1、2020/6/15,1,第十二章,炎癥的分子機(jī)制,2,2020/6/15,第一節(jié)炎癥性刺激信號及其受體第二節(jié)參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞及其作用機(jī)制第三節(jié)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的主要分子及其作用機(jī)制第四節(jié)炎癥反應(yīng)相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制第五節(jié)急性時(shí)相反應(yīng)第六節(jié)炎癥反應(yīng)的的調(diào)控點(diǎn),3,2020/6/15,炎癥（inflammation）,炎癥是伴隨多種疾病狀態(tài)的一種共有的病理現(xiàn)象,炎癥的本質(zhì)是機(jī)體對各種損傷性刺激的一種防御反應(yīng),炎癥只能發(fā)生在有血管分布的組織內(nèi),炎癥具有殺滅病原體、限制感染及修復(fù)損傷等作用,炎癥需要精確調(diào)控的過程，反應(yīng)紊亂會造成組織損傷，危害機(jī)體，嚴(yán)重時(shí)可危及生命,4,2020/6/15,參與炎癥反應(yīng)基本

2、過程的主要細(xì)胞和分子舉例,5,2020/6/15,第一節(jié)炎癥性刺激信號及其受體,一、生物致炎因素的主要受體TLR受體二、物理及化學(xué)傷害性刺激信號受體,6,2020/6/15,一、生物致炎因素的主要受體TLR受體家族,生物致炎因素,病原微生物,受體,TLR家族（Toll-likereceptors,TLR）,Toll,可接受生物致炎信號刺激的一種重要受體；是果蠅體內(nèi)介導(dǎo)天然免疫反應(yīng)的一種重要受體,目前已發(fā)現(xiàn)的TLR家族成員有11個(gè),作用是與各種細(xì)菌或病毒的分解產(chǎn)物結(jié)合,7,2020/6/15,TLR受體家族接受的外源刺激信號,TLR受體家族接受的外源刺激信號,8,2020/6/15,二、物理及化

3、學(xué)傷害性刺激信號受體,傷害性刺激信號,溫度、壓力、氧化氮、二氧化硫等,受體種類,壓力受體、溫度受體等,9,2020/6/15,受體作用,傷害性刺激壓力受體、溫度受體向細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)機(jī)體對這些刺激產(chǎn)生保護(hù)性反應(yīng),10,2020/6/15,傷害性刺激信號受體示意圖,11,2020/6/15,第二節(jié)參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞及其作用機(jī)制,一、參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞二、炎癥反應(yīng)細(xì)胞聚集的分子機(jī)制,12,2020/6/15,一、參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞,13,2020/6/15,特點(diǎn),1.炎癥急性期、慢性期參與反應(yīng)的細(xì)胞不同2.肥大細(xì)胞是天然炎癥反應(yīng)的最初反應(yīng)細(xì)胞3.中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是炎癥反應(yīng)的中心細(xì)胞,14,2020

4、/6/15,中性粒細(xì)胞是對感染原等發(fā)生排斥的第一線細(xì)胞巨噬細(xì)胞是對感染原等發(fā)生排斥的第二線細(xì)胞巨噬細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中的主要作用吞噬分泌殺傷抗原呈遞,15,2020/6/15,二、炎癥反應(yīng)細(xì)胞聚集的分子機(jī)制,1.白細(xì)胞進(jìn)入炎癥組織的三個(gè)步驟,粘附在血管內(nèi)皮細(xì)胞的表面細(xì)胞因子和趨化因子刺激活化穿過血管壁基底膜進(jìn)入組織間隙,16,2020/6/15,2.白細(xì)胞粘附分子的種類和作用,種類,選擇素家族整合素家族免疫球蛋白超家族鈣離子依賴的細(xì)胞粘附素家族,使白細(xì)胞粘附在血管內(nèi)表面,作用,17,2020/6/15,粘附因子的種類和作用,18,2020/6/15,3.白細(xì)胞的遷移和趨化的分子機(jī)制,白細(xì)胞遷移方式

5、,自然發(fā)生的非定向移動誘導(dǎo)發(fā)生的非定向移動在趨化物作用下發(fā)生的移動,在感染和損傷部位聚集的主要方式,趨化性遷移（chemotaxis）,19,2020/6/15,白細(xì)胞趨化性遷移,白細(xì)胞隨著環(huán)境中化學(xué)物質(zhì)分布的梯度進(jìn)行定向遷移,趨化物的特點(diǎn),既有吸引細(xì)胞的物質(zhì)，也有排斥細(xì)胞的物質(zhì)；既有內(nèi)源性也有外源性,20,2020/6/15,趨化因子（chemokine）,由宿主細(xì)胞產(chǎn)生的具有趨化作用的細(xì)胞因子，是內(nèi)源性趨化物中最重要的一大類分子,種類,C-X-CC-CC,作用,促使白細(xì)胞停留、粘附、移動和滲出血管,（C代表半胱氨酸，X代表任何氨基酸）,21,2020/6/15,代表性內(nèi)源趨化因子的種類和作

6、用,22,2020/6/15,第三節(jié)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的主要分子及其作用機(jī)制,一、炎癥介質(zhì)二、細(xì)胞因子三、小分子炎性介質(zhì)四、其它炎性介質(zhì),23,2020/6/15,一、炎癥介質(zhì),定義,可溶的、可擴(kuò)散的分子，在感染或組織損傷的局部或擴(kuò)散至遠(yuǎn)處發(fā)揮作用,適當(dāng)濃度即可在相關(guān)組織引起相似的炎癥反應(yīng)炎癥發(fā)生時(shí)介質(zhì)能從組織中釋放炎癥組織細(xì)胞中存在著該介質(zhì)生成的酶，當(dāng)介質(zhì)增加時(shí)有酶活性增強(qiáng)體內(nèi)存在使該介質(zhì)分解、吸收或脫敏的機(jī)制用藥理學(xué)方法改變介質(zhì)的合成、儲存、釋放或代謝時(shí)可以影響炎癥過程該介質(zhì)過多或缺乏對炎癥反應(yīng)有可預(yù)見的影響能證明在靶細(xì)胞上存在相應(yīng)的介質(zhì)受體，并可觸發(fā)或調(diào)節(jié)特異性炎癥反應(yīng),炎癥介質(zhì)應(yīng)具備以下條件

7、,24,2020/6/15,分類,外源性炎癥介質(zhì),內(nèi)源性炎癥介質(zhì),內(nèi)毒素等,細(xì)胞因子、前列腺素、白三烯、組胺等,25,2020/6/15,二、細(xì)胞因子,由體內(nèi)特定細(xì)胞分泌產(chǎn)生，通過靶細(xì)胞表面的受體經(jīng)由特有的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，調(diào)節(jié)細(xì)胞的基因表達(dá)狀態(tài)和其他功能，從而改變細(xì)胞的行為的一類可溶性蛋白分子,定義,26,2020/6/15,特點(diǎn),不具有催化活性作用濃度低（一般在pmol/L到nmol/L之間）,作用方式,多方面，取決于靶細(xì)胞的類型、該因子的濃度及同時(shí)存在的其他細(xì)胞因子的種類和濃度,27,2020/6/15,分類,促炎細(xì)胞因子,抗炎細(xì)胞因子,主要由活化的肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,主要由T細(xì)胞產(chǎn)生,

8、28,2020/6/15,最重要的促炎細(xì)胞因子,促炎細(xì)胞因子,功能,TNF-,促進(jìn)炎癥細(xì)胞的聚集、活化和炎癥介質(zhì)的釋放，直接刺激發(fā)熱中樞引起發(fā)熱，加重炎癥癥狀,IL-1,刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6和TNF；對中性粒細(xì)胞的趨化作用；促進(jìn)肝細(xì)胞合成急性時(shí)相蛋白等,29,2020/6/15,主要促炎細(xì)胞因子的種類和作用,30,2020/6/15,炎癥反應(yīng)中的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò),31,2020/6/15,三、小分子炎性介質(zhì),最早發(fā)現(xiàn)的一種炎癥介質(zhì)，由左旋組氨酸脫羧生成,1組胺,作用,血管擴(kuò)張、血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮引起的血管通透性增強(qiáng)、非血管平滑肌收縮、募集嗜酸細(xì)胞、阻斷T淋巴細(xì)胞功能等,32,2020/

9、6/15,2.花生四烯酸及其衍生物,細(xì)胞內(nèi)兩大類小分子炎癥介質(zhì)的重要中間產(chǎn)物,花生四烯酸（環(huán)氧化酶）（脂氧化酶）環(huán)狀結(jié)構(gòu)的前列腺素線狀結(jié)構(gòu)的白三烯,作用,33,2020/6/15,花生四烯酸與小分子炎性介質(zhì),34,2020/6/15,3.前列腺素（prostaglandin,PG）,作用,舒張血管致支氣管、胃腸和子宮平滑肌收縮增強(qiáng)腺體分泌作為趨化因子致熱,35,2020/6/15,四、其它炎性介質(zhì),30種以上的糖蛋白，以非活化形式存在于血清或細(xì)胞膜,1補(bǔ)體系統(tǒng),激活方式,免疫復(fù)合物誘發(fā)的經(jīng)典激活途徑糖、凝血素誘發(fā)的凝集素途徑菌體產(chǎn)物誘發(fā)的補(bǔ)救途徑,36,2020/6/15,補(bǔ)體系統(tǒng)在炎癥中的作

10、用,活性,補(bǔ)體組分和片段,增加血管通透性平滑肌收縮肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞脫顆粒,C5a、C3a、C5adesArg、C4a,中性粒細(xì)胞活化及趨化促進(jìn)PG和LT合成,C5a、C5adesArg,促進(jìn)吞噬細(xì)胞吞噬細(xì)菌和免疫復(fù)合物,C3b、C4b,刺激專門吞噬細(xì)胞和呼吸道聚集,C3b、C5a、C5adesArg、C1q,溶解外源細(xì)菌或細(xì)胞,C5b,溶解循環(huán)中的免疫復(fù)合物,C3b、CR1,37,2020/6/15,2.血小板激活因子plateletactivatingfactor,PAF,聚集并活化血小板釋放活性胺類，擴(kuò)張毛細(xì)血管并增加通透性激活中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞,定義,作用,磷脂類介質(zhì)，主要由活化

11、的肥大細(xì)胞和血小板釋放，因有激活血小板的能力而命名,38,2020/6/15,3感覺神經(jīng)肽,定義,是一組由感覺神經(jīng)末梢釋放的肽類物質(zhì)，主要包括P物質(zhì)神經(jīng)激肽A和NKB、降鈣素基因相關(guān)肽等,作用,促炎，通過軸突反射機(jī)制引起神經(jīng)源性炎癥及加重炎癥反應(yīng),39,2020/6/15,感覺神經(jīng)肽和神經(jīng)系統(tǒng)參加炎癥反應(yīng),40,2020/6/15,4酶類介質(zhì),激肽生成系統(tǒng)是血液中除補(bǔ)體外的第二大介質(zhì)形成系統(tǒng)，其多種中間產(chǎn)物與補(bǔ)體系統(tǒng)互有聯(lián)系,激肽原酶（kininogenase）,為肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞顆粒中含有的酶類之一，釋出后可活化激肽生成系統(tǒng)，并將血漿中的激肽原轉(zhuǎn)變?yōu)榧る?41,2020/6/15,5.

12、蛋白聚糖（proteoglycan）,肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的顆粒中富含的一種蛋白質(zhì)多糖復(fù)合物，它形成了顆粒的結(jié)構(gòu)基質(zhì)，也作為半抗原和其他介質(zhì)的結(jié)合部位,42,2020/6/15,第四節(jié)炎癥反應(yīng)相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制,43,2020/6/15,TLR-4介導(dǎo)的LPS信號轉(zhuǎn)導(dǎo),44,2020/6/15,TNF-a受體介導(dǎo)的TNF-a信號轉(zhuǎn)導(dǎo),45,2020/6/15,趨化因子受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,46,2020/6/15,第五節(jié)急性時(shí)相反應(yīng),發(fā)熱肝代謝和基因表達(dá)的改變,炎癥急性期全身反應(yīng),47,2020/6/15,急性時(shí)相蛋白acutephaseproteins，APPs,急性炎癥反應(yīng)使得血漿蛋白在肝的合成譜有所改變，一些有重要功能的蛋白質(zhì)合成大大增加。后者稱為急性時(shí)相蛋白,特點(diǎn),蛋白的濃度可以增加50%或數(shù)倍，個(gè)別重要的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白的濃度甚至可以增加1000倍以上,48,2020/6/15,作用,直接中和炎癥反應(yīng)物質(zhì)，減小局部組織損傷程度參與組織的修復(fù)和再生,49,2020/6/15,第六節(jié)炎癥反應(yīng)的的調(diào)控點(diǎn),1.早期正向炎癥信號,早期加速反應(yīng)后期雙信號系統(tǒng)調(diào)控第一信號：炎癥介質(zhì)損傷組織第二信號：細(xì)菌產(chǎn)物,50,2020/6/15,早期炎癥正向調(diào)節(jié)信號,51,20