1、抗血小板藥物,湘雅醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)戴婷婷,抗血小板藥物,水楊酸類-阿司匹林噻吩吡啶類氯吡格雷非噻吩吡啶類替格瑞洛GPb/a拮抗劑替羅非班,凝血瀑布,血小板,LMWH,氯吡格雷、替格瑞洛,GPIIb/IIIaInhibitors替羅非班,溶栓,LMWHUFH,LMWHUFH,直接凝血酶抑制劑,組織因子X(jué)a因子凝血酶原凝血酶,血小板TXA2ADP活化血小板纖維蛋白原交聯(lián)血小板聚集,Aspirin,纖維蛋白原,纖維蛋白,纖維蛋白降解,膠原蛋白,粒細(xì)胞,組織因子抑制劑,抗凝血酶,抗凝血酶,纖溶酶,血栓,抗血栓藥物作用機(jī)制比較,抗血小板藥物作用機(jī)制比較,凝血酶,血栓素A2,5HT,P2Y,12,ADP

2、,ADP,ADP,5HT,血小板活化,P2Y,1,5HT,2A,PAR1,PAR4,致密,顆粒,產(chǎn)生凝血酶,變形,a,IIb,b,3,a,IIb,b,3,纖維蛋白原,a,IIb,b,3,聚集,擴(kuò)增,顆粒,凝血因子,炎癥介質(zhì),TP,a,凝血,GPVI,膠原,ATP,ATP,P2X,1,阿司匹林,x,噻氯吡啶氯吡格雷普拉格雷,活性代謝物,x,替格瑞洛坎格雷洛,GPIIb/IIIa拮抗劑：替羅非班,x,x,Adaptedfrom:CurrOpinCardiol2008,23:302308,阿司匹林,1阿司匹林抵抗2阿司匹林過(guò)敏反應(yīng)（阿司匹林性哮喘）3阿司匹林抵抗、過(guò)敏的預(yù)防及處理,阿司匹林抑制血小板

3、聚集機(jī)理,阿司匹林通過(guò)與環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)中的COX-1活性部位多肽鏈530位絲氨酸殘基的羥基發(fā)生不可逆的乙?；?，導(dǎo)致COX失活，繼而阻斷了AA轉(zhuǎn)化為血栓烷A2(TXA2)的途徑，抑制PLT聚集。,臨床應(yīng)用ASA期間不能防止患者發(fā)生血栓并發(fā)癥，或?qū)嶒?yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)ASA對(duì)血小板的一種或多種功能沒(méi)有抑制性的影響。,阿司匹林抵抗,ASA抵抗的定義,阿司匹林抵抗（符合條以上）*.mg/ml花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率*umol/l誘導(dǎo)的血小板聚集率*快速血小板功能檢測(cè)阿司匹林反應(yīng)單位,ASA抵抗發(fā)生率,心衰患者中ASA抵抗發(fā)生率56%（DavidCS，2002），穩(wěn)定性心絞

4、痛患者ASA抵抗發(fā)生率29.2%（GumPA,2001)急性心梗患者ASA抵抗發(fā)生率35-40%（KjellA,2003）。,（1）外源性因素如吸煙，運(yùn)動(dòng)和精神壓力導(dǎo)致去甲腎上腺素水平增高，非甾體類抗炎藥的競(jìng)爭(zhēng)抑制作用，ASA劑量不足，血小板壽命短、更新過(guò)快等。,ASA抵抗的機(jī)制,ASA抵抗的機(jī)制,（2）內(nèi)源性因素如COX-2未被抑制，COX-1的多態(tài)性，有核細(xì)胞中新生的COX-1未被抑制，自由射線等非酶途徑導(dǎo)致花生四烯酸過(guò)氧化，脂氧酶活性增強(qiáng)導(dǎo)致12羥花生四烯酸生成增加，磷脂酶A2多態(tài)性等。,阿司匹林過(guò)敏,癥狀：1哮喘和/或鼻炎2蕁麻疹/血管性水腫這2個(gè)類型發(fā)病機(jī)制的共同特點(diǎn)是：通過(guò)抑制CO

5、X-I產(chǎn)生的反應(yīng)（藥理機(jī)制），誘發(fā)藥物之間有交叉性。,阿司匹林過(guò)敏,3無(wú)菌性腦膜炎(AsepticMeningitis)4過(guò)敏性肺炎(HypersensitivityPneumonitis)后面這兩個(gè)個(gè)類型，只是對(duì)某一種藥物的反應(yīng)，NSAIDs之間無(wú)交叉，屬變態(tài)反應(yīng)/類變態(tài)反應(yīng)（免疫機(jī)制）（allergic/pseudoallergicreaction）,阿司匹林哮喘發(fā)病率,阿司匹林哮喘是一種常見病(國(guó)外數(shù)據(jù))哮喘患者問(wèn)卷調(diào)查研究芬蘭8.8%；澳大利亞11.0%；波蘭4.3%，女性多見2.3：1兒童少見多為重癥哮喘，死亡率明顯高于普通哮喘,哮喘癥狀1-藥物作用相,指在服用解熱鎮(zhèn)痛藥后，誘發(fā)哮喘

6、發(fā)作所持續(xù)的這一段時(shí)間。典型表現(xiàn)：服用解熱鎮(zhèn)痛藥5分鐘至2小時(shí)或稍長(zhǎng)時(shí)間后，即會(huì)引起劇烈的哮喘絕大多數(shù)患者的潛伏期為30分鐘左右哮喘發(fā)作一般很重，常有紫紺、結(jié)膜充血、大汗淋漓、端坐呼吸、煩躁不安,癥狀2-非藥物作用相,系指在藥物作用相之外的時(shí)間在非藥物作用相，患者常可因種種其他原因誘發(fā)哮喘發(fā)作在非藥物作用相哮喘的發(fā)作一般比較緩和，遠(yuǎn)不如藥物作用相那樣來(lái)勢(shì)兇猛和嚴(yán)重,環(huán)氧化物酶的表達(dá),COX1維持細(xì)胞正常功能（HousekeepingEnzyme）COX2在生理情況下幾乎不被表達(dá)，只有在細(xì)胞因子（IL-1、TNF-等）或炎性介質(zhì)（如緩激肽）存在下才被表達(dá),COX2/COX1（IC50）舉例,CO

7、X2/COX1（IC50）的比值越大越容易引起阿司匹林哮喘,阿司匹林哮喘預(yù)防發(fā)作,1.避免服用阿司匹林及其復(fù)方制劑2.避免服用所有NSAIDs類藥物避免服用添加檸檬黃食用色素的食品（特別是飲料）及糖衣片,阿司匹林抵抗和過(guò)敏的處理,ASA的替代治療：可考慮用氯吡格雷替代。,氯吡格雷,與PPI、與磺脲降糖藥物類、氟西汀藥物相互作用氯吡格雷反應(yīng)多樣性:氯吡格雷抵抗氯吡格雷和阿司匹林消化道不良反應(yīng),PPI與氯吡格雷：,警惕氯吡格雷與PPI相互作用，避免氯吡格雷與奧美拉唑、埃索美拉唑等合用；建議選用：泮托拉唑。,氯吡格雷說(shuō)明書,氯吡格雷ADME,氯吡格雷中文說(shuō)明書,氯吡格雷需要經(jīng)過(guò)多個(gè)酶的2步活化，就存

8、在:CYP2C19基因多態(tài)性導(dǎo)致的個(gè)體療效差異（nonresponse）,由于氯吡格雷部分的由CYP2C19代謝為活性代謝物，使用抑制此酶活性的藥物將導(dǎo)致氯吡格雷活性代謝物水平的降低并降低臨床有效性。不推薦與抑制CYP2C19的藥物（如奧美拉唑、埃索美拉唑）聯(lián)用。1,1.氯吡格雷中文說(shuō)明書,氯吡格雷應(yīng)避免與磺脲類降糖藥物合用,合用磺脲類降糖藥物：例如格列本脲(優(yōu)降糖)、格列齊特(達(dá)美康)、格列吡嗪等，使接受氯吡格雷抗血小板聚集治療的患者出現(xiàn)高血小板反應(yīng)性的風(fēng)險(xiǎn)增加。藥物相互作用機(jī)制不明確，可能與肝藥酶之間存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制其代謝成活化產(chǎn)物。,氯吡格雷抵抗,用藥后ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率降低值小于基

9、礎(chǔ)值的10%，或血小板受體（P選擇素）陽(yáng)性率在用藥后降低不超過(guò)10%。氯吡格雷抵抗的發(fā)生率約在5%35%之間。,疾病,基因,劑量,時(shí)間,檢驗(yàn)方法,氯吡格雷抵抗的機(jī)制及影響因素,氯吡格雷抵抗的處理方法,一、加大藥物劑量二、換用其他藥物：替格瑞洛,氯吡格雷和阿司匹林致消化道損傷,損傷機(jī)制損傷特點(diǎn)預(yù)防和處理,局部作用：對(duì)消化道黏膜有直接刺激作用，作用于胃黏膜磷脂層，破壞胃黏膜的疏水保護(hù)屏障；在胃內(nèi)崩解使白三烯等細(xì)胞毒性物質(zhì)釋放增多，進(jìn)而刺激并損傷胃黏膜；也可損傷腸黏膜屏障2.全身作用：抑制環(huán)氧化酶（COX）導(dǎo)致PG生成減少，抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性。小劑量阿司匹林主要抑制COX-1進(jìn)而

10、使PG合成減少，PG可增加胃黏膜血流量，并刺激黏液和碳酸氫鹽的合成及分泌，促進(jìn)上皮細(xì)胞增生，從而對(duì)胃黏膜起保護(hù)作用,阿司匹林致消化道損傷的機(jī)制,與阿司匹林不同，氯吡格雷通過(guò)抑制血小板膜上的ADP受體發(fā)揮抗血小板作用，并不直接損傷消化道，但可抑制血小板衍生的生長(zhǎng)因子和血小板釋放的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，從而阻礙新生血管生成和阻礙已受損消化道黏膜的修復(fù)，影響潰瘍愈合。,氯吡格雷致消化道損傷的機(jī)制,抗血小板藥物所致消化道損傷的特點(diǎn)：1發(fā)生時(shí)間：服藥后12個(gè)月內(nèi)消化道損傷的高發(fā)階段，3個(gè)月達(dá)高峰2.與劑量的關(guān)系：一般阿司匹林的抗栓作用不隨劑量增加而增加，但消化道損傷隨劑量增加而明顯增加100mg/d、100

11、200mg/d、200mg/d總出血事件發(fā)生率3.7%11.3%9.8%因此建議阿司匹林長(zhǎng)期使用的最佳劑量為75100mg/d3.與劑型的關(guān)系：盡管腸溶片較非腸溶片對(duì)胃黏膜直接損傷作用明顯降低，但還無(wú)臨床證據(jù)表明泡騰片或腸溶片能明顯降低阿司匹林消化道損傷的危險(xiǎn),抗血小板藥物所致消化道損傷的特點(diǎn)：4.與年齡的關(guān)系：老年患者是抗血小板藥物消化道損傷的高危人群，年齡越高，危險(xiǎn)越大，因此在使用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊小劑量阿司匹林（75mg/d）的患者消化性潰瘍穿孔的發(fā)生率：年齡65歲者為1.1%；年齡65歲者為10.7%5.與幽門螺桿菌感染的關(guān)系：Hp感染加重阿司匹林的消化道損傷作用，提示Hp感染顯著增加十二指

12、腸潰瘍的危險(xiǎn)性。因此在開始長(zhǎng)期抗血小板治療之前，條件建議患者應(yīng)檢測(cè)并根除Hp6、聯(lián)合用藥：不同抗血小板藥物發(fā)生上消化道出血的OR值分別為：低劑量阿司匹林1.8，氯吡格雷1.1，雙嘧達(dá)莫1.9，維生素K拮抗劑(VKA)1.8；而氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合時(shí)為7.4，阿司匹林與VKA聯(lián)合時(shí)為5.3，阿司匹林與雙嘧達(dá)莫聯(lián)合時(shí)為2.3聯(lián)合用藥可顯著增加消化道出血的危險(xiǎn)性,長(zhǎng)期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防1識(shí)別高危人群：高齡是消化道損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著年齡增加，消化道保護(hù)機(jī)制受到破壞或減弱。對(duì)于65歲以上的老年人，尤其應(yīng)用雙重抗血小板治療時(shí)，建議長(zhǎng)期使用阿司匹林的劑量不要超過(guò)100mg/d

13、既往有消化道疾病史的出現(xiàn)消化道損傷的危險(xiǎn)性明顯增加，發(fā)生過(guò)消化性潰瘍出血的患者其危險(xiǎn)增加13倍，如繼續(xù)服用阿司匹林，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率約為15%危險(xiǎn)因素還包括：Hp感染，吸煙和飲酒，合并應(yīng)用NSAIDs或糖皮質(zhì)激素，聯(lián)合多種抗血小板或抗凝藥，聯(lián)合應(yīng)用螺內(nèi)酯、抗抑郁藥,長(zhǎng)期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防2合理聯(lián)合應(yīng)用抗血栓藥物：阿司匹林與其他抗血小板/抗凝藥物聯(lián)合應(yīng)用明顯增加嚴(yán)重消化道出血發(fā)生的危險(xiǎn)，因此，應(yīng)盡量避免聯(lián)合用藥，尤其是高危人群如植入藥物洗脫支架的患者需要更長(zhǎng)時(shí)間的雙重抗血小板治療，故高?；颊邞?yīng)盡量選擇裸金屬支架抗凝治療不直接導(dǎo)致消化道損傷，但會(huì)加重已存在的消化道損傷，聯(lián)合應(yīng)用

14、抗血栓藥物的必須有明確的適應(yīng)證，且應(yīng)同時(shí)給予PPI,長(zhǎng)期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防3檢測(cè)Hp：對(duì)于長(zhǎng)期服用小劑量阿司匹林的患者，Hp感染是消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，推薦的篩查方法為13C/14C呼氣試驗(yàn)、糞便Hp檢測(cè)，檢測(cè)前需要停用抗生素及鉍劑至少4周，停用PPI至少7d,長(zhǎng)期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防4應(yīng)用PPI預(yù)防消化道損傷：PPI能明顯降低阿司匹（300mg/d）或氯吡格雷患者所致消化道損傷的發(fā)生率PPI是預(yù)防阿司匹林相關(guān)消化道損傷的首選藥物，優(yōu)于米索前列醇等黏膜保護(hù)劑H2RA因服用阿司匹林后12個(gè)月內(nèi)消化道損傷的發(fā)生率高，3個(gè)月達(dá)高峰，根據(jù)高危患者的情況

15、，決定PPI聯(lián)合應(yīng)用時(shí)間,抗血小板藥物消化道損傷的處理1是否停用抗血小板藥物，因人而異：發(fā)生消化道損傷時(shí)，是否停用抗血小板藥物需根據(jù)損傷的危險(xiǎn)和心腦血管疾病的危險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化評(píng)價(jià)。如僅為消化不良，不停抗血小板藥物而給抑酸藥和胃黏膜保護(hù)劑如發(fā)生活動(dòng)性出血，常需停用抗血小板藥物直到潰瘍愈合如發(fā)生嚴(yán)重出血，對(duì)于某些患者停用抗血小板藥物會(huì)增加血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)，如ACS和近期行PCI的患者聯(lián)合使用多種抗血小板和抗凝藥物時(shí)，應(yīng)考慮減少藥物種類和劑量。嚴(yán)重出血威脅生命時(shí)需停用所有的抗凝和抗血小板藥物,抗血小板藥物消化道損傷的處理2不推薦替代治療：對(duì)潰瘍出血復(fù)發(fā)危險(xiǎn)較高的患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林，而應(yīng)給予

16、阿司匹林和PPI聯(lián)合治療。目前沒(méi)有證據(jù)顯示其他抗血小板藥物能夠安全、有效地替代阿司匹林3.消化道損傷的治療：PPI是預(yù)防和治療阿司匹林相關(guān)消化道損傷的首選藥物4.急性消化道出血的治療：總原則是，平衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)以決定是否停用抗血小板藥物及大劑量靜脈應(yīng)用PPI，必要時(shí)輸血或內(nèi)鏡下止血。急性、嚴(yán)重出血的患者需要暫時(shí)停藥應(yīng)嚴(yán)格掌握輸血的適應(yīng)證，對(duì)血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、血細(xì)胞比容25%或血紅蛋白80g/L的患者可暫不輸血。經(jīng)過(guò)積極治療仍然不能控制的嚴(yán)重出血，必要時(shí)可考慮輸血小板,替格瑞洛,特殊不良反應(yīng)：呼吸困難(發(fā)生機(jī)制)藥物相互作用,呼吸困難,在PLATO研究中，替格瑞洛組和氯吡格雷組分別有13.8%和7.

17、8%的患者報(bào)告了呼吸困難的不良反應(yīng)；研究者認(rèn)為替格瑞洛組2.2%的患者和氯吡格雷組0.6%的患者發(fā)生的呼吸困難與接受的治療有因果關(guān)系；替格瑞洛組0.9%的患者因呼吸困難停用研究藥物，氯吡格雷組為0.1%。,替格瑞洛引起呼吸困難的可能機(jī)制,腺苷途徑可逆抑制P2Y12受體途徑,替格瑞洛雙重途徑介導(dǎo)的抗血小板效應(yīng),抑制P2Y12受體1,2抗血小板效應(yīng)抑制ENT-13,4,5加強(qiáng)的局部腺苷反應(yīng)可能導(dǎo)致:*額外的血小板聚集/活化抑制作用3心肌保護(hù)6血管舒張5,7,8炎癥調(diào)節(jié)呼吸困難7,*Seeback-upslidesforfurtherinformation;Seefigure.Figureadapt

18、edfromNylanderS,etal.(2013).AC,腺苷酸環(huán)化酶;ADP,二磷酸腺苷;cAMP,環(huán)磷酸腺苷;ENT,平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)載體.1.vanGiezenJJJ,etal.JThrombHaemost2009;7:15561565.2.WallentinL.EurHeartJ2009;30:19641977.3.NylanderS,etal.JThrombHaemost2013;11:18671876.4.ArmstrongD,etal.JCardiovascPharmacolTher;Inpress.5.vanGiezenJJJ,etal.JCardiovascPharmaco

19、lTher2012;17:164172.6.WangK,etal.ThrombHaemost.2010;104:609-17.7.WittfeldtA,etal.JAmCollCardiol2013;61:723727.8.AlexopoulosD,etal.CircCardiovascInterv2013;19:51215126.,血小板活化/聚集,血小板P2Y12受體途徑,活化的血小板釋放ADP1ADP與P2Y12受體結(jié)合血小板表面的G-蛋白-偶聯(lián)受體2促進(jìn)ADP進(jìn)一步分泌1招募更多的血小板2促進(jìn)血小板黏附2,DaviGD,etal.NEnglJMed.2007;357:2482-2494

20、;MeadowsTA,etal.CircRes.2007;100:1261-1275;DorsamRT,etal.JClinInvest.2004;113:340-345.,Figureanimationcanbeseenwhenslideisdownloaded,1.MeadowsTA,etal.CircRes.2007;100:1261-1275.2.DorsamRT,etal.JClinInvest.2004;113:340-345.,替格瑞洛抑制血小板P2Y12受體,無(wú)需肝臟代謝激活,快速腸道吸收,與P2Y12受體可逆結(jié)合,Husted2009:A,B,HustedS,etal.Car

21、diovascTher.2009;27:259-274.,HustedS,etal.CardiovascTher.2009;27:259-274.,替格瑞洛與P2Y12受體的結(jié)合,vanGiezenJJJ.EurHeartJ.2008;10(SupplD):D23-D29;HustedS,etal.EurHeartJ.2006;27:1038-1047;GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577-2585.,替格瑞洛高選擇性作用于P2Y12受體1與噻吩并吡啶類藥物不同，替格瑞洛不阻斷ADP的結(jié)合1，2替格瑞洛阻斷ADP-介導(dǎo)的受體信號(hào)傳導(dǎo)1，2停藥之后，替格

22、瑞洛的失效表現(xiàn)為隨著血藥濃度逐漸下降2,1.vanGiezenJJJ.JThromboHaemost.2009;7:1556-1565.2.HustedS,etal.CardiovascTher.2009;27:259-274.,替格瑞洛和腺苷途徑,MarcoCattaneo,etc.Adenosine-MediatedEffectsofTicagrelorEvidenceandPotentialClinicalRelevance.JournaloftheAmericanCollegeofCardiologyVol.63,No.23,2014,替格瑞洛增加血漿腺苷濃度,LaurentBonel

23、lo,TicagrelorIncreasesAdenosinePlasmaConcentrationinPatientsWithanAcuteCoronarySyndrome。JournaloftheAmericanCollegeofCardiology，Vol.63,No.9,2014,新的文獻(xiàn)推論結(jié)果：與P2Y12可逆性結(jié)合的藥物增加呼吸困難發(fā)生率可能性大，而與ENT1腺苷途徑相關(guān)度小,替格瑞洛ADME,替格瑞洛中文說(shuō)明書,與他丁類藥物聯(lián)合用藥注意,替格瑞洛使辛伐他汀的Cmax增加81%、AUC增加56%，辛伐他汀酸的Cmax增加64%、AUC增加52%，有些患者會(huì)增加至23倍。意味著發(fā)生

24、他丁藥物引起的橫紋肌溶解癥、肝損事件概率增加。替格瑞洛可能對(duì)洛伐他汀有相似的影響。辛伐他汀對(duì)替格瑞洛的血漿濃度無(wú)影響。,與辛伐他汀、洛伐他汀相互作用機(jī)制,替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝。辛伐他汀、洛伐他汀也主要通過(guò)CYP3A4代謝。在與替格瑞洛合用時(shí)，辛伐他汀、洛伐他汀的給藥劑量不得大于40mg。,替格瑞洛藥物相互作用,CYP3A抑制劑：合并使用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別增加2.4倍和7.3倍，活性代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC分別下降89%和56%；其它CYP3A4的強(qiáng)抑制劑也會(huì)有相似的影響。應(yīng)避免本品與CYP3A強(qiáng)效抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、茚地那韋、阿扎那韋和泰利霉素等）聯(lián)合使用（見【禁忌】和【藥代動(dòng)力學(xué)】）。CYP3A誘導(dǎo)劑：合并使用利福平可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別降低73%和