1、腸道菌群與呼吸道免疫深圳市兒童醫(yī)院 王文建呼吸道感染的發(fā)生是有賴于機體防御功能的降低和致病菌的存在。呼吸道黏膜屏障的完整、纖毛運動及黏液清除系統(tǒng)、噴嚏和咳嗽反射以及吞咽功能都是呼吸道對抗和排除呼吸道外來異物或細菌的重要方式，籍此減少條件致病菌在呼吸道的定植，這是非免疫因素參與的防御機制。呼吸道的免疫功能分為非特異性（固有免疫）和特異性（適應性免疫）免疫功能。呼吸道的適應性免疫反應是由抗體和免疫淋巴細胞所介導。與全身免疫反應相比較，呼吸道免疫反應具有相對的獨立性，屬黏膜免疫反應的范疇，黏膜免疫系統(tǒng)是指廣泛分布于胃腸道、呼吸道、泌尿生殖道黏膜下及一些外分泌腺體處的淋巴組織,是發(fā)揮局部免疫功能的主要

2、場所,其中腸道是機體內(nèi)最大的免疫器官。各個部位的黏膜免疫不是孤立的,而是相互緊密聯(lián)系的,腸道黏膜免疫系統(tǒng)中激活的T細胞和B細胞,能夠到達多個黏膜相關(guān)淋巴組織(包括腸道、呼吸道、生殖道等)，發(fā)揮針對同一抗原的免疫反應,這種情況稱為共同黏膜免疫系統(tǒng)。中醫(yī)理論“肺與大腸相表里”較早揭示了肺臟和胃腸道的關(guān)聯(lián)性。而現(xiàn)代醫(yī)學也發(fā)現(xiàn)哮喘和慢性阻塞性肺病等很多慢性肺疾病患者常常同時患有炎癥性腸病(IBD)或腸道易激綜合征等胃腸道疾病(IBS),而將近50%的成人IBD 患者或1/3的IBS患者疾病沒有明確的急慢性呼吸道疾病史，也常常存在肺部炎癥或者肺功能損傷；哮喘患者存在腸黏膜功能或結(jié)構(gòu)的改變，COPD患者的

3、腸粘膜通透性顯著增加。消化道菌群的構(gòu)成和功能的改變通過黏膜免疫系統(tǒng)影響到呼吸道，而呼吸道菌群紊亂也通過免疫調(diào)節(jié)影響到消化道，這種腸道和肺部相互影響的作用稱為肺腸軸（Gutlung axis）。腸道菌群是驅(qū)動出生后免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟和誘導免疫反應平衡的基本（原始）因素，腸道相關(guān)淋巴組織（GALTs）是抗原遞呈細胞的抗原遞呈部位, 其結(jié)構(gòu)能夠影響淋巴細胞的功能包括引起炎癥和誘導免疫耐受等，全身70-80% 的免疫細胞分布在腸道相關(guān)淋巴組織中；研究發(fā)現(xiàn)GALTs的生成和成熟，CD4+T細胞、調(diào)節(jié)性T細胞、Th1或Th2反應以及Th17 T 細胞的擴增都需要腸道菌群的參與。腸道菌群通過調(diào)解下列通路而影響

4、全身免疫系統(tǒng)：增加腸道外T細胞的數(shù)量、產(chǎn)生短鏈脂肪酸、增強口服耐受及控制炎癥等。研究證實雙歧桿菌能通過刺激免疫細胞分泌白細胞介素-1(IL-1)和IL-6來促進B淋巴細胞的分化成熟，增強NK細胞的殺傷功能和T淋巴細胞的增殖。腸道菌群的作用可以歸納為：促進出生后腸道黏膜免疫系統(tǒng)和全身免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟；刺激腸道分泌sIgA；參與口服免疫耐受的形成，包括對無害食物和腸道菌群的耐受；均衡細胞因子合成和釋放，調(diào)節(jié)腸道免疫炎癥反應，并且通過抑制腸道黏膜過度生成炎癥因子降低系統(tǒng)全身性免疫應答反應。腸道菌群具有防御感染與增強腸道屏障功能，對外來致病菌及條件致病菌的入侵具有較強的生物拮抗作用；腸道細菌的代謝產(chǎn)

5、物如短鏈脂肪酸（SCFA）可影響白細胞向炎癥遷移和破壞病原微生物的能力，這種作用通過細胞因子、花生酸類和細胞趨化因子的生成來實現(xiàn)。腸道菌群也參與腸道外組織的抗感染過程，目前研究較多的是腸道菌群在肺部感染中的免疫作用。肺組織對外來感染的早期固有免疫是腸道菌群通過NOD樣受體進行系統(tǒng)調(diào)節(jié)的，腸道菌群還通過調(diào)節(jié)肺樹突狀細胞控制IgA的生成。最新的研究腸道菌群缺失的老鼠對于肺部肺炎克雷伯桿菌的清除能力有明顯缺陷，同時伴有IL-6 和腫瘤壞死因子(TNF)等炎癥因子減少，提示腸道細菌對于腸道外其他器官粘膜的抗菌功能有影響。消化道Th17介導的免疫功能受到腸道菌群的構(gòu)成成分的調(diào)節(jié)，尤其是分節(jié)絲狀菌(SFB

6、)，有學者在小鼠耐甲氧西林金黃色葡萄球菌急性肺部感染模型中觀察腸道分節(jié)絲狀菌(SFB)含量對宿主肺部防御的作用，他們在耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染小鼠前分別給予不同劑量的SFB灌服，觀察指標包括細菌載量、肺泡灌洗液細胞計數(shù)、細胞類型和細胞因子濃度等，發(fā)現(xiàn)缺少SFB的小鼠有較重的肺部炎癥，肺部細菌載量、肺部炎癥及死亡率都明顯增高；腸道有SFB的小鼠肺部Th17介導的免疫因子感染后升高，腸道沒有SFB的小鼠再給與SFB后肺部Th17介導的免疫因子也可以增加；結(jié)果表明腸道菌群尤其是SFB可以促進肺部Th17介導的免疫反應并對抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的感染。Schuijt等將C57BL/6小鼠腸道細

7、菌清除后經(jīng)鼻腔滴入肺炎球菌制造呼吸道感染,接著給予腸道菌群移植,觀察炎癥指標和肺泡吞噬細胞的功能變化；結(jié)果發(fā)現(xiàn)糞菌移植后鼠肺部細菌載量和腫瘤壞死因子-、白細胞介素10等炎癥指標趨于好轉(zhuǎn)，而缺乏正常菌群的小鼠肺泡灌洗液中巨噬細胞全基因圖譜顯示代謝途徑上調(diào)，這點反映在對細菌脂多糖和脂磷壁酸的反應減弱；與對照組相比肺泡巨噬細胞對肺炎球菌的吞噬清除功能降低；研究結(jié)果表明正常的腸道菌群在呼吸道肺炎球菌感染過程中有保護作用，腸道菌群能提高肺泡巨噬細胞的吞噬功能。腸道菌群對呼吸道的作用不僅是能調(diào)節(jié)肺部的抗菌免疫力，腸道菌群還能促進肺部的抗病毒防御功能：動物模型發(fā)現(xiàn)無菌小鼠或抗生素處理的小鼠其抗流感病毒的先天性和獲得性免疫反應顯著下降,腸道共生菌能夠通過刺激炎性小體和誘導先天性免疫分子來提高機體的抗病毒免疫反應；流感病毒感染腸道菌群通