2025年(制藥工程師)制藥工藝優(yōu)化試題及答案一、單項(xiàng)選擇題（每題1分，共20分。每題只有一個(gè)正確答案，錯(cuò)選、多選均不得分）1.在阿莫西林克拉維酸鉀復(fù)方制劑的濕法制粒過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)顆粒硬度偏低、細(xì)粉過(guò)多。以下最先應(yīng)調(diào)整的工藝參數(shù)是A.降低黏合劑用量B.提高制粒機(jī)攪拌槳轉(zhuǎn)速C.降低進(jìn)風(fēng)溫度D.增加干混時(shí)間答案：B解析：攪拌槳轉(zhuǎn)速直接決定濕材剪切力，轉(zhuǎn)速過(guò)低導(dǎo)致濕團(tuán)分散差、粒度分布寬，硬度下降；優(yōu)先提高轉(zhuǎn)速可迅速改善顆粒致密度，細(xì)粉減少。黏合劑用量降低會(huì)進(jìn)一步弱化顆粒硬度，C、D與顆粒硬度關(guān)聯(lián)度低。2.某API為溫度敏感型晶體，采用流化床干燥時(shí)，最易發(fā)生晶型轉(zhuǎn)化的階段是A.恒速干燥段B.降速干燥段初期C.降速干燥段后期D.冷卻段答案：C解析：降速后期物料表面自由水消失，顆粒中心溫度迅速逼近進(jìn)風(fēng)溫度，晶體熱應(yīng)力最大；此時(shí)殘留溶劑作為增塑劑降低晶格活化能，晶型轉(zhuǎn)化速率最快。3.在連續(xù)直接壓片生產(chǎn)線中，安裝在線NIR監(jiān)測(cè)混合均一性，其采樣頻率應(yīng)滿足A.≥5HzB.≥10HzC.≥30HzD.≥50Hz答案：B解析：連續(xù)混合機(jī)出料速度通常為20–40kg/h，片重500mg，對(duì)應(yīng)片劑產(chǎn)出頻率11–22Hz；NIR采樣頻率需高于產(chǎn)出頻率2倍以避免混疊，10Hz為最低可接受值。4.采用QbD理念設(shè)計(jì)緩控釋微丸包衣，下列哪項(xiàng)不是關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）A.噴液速率B.包衣增重C.進(jìn)風(fēng)露點(diǎn)D.微丸圓整度答案：D解析：圓整度為中間產(chǎn)品屬性，屬CQA而非CPP；噴液速率、進(jìn)風(fēng)露點(diǎn)、包衣增重均直接決定膜結(jié)構(gòu)，為典型CPP。5.某高活性API（OEB4級(jí)）需進(jìn)行濕法粉碎，首選設(shè)備為A.氣流磨B.濕式介質(zhì)磨C.高壓均質(zhì)機(jī)D.錘式磨答案：B解析：濕式介質(zhì)磨可實(shí)現(xiàn)密閉連續(xù)操作，降低粉塵暴露；氣流磨需干燥高壓氣體，易形成靜電；高壓均質(zhì)機(jī)對(duì)固體顆粒粒徑下限>200nm；錘式磨粉塵大。6.在雙螺桿熱熔擠出制備固體分散體時(shí)，若API降解呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)，則降解量與A.停留時(shí)間成正比B.停留時(shí)間平方成正比C.螺桿轉(zhuǎn)速成正比D.機(jī)筒溫度平方成正比答案：A解析：一級(jí)動(dòng)力學(xué)公式ln(C/C0)=–kt，降解量與停留時(shí)間t呈線性正比；轉(zhuǎn)速提高反而縮短停留時(shí)間，降低降解。7.某凍干制劑出現(xiàn)“回熔”現(xiàn)象，最可能原因是A.一次干燥溫度過(guò)低B.二次干燥真空度不足C.退塞真空泄漏D.預(yù)凍階段過(guò)冷度不足答案：C解析：回熔指已干層塌陷，通常因退塞時(shí)外界空氣倒灌，冰晶受熱升華界面下移，干層失去支撐；與一次干燥溫度低無(wú)關(guān)。8.采用連續(xù)濕法制粒干燥線，若干燥段使用雙錐真空干燥器，其最大瓶頸為A.傳熱系數(shù)低B.無(wú)法在線取樣C.批次間交叉污染D.顆粒流動(dòng)性差答案：A解析：雙錐真空干燥依賴接觸傳熱，傳熱系數(shù)僅30–60W·m?2·K?1，遠(yuǎn)低于流化床200–400W·m?2·K?1，成為連續(xù)化產(chǎn)能瓶頸。9.在DOE優(yōu)化提取工藝時(shí)，若考察因素為pH、溫度、乙醇濃度，響應(yīng)為得率與雜質(zhì)，最合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為A.全因子23B.中心復(fù)合設(shè)計(jì)CCDC.BoxBehnkenD.PlackettBurman答案：C解析：BoxBehnken所需實(shí)驗(yàn)次數(shù)15次（含中心點(diǎn)），少于CCD的17次，且避免極端頂點(diǎn)，適合溶劑體系；PlackettBurman為篩選設(shè)計(jì)，無(wú)法評(píng)估交互作用。10.某API為弱堿鹽，在胃中易沉淀，擬采用脂質(zhì)體載藥，其包封率主要受限于A.磷脂相變溫度B.藥物油水分配系數(shù)logPC.脂質(zhì)體粒徑D.外部水相pH答案：B解析：弱堿鹽logP<1時(shí)，藥物難以插入磷脂雙分子層，包封率<30%；logP2–4最佳；pH影響藥物電離，但非首要限制。11.在連續(xù)反應(yīng)器中，API硝化反應(yīng)放熱劇烈，采用微通道反應(yīng)器替代釜式，其本質(zhì)安全提升主要源于A.比表面積增大B.持液量降低C.層流流動(dòng)D.材質(zhì)耐腐蝕答案：B解析：持液量從釜式1000L降至<1L，即使失控，能量釋放總量降低3個(gè)數(shù)量級(jí)；比表面積增大僅為傳熱提供條件，非本質(zhì)安全核心。12.某生物藥采用灌流連續(xù)層析工藝，若欲將宿主細(xì)胞蛋白（HCP）從200ppm降至<10ppm，最主要依賴A.降低灌流速率B.提高層析流速C.優(yōu)化洗脫pH梯度斜率D.增加膜孔徑答案：C解析：HCP去除依賴層析分辨率，優(yōu)化pH梯度斜率可提高分離度；降低灌流速率會(huì)提高駐留時(shí)間但降低產(chǎn)能；提高流速降低分辨率。13.在固相多肽合成中，氨基酸偶聯(lián)效率低于98%，最先應(yīng)檢查A.氨基酸活化劑當(dāng)量B.樹(shù)脂取代度C.氮?dú)饬髁緿.反應(yīng)溫度答案：A解析：活化劑不足導(dǎo)致氨基酸剩余羧酸未形成活性酯，偶聯(lián)效率驟降；樹(shù)脂取代度低僅影響總載量，與單次偶聯(lián)效率無(wú)關(guān)。14.某抗生素發(fā)酵罐出現(xiàn)溶氧“斷崖”下降，伴隨pH快速上升，最可能染菌類型為A.噬菌體B.好氧革蘭氏陰性菌C.厭氧芽孢桿菌D.酵母答案：B解析：好氧雜菌耗氧導(dǎo)致溶氧驟降，其代謝產(chǎn)物氨使pH上升；噬菌體導(dǎo)致菌體裂解，溶氧反而回升；厭氧菌不耗氧。15.在采用PAT進(jìn)行實(shí)時(shí)放行時(shí)，以下哪項(xiàng)需首先完成A.方法學(xué)驗(yàn)證B.工藝驗(yàn)證C.清潔驗(yàn)證D.計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證答案：A解析：PAT方法需按ICHQ2(R1)完成準(zhǔn)確度、精密度、線性等驗(yàn)證，否則無(wú)法用于實(shí)時(shí)放行；工藝驗(yàn)證為后續(xù)步驟。16.某API為光敏性，采用鋁箔袋內(nèi)充氮包裝，其氧氣限度通常設(shè)定為A.1%B.0.5%C.0.1%D.0.01%答案：C解析：光敏API易氧化，0.1%O?對(duì)應(yīng)頂空約1000ppm，可保證5年儲(chǔ)存氧化雜質(zhì)<0.2%；0.5%偏高。17.在噴霧干燥制備可吸入微粉時(shí)，若需將D50從5μm降至2μm，最簡(jiǎn)單有效的調(diào)整是A.提高進(jìn)風(fēng)溫度B.降低霧化盤轉(zhuǎn)速C.提高進(jìn)料固含量D.降低進(jìn)料速率答案：D解析：降低進(jìn)料速率減少液滴直徑，D50∝(進(jìn)料速率)^0.3；提高溫度反而使顆粒膨脹；降低轉(zhuǎn)速增大粒徑。18.某連續(xù)混合機(jī)采用RTD（停留時(shí)間分布）評(píng)估，若方差σ2增大，表明A.混合增強(qiáng)B.混合減弱C.平均停留時(shí)間延長(zhǎng)D.軸向擴(kuò)散系數(shù)降低答案：B解析：σ2增大說(shuō)明物料出口時(shí)間分散，存在短路或死區(qū)，混合均一性下降；軸向擴(kuò)散系數(shù)增大導(dǎo)致σ2增大。19.在采用超臨界CO?萃取脂溶性API時(shí)，提高萃取率的最經(jīng)濟(jì)手段為A.提高壓力至1000barB.提高溫度至100°CC.加入10%乙醇共溶劑D.降低CO?流速答案：C解析：共溶劑乙醇可顯著提高API在SCCO?中的溶解度10–50倍，能耗遠(yuǎn)低于升壓升溫；1000bar設(shè)備成本指數(shù)級(jí)上升。20.某凍干機(jī)板層溫度分布驗(yàn)證，共放置30支熱電偶，最大溫差應(yīng)≤A.±0.5°CB.±1.0°CC.±2.0°CD.±5.0°C答案：B解析：FDA指南要求板層溫度分布±1.0°C，以保證批次均一；±0.5°C對(duì)大型凍干機(jī)工程實(shí)現(xiàn)困難，±2°C過(guò)寬。二、配伍選擇題（每題1分，共10分。每組試題共用五個(gè)備選答案，每題一個(gè)最佳答案，備選答案可重復(fù)選用）【21–25】匹配以下工藝異常與其最直接根因A.靜電積累B.玻璃化轉(zhuǎn)變溫度降低C.局部過(guò)濕D.相分離E.Ostwald熟化21.流化床包衣后微丸放置24h表面出現(xiàn)“油斑”22.噴霧干燥粉末在旋風(fēng)分離器壁結(jié)塊23.熱熔擠出條帶冷卻后出現(xiàn)白濁不透明24.納米乳經(jīng)121°C熱壓滅菌后粒徑由80nm增至300nm25.凍干蛋糕表面出現(xiàn)塌陷裂紋答案：21D22A23B24E25C解析：21.包衣液中增塑劑與聚合物相容性差，干燥過(guò)快產(chǎn)生相分離，油狀增塑劑滲出。22.低濕環(huán)境粉末靜電無(wú)法導(dǎo)走，粘附金屬壁；提高環(huán)境濕度至45%RH可解決。23.API與聚合物形成低共熔，Tg降低，冷卻速率不足導(dǎo)致自發(fā)成核失透。24.高溫下小顆粒溶解大顆粒長(zhǎng)大，Ostwald熟化；加入過(guò)量表面活性劑可抑制。25.一次干燥后期局部水蒸氣分壓高，已干層重新吸濕塌陷，屬局部過(guò)濕?！?6–30】匹配以下PAT工具與其核心原理A.拉曼光譜B.近紅外NIRC.聚焦光束反射測(cè)量FBRMD.聲學(xué)發(fā)射AEE.太赫茲時(shí)域光譜26.實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)濕法制粒顆粒弦長(zhǎng)分布27.在線測(cè)定凍干蛋糕殘余水分28.監(jiān)測(cè)片劑硬度與孔隙率29.連續(xù)反應(yīng)器中追蹤硝基官能團(tuán)消失30.檢測(cè)高剪切制粒機(jī)刀片碰撞異常答案：26C27B28E29A30D解析：26.FBRM通過(guò)旋轉(zhuǎn)探頭測(cè)量顆粒弦長(zhǎng)分布，直接關(guān)聯(lián)粒徑。27.NIR1400–1450nm區(qū)間可測(cè)冰/水含量，非接觸穿透凍干室玻璃。28.太赫茲對(duì)孔隙率敏感，折射率與密度線性相關(guān)，可反推硬度。29.拉曼對(duì)硝基峰~1340cm?1特征強(qiáng)，可定量轉(zhuǎn)化。30.AE傳感器捕捉刀片與金屬異物碰撞高頻信號(hào)，用于早期故障診斷。三、多項(xiàng)選擇題（每題2分，共20分。每題至少有兩個(gè)正確答案，多選少選均不得分）31.下列哪些措施可同時(shí)降低連續(xù)反應(yīng)器中的副產(chǎn)物P1與P2（已知P1由溫度敏感副反應(yīng)生成，P2由過(guò)度反應(yīng)生成）A.采用微通道反應(yīng)器B.降低反應(yīng)溫度C.增加反應(yīng)停留時(shí)間D.加入阻聚劑E.分段控溫答案：ABE解析：微通道強(qiáng)化傳熱可降熱點(diǎn)溫度；降低溫度直接抑制P1；分段控溫可在前段低溫抑制P1，后段升溫保證主反應(yīng)完全，避免過(guò)度反應(yīng)P2；單純延長(zhǎng)停留時(shí)間可能增加P2；阻聚劑對(duì)過(guò)度反應(yīng)無(wú)效。32.關(guān)于連續(xù)濕法制粒流化床干燥一體化線，下列說(shuō)法正確的是A.需安裝在線水分NIR于干燥段出口B.干燥段露點(diǎn)應(yīng)低于–10°CC.制粒段出口顆粒水分可高于干燥段入口D.需進(jìn)行整體清潔驗(yàn)證E.干燥段風(fēng)機(jī)頻率與顆粒LOD呈線性負(fù)相關(guān)答案：ABD解析：一體化線需NIR實(shí)時(shí)放行；低露點(diǎn)保證干燥效率；清潔驗(yàn)證需整體考慮；顆粒水分應(yīng)連續(xù)遞減；LOD與風(fēng)機(jī)頻率非線性，存在拐點(diǎn)。33.某高毒性API（OEB5）采用隔離器粉碎，下列屬于ISPE指南強(qiáng)制要求的有A.隔離器泄漏率≤0.25%vol/hB.傳遞接口采用RTPαβ閥C.排風(fēng)需經(jīng)HEPA+活性炭雙級(jí)過(guò)濾D.操作期間隔離器內(nèi)部負(fù)壓≥12.5PaE.需安裝在線塵埃粒子監(jiān)測(cè)0.5μm通道答案：ABD解析：ISPE2021指南明確泄漏率、RTP、負(fù)壓要求；活性炭對(duì)API粉塵無(wú)效；在線粒子監(jiān)測(cè)推薦非強(qiáng)制。34.下列屬于連續(xù)層析工藝特有的驗(yàn)證項(xiàng)目有A.樹(shù)脂壽命驗(yàn)證B.病毒去除驗(yàn)證C.柱效周期性趨勢(shì)分析D.緩沖液消耗量一致性E.產(chǎn)品池pH漂移范圍答案：CDE解析：連續(xù)層析需監(jiān)控柱效周期性下降；緩沖液消耗與切換閥動(dòng)作次數(shù)相關(guān)；產(chǎn)品池pH因周期性再生存在微小漂移；樹(shù)脂壽命與病毒去除為共性項(xiàng)目。35.關(guān)于凍干機(jī)板層溫度驗(yàn)證，下列做法正確的有A.熱電偶需校準(zhǔn)至±0.1°CB.驗(yàn)證空載、半載、滿載三種狀態(tài)C.熱電偶探頭需接觸板層金屬表面D.溫度分布驗(yàn)證需覆蓋最低與最高設(shè)定溫度E.驗(yàn)證周期為一年一次答案：ABD解析：探頭應(yīng)懸空于板層上方模擬產(chǎn)品位置，非接觸金屬；周期指南建議兩年一次或重大變更后。36.下列哪些屬于固體分散體老化（aging）的主要表現(xiàn)A.藥物結(jié)晶峰出現(xiàn)B.玻璃化轉(zhuǎn)變溫度升高C.溶出速率下降D.片劑硬度增加E.紅外光譜中氫鍵峰位移答案：ACE解析：老化導(dǎo)致相分離與結(jié)晶，溶出下降；氫鍵重排導(dǎo)致峰位移；Tg通常降低；硬度變化不顯著。37.采用PBPK模型預(yù)測(cè)口服緩釋制劑食物效應(yīng)，需輸入的關(guān)鍵參數(shù)包括A.藥物pKaB.制劑在胃中溶出曲線C.膽汁鹽增溶能力D.胃排空半衰期E.肝門靜脈血流速率答案：ABCD解析：PBPK需生理參數(shù)與制劑參數(shù)；肝血流速率屬系統(tǒng)參數(shù)，非制劑特有。38.關(guān)于高剪切濕法制粒能量耗散，下列說(shuō)法正確的有A.能量耗散與顆粒粒徑呈負(fù)相關(guān)B.可通過(guò)功率曲線拐點(diǎn)判斷終點(diǎn)C.能量耗散與裝量呈線性正比D.能量耗散與黏合劑表面張力呈正相關(guān)E.能量耗散越高，顆粒松密度越低答案：ABD解析：能量越高粒徑越?。还β是€拐點(diǎn)對(duì)應(yīng)液體飽和；與裝量非線性；表面張力高需更多能量克服毛細(xì)力；高能量使顆粒致密，松密度升高。39.下列哪些屬于連續(xù)制造中“動(dòng)態(tài)失控”（runaway）的先兆信號(hào)A.主成分NIR趨勢(shì)圖斜率連續(xù)3點(diǎn)>3σB.扭矩傳感器出現(xiàn)周期性振蕩C.溫度PID控制器輸出飽和D.片重標(biāo)準(zhǔn)差突然翻倍E.進(jìn)料失重秤波動(dòng)±0.5%答案：ABCD解析：±0.5%為正常波動(dòng)；其余均指示系統(tǒng)偏離穩(wěn)態(tài)。40.關(guān)于脂質(zhì)體擠出整粒，下列說(shuō)法正確的有A.聚碳酸酯膜孔徑?jīng)Q定最終粒徑B.擠出溫度需高于磷脂TmC.擠出后包封率會(huì)下降D.可依次通過(guò)多級(jí)遞減孔徑E.擠出壓力與粒徑呈線性負(fù)相關(guān)答案：ABD解析：包封率基本不變；壓力與粒徑呈冪律非線性。四、名詞解釋（每題3分，共15分）41.臨界顆粒直徑（Criticalgranulediameter）答案：指在流化床制粒過(guò)程中，顆粒所受曳力與重力平衡時(shí)的直徑，高于該直徑顆粒無(wú)法被氣流流化而沉降，低于該直徑則易被氣流帶走。該值與進(jìn)風(fēng)速度、顆粒密度、空氣密度及黏度相關(guān)，用于確定操作窗。42.動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵（Dynamiccovalentchemistry,DCC）答案：指在溫和條件下可逆斷裂與重組的共價(jià)鍵（如亞胺、硼酸酯），用于藥物控釋載體自修復(fù)，可在體內(nèi)環(huán)境（pH、ROS）觸發(fā)下實(shí)現(xiàn)藥物脈沖釋放，同時(shí)保持載體完整性。43.過(guò)程分析技術(shù)（PAT）的“設(shè)計(jì)空間”答案：指在PAT框架內(nèi)，由關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）與物料屬性（CMA）多維空間構(gòu)成的區(qū)域，在該區(qū)域內(nèi)操作可保證關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）符合要求，且無(wú)需額外監(jiān)管批準(zhǔn)，體現(xiàn)“實(shí)時(shí)放行”理念。44.玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）的“反增塑”效應(yīng)答案：指在聚合物藥物固體分散體中，少量低分子藥物作為“反增塑劑”與聚合物鏈形成氫鍵，限制鏈段運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致體系Tg升高，可提高物理穩(wěn)定性，但可能降低溶出速率。45.連續(xù)反應(yīng)器的“軸向擴(kuò)散數(shù)（Da）”答案：無(wú)量綱數(shù)，Da=UL/Da，其中U為流速，L為反應(yīng)器長(zhǎng)度，Da為軸向擴(kuò)散系數(shù)。Da→0代表理想平推流，Da→∞代表全混流，用于評(píng)估連續(xù)反應(yīng)器偏離理想流動(dòng)模式的程度，對(duì)反應(yīng)收率預(yù)測(cè)至關(guān)重要。五、簡(jiǎn)答題（每題8分，共24分）46.某BCSII類藥物采用熱熔擠出制備固體分散體，試述如何通過(guò)DOE優(yōu)化工藝參數(shù)以同時(shí)提高溶出速率與物理穩(wěn)定性，并給出實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)表（含3因素2水平+3中心點(diǎn)）。答案：因素選擇：A.機(jī)筒溫度（°C）：120（–1），140（+1）B.螺桿轉(zhuǎn)速（rpm）：100（–1），200（+1）C.藥物/聚合物比：1:2（–1），1:4（+1）響應(yīng)：Y1=30min溶出%（目標(biāo)>80%），Y2=40°C/75%RH下3個(gè)月結(jié)晶度%（目標(biāo)<5%）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：23+3中心點(diǎn)=11次，隨機(jī)區(qū)組。統(tǒng)計(jì)模型：二次多項(xiàng)式+交互項(xiàng)，采用最小二乘法擬合，通過(guò)Desirability函數(shù)同時(shí)最大化Y1、最小化Y2。驗(yàn)證：在最優(yōu)區(qū)間（溫度130°C、轉(zhuǎn)速150rpm、藥聚比1:3）進(jìn)行3批放大，Y1=85%，Y2=2.1%，符合要求。47.闡述連續(xù)層析與傳統(tǒng)批次層析在病毒去除驗(yàn)證策略上的差異，并給出連續(xù)層析的LRV（logreductionvalue）計(jì)算示例。答案：差異：1.連續(xù)層析為周期性切換，病毒挑戰(zhàn)需在穩(wěn)態(tài)下進(jìn)行，需至少覆蓋3個(gè)切換周期；2.需評(píng)估病毒在柱頭累積與穿透曲線，采用動(dòng)態(tài)挑戰(zhàn)而非靜態(tài)過(guò)載；3.需證明樹(shù)脂再生步驟不破壞病毒去除能力，需進(jìn)行再生后病毒挑戰(zhàn)。示例：穩(wěn)態(tài)下進(jìn)料病毒滴度10?TCID??/mL，體積流速1mL/min，挑戰(zhàn)時(shí)間3h，收集產(chǎn)品池300mL，測(cè)得出池滴度101TCID??/mL。LRV=log??(進(jìn)料總量/出料總量)=log??[(10?×180)/(101×300)]=log??(6×10?)=5.8，符合指南≥4要求。48.說(shuō)明如何利用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）理念解決“高活性API（OEB5）片劑含量均勻度超標(biāo)”問(wèn)題，列出控制策略魚(yú)骨圖（人、機(jī)、料、法、環(huán)、測(cè)）并給出關(guān)鍵控制點(diǎn)。答案：魚(yú)骨圖：人：操作者防漏穿培訓(xùn)、模擬演練機(jī)：隔離器負(fù)壓≥12.5Pa、在線稱重復(fù)核、真空上料流速閉環(huán)控制料：API粒徑D90<10μm、流動(dòng)助劑0.5%微粉硅膠、預(yù)混順序（API賦形劑1:9稀釋）法：混合14rpm×