-不良反應(yīng)處理：出現(xiàn)輕度肝功能異常（ALT<3倍正常值上限）可繼續(xù)保肝治療并監(jiān)測(cè)，ALT≥3倍或伴黃疸需立即停藥。4不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與處理|不良反應(yīng)|發(fā)生率|監(jiān)測(cè)頻率|處理措施||----------------|----------|----------------|-------------------------------------------||肝毒性|5%-10%|治療前、治療中每月1次，療程結(jié)束時(shí)|ALT<3倍：保肝治療繼續(xù)用藥；ALT≥3倍：停藥保肝||周?chē)窠?jīng)炎|1%-2%|定期詢(xún)問(wèn)癥狀|加用維生素B6，癥狀明顯者停藥||胃腸道反應(yīng)|10%-15%|出現(xiàn)時(shí)對(duì)癥處理|調(diào)整服藥時(shí)間（如餐后服），止吐治療|4不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與處理|過(guò)敏反應(yīng)|<1%|用藥后30分鐘觀(guān)察|立即停藥，抗過(guò)敏治療（嚴(yán)重者腎上腺素?fù)尵龋﹟5預(yù)防性治療的禁忌癥-活動(dòng)性結(jié)核?。ㄐ柘瓤菇Y(jié)核治療）；01-急性精神病、癲癇未控制者（異煙肼可能誘發(fā)神經(jīng)毒性）。04-嚴(yán)重肝腎功能不全（Child-PughC級(jí)、eGFR<30mL/min）；02-異煙肼或利福平過(guò)敏史；0306特殊人群的篩查與預(yù)防策略1兒童與青少年1-篩查特點(diǎn)：TST在兒童中特異性高（BCG接種影響?。獻(xiàn)GRA在<5歲兒童中靈敏度較低（推薦TST優(yōu)先）；2-預(yù)防性治療：異煙肼10-15mg/kg/d（最大300mg/d）療程9個(gè)月；若密切接觸耐多藥結(jié)核（MDR-TB）患者，可考慮吡嗪酰胺+左氧氟沙星方案；3-注意事項(xiàng)：家長(zhǎng)需監(jiān)督服藥，避免藥物過(guò)量；監(jiān)測(cè)周?chē)窠?jīng)炎（如易激惹、步態(tài)不穩(wěn)）。2老年患者03-注意事項(xiàng)：合并多種藥物時(shí)需相互作用評(píng)估（如華法林、降糖藥）；每月監(jiān)測(cè)肝腎功能、血常規(guī)。02-預(yù)防性治療：優(yōu)先選擇利福平4個(gè)月方案（肝毒性風(fēng)險(xiǎn)低于異煙肼）；起始劑量需根據(jù)體重調(diào)整（避免因體重低估導(dǎo)致過(guò)量）；01-篩查特點(diǎn)：免疫衰老可能導(dǎo)致TST/IGRA假陰性，需結(jié)合影像學(xué)（HRCT）和臨床表現(xiàn)；3既往有結(jié)核病史者No.3-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：即使已治愈的結(jié)核病患者，使用TNF-α抑制劑后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍較普通人群升高3-5倍；-篩查方案：除常規(guī)TST/IGRA外，需行胸部HRCT評(píng)估有無(wú)活動(dòng)性病灶；痰液XpertMTB/RIF檢測(cè)（若有呼吸道癥狀）；-預(yù)防性治療：若影像學(xué)提示陳舊性結(jié)核但無(wú)活動(dòng)性證據(jù)，建議啟動(dòng)異煙肼9個(gè)月預(yù)防性治療；若曾患MDR-TB，需根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感藥物（如左氧氟沙星+乙胺丁醇）預(yù)防。No.2No.14合并HIV感染者-篩查特點(diǎn)：CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)<200/μL時(shí)，TST/IGRA假陰性率高達(dá)50%-70%，需結(jié)合CD4+水平分層管理：-CD4+≥200/μL：常規(guī)TST/IGRA+胸片；-CD4+<200/μL：行胸片+痰液分子檢測(cè)（XpertMTB/RIF）；-預(yù)防性治療：無(wú)論TST/IGRA結(jié)果，只要排除活動(dòng)性結(jié)核，均需啟動(dòng)IPT；方案選擇：異煙肼+利福平（2個(gè)月）或利福平（4個(gè)月）；-注意事項(xiàng)：抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）與IPT需間隔2周啟動(dòng)（避免免疫重建炎癥綜合征IRIS）；ART藥物與利福平存在相互作用（如依非韋倫需增加劑量）。5合并其他免疫抑制狀態(tài)者-長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素使用者：潑尼松≥15mg/天≥4周時(shí)，TST/IGRA靈敏度下降，需將陽(yáng)性閾值降低（硬結(jié)≥5mm即視為陽(yáng)性）；預(yù)防性治療期間需監(jiān)測(cè)骨質(zhì)疏松（補(bǔ)充鈣劑、維生素D）；-器官移植受者：需在移植前完成結(jié)核篩查；若使用TNF-α抑制劑（如預(yù)防移植后排斥反應(yīng)），需與移植團(tuán)隊(duì)共同制定IPT方案，避免與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（他克莫司、環(huán)孢素）相互作用。07治療期間監(jiān)測(cè)與長(zhǎng)期管理治療期間監(jiān)測(cè)與長(zhǎng)期管理TNF-α抑制劑治療期間，結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)并非僅局限于啟動(dòng)前，全程監(jiān)測(cè)對(duì)早期識(shí)別復(fù)發(fā)至關(guān)重要。1用藥前基線(xiàn)評(píng)估-完整篩查（TST/IGRA+胸片+肝腎功能）；01-記錄結(jié)核風(fēng)險(xiǎn)因素（如糖尿病、吸煙史）；02-疫苗接種史：避免在TNF-α抑制劑接種活疫苗（如麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹疫苗），需提前2-4周完成接種。032用藥中定期監(jiān)測(cè)21-癥狀監(jiān)測(cè)：每3個(gè)月詢(xún)問(wèn)結(jié)核中毒癥狀（發(fā)熱、盜汗、體重下降、咳嗽咳痰≥2周）；-影像學(xué)監(jiān)測(cè)：對(duì)高危人群（如LTBI預(yù)防性治療未完成、長(zhǎng)期使用TNF-α抑制劑≥1年），每年復(fù)查胸片；若出現(xiàn)新發(fā)呼吸道癥狀，立即行HRCT。-實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)：每6個(gè)月復(fù)查肝功能、血常規(guī)（尤其使用利福平者）；33用藥后隨訪(fǎng)與結(jié)核風(fēng)險(xiǎn)再評(píng)估-停