1、局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,麻醉藥的作用,某些神經(jīng)（中樞或外周）的機(jī)能可暫時(shí)消失，以至意識(shí)、感覺、反射活動(dòng)消失,抑制神經(jīng)系統(tǒng)選擇性可逆適于外科手術(shù),1846年前的外科手術(shù),為減少病人的痛苦，醫(yī)生必須在短短的幾分鐘內(nèi)，給病人把手術(shù)做完切除乳房半分鐘膀胱取石一分鐘,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,麻醉藥的分類,全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使意識(shí)、感覺、反射暫時(shí)消失，痛覺消失，骨骼肌松弛；局部麻醉藥局部感覺消失，意識(shí)清醒；,局部麻醉藥LocalAnesthetics,局部使用時(shí)能夠阻斷神經(jīng)沖動(dòng)從局部向大腦傳遞的藥物在口腔、眼科、婦科和外科小手術(shù)中暫時(shí)解除疼痛,局部麻醉藥作用機(jī)理,降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性阻斷鈉離子傳導(dǎo),發(fā)揮

2、作用,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,鹽酸普魯卡因,ProcaineHydrochloride鹽酸奴佛卡因,一、酯類,1、結(jié)構(gòu)與命名,4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽4-Aminobenzoicacid2-（diethylamino）ethylestermonohydrochloride,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),構(gòu)成酯的兩部分,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,2、發(fā)現(xiàn),從剖析活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)入手進(jìn)行藥物化學(xué)研究的經(jīng)典案例,可卡因,1860年Niemann從古柯樹葉中提取到一種生物堿，命名為Cocaine1884年作為局部麻醉藥正式應(yīng)用于臨床,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,可卡因的缺點(diǎn),具有成癮性及其它一些毒副反應(yīng)致變態(tài)反應(yīng)性組

3、織刺激性及水溶液不穩(wěn)定等價(jià)格高結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化，尋找更好的局部麻醉藥,可卡因的結(jié)構(gòu)剖析,苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中的重要性,水解得愛康寧（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇三者都不具局部麻醉作用用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,可卡因的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,簡(jiǎn)化愛康寧的結(jié)構(gòu),合成的a-優(yōu)卡因和-優(yōu)卡因，都具有局部麻醉作用,莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)非必要,苯甲酸酯類的研究,1890年證實(shí)對(duì)氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用啟示人們Benzocaine和Cocaine在結(jié)構(gòu)上有某種聯(lián)系,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,氨基苯甲酸酯類的研究,氨基羥基苯甲酸酯類具有較

4、強(qiáng)的局部麻醉作用,奧索卡因（Orthocaine）和新奧索仿（OrthoformNew）溶解度較小，不能注射；若制成鹽酸鹽又酸性太強(qiáng)，也不能使用,苯甲酸酯類的研究,合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯考慮到Cocaine分子中醇胺的存在在1904年得到Procaine,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,3、臨床應(yīng)用,Procaine至今仍為臨床廣泛使用的局部麻醉藥具有良好的局部麻醉作用，毒性低，無成癮性用于浸潤(rùn)麻醉、阻滯麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封閉療法,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,4、合成,5、理化性質(zhì),局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,1）氧化反應(yīng),氧化變色（芳伯氨基）影響因素：溫度、氧、紫外線、金屬離子；,2）水解反應(yīng)

5、,酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使水解生成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，PH33.5穩(wěn)定；,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,6、體內(nèi)代謝,水解成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇前者80%可隨尿排出，或形成結(jié)合物后排出后者30%隨尿排出其余可繼續(xù)脫氨、脫羥和氧化后排出,7、Procaine的結(jié)構(gòu)改造,水解后失效酯類局部麻醉作用持續(xù)時(shí)間短,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,各種普魯卡因的衍生物,苯環(huán)上的變化,位阻酯基的水解減慢局部麻醉作用增強(qiáng),局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,酰胺類,酰胺鍵代替酯鍵氨基和羰基的位置互換，使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分,鹽酸利多卡因,1、結(jié)構(gòu)與命名,N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽一水合物,

6、局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,2、結(jié)構(gòu)特點(diǎn),酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定兩個(gè)鄰位均有甲基，具空間位阻使Lidocaine的酸或堿性溶液均不易水解體內(nèi)酶解的速度比較慢Lidocaine較Procaine作用強(qiáng)，維時(shí)長(zhǎng)，毒性大,3、作用,作用強(qiáng)，時(shí)間長(zhǎng)，具有局麻和抗心律失常作用,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,利多卡因也是心血管系統(tǒng)藥物,Lidocaine還具有抗心律失常作用，尤其對(duì)室性心律失常療效較好1960年以后，靜脈注射用于治療室性心動(dòng)過速和頻發(fā)室性早搏鈉離子通道阻滯劑,4、合成,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,5、其它酰胺類局部麻醉藥,丙胺卡因,吡咯卡因,甲哌卡因,布比卡因（長(zhǎng)效、強(qiáng)效）,硫卡因和普魯卡因胺,（Thiocaine）的局

7、部麻醉作用比Procaine大2倍,（Procainamide）的局部麻醉作用僅為Procaine的1%，主要用于治療心律不齊,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,三、其它類,用其它連接基代替酯鍵或酰胺鍵，有些也具有局麻活性氨基酮類氨基醚類氨基甲酸酯類脒類,（一）氨基酮類鹽酸達(dá)克羅寧,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,法立卡因,（二）氨基醚類,二甲異喹和普莫卡因,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,（三）氨基甲酸酯類,地哌冬和卡比佐卡因,（四）脒類,非那卡因,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,鎮(zhèn)痛藥,對(duì)痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物不影響意識(shí)不干擾神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)不影響觸覺及聽覺等,第2節(jié)鎮(zhèn)痛藥,麻醉性鎮(zhèn)痛藥,（NarcoticAnal

8、gesics)麻醉作用及成癮性聯(lián)合國(guó)國(guó)際麻醉藥品管理局列為管制藥物毒品（嗎啡、可卡因、大麻）,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,一、嗎啡及其衍生物,典型藥物結(jié)構(gòu)改造及衍生物構(gòu)效關(guān)系,（一）典型藥物嗎啡Morphine,1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn),1)母核為多氫菲；2)由五個(gè)環(huán)組成；3)兩個(gè)羥基；4)有五個(gè)手性碳；（5，6，9，13，14）,天然品為左旋.,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,環(huán)的并合,B/C環(huán)順式C/D環(huán)反式C/E環(huán)順式,1）酸堿性,(1)Morphine為兩性物質(zhì)叔氮原子呈堿性，pKa(HB+)8.0(能與酸生成穩(wěn)定的鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽等，臨床上常用鹽酸鹽)(3)位酚羥基顯弱酸性(3.1)pKa9.9(3.

9、2)可與NaOH及Ca(OH)2溶液成鹽溶解,3、理化性質(zhì),局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,2）氧化反應(yīng),含酚及氮雜環(huán)易被氧化嗎啡鹽類水溶液放置后，可被氧化變色生成毒性較大的偽嗎啡（雙嗎啡）和N-氧化嗎啡空氣中的氧、日光和紫外線照射或鐵離子可促進(jìn)此反應(yīng),4、代謝,N脫甲基變?yōu)槿ゼ谆鶈岱热ゼ谆鶈岱然钚缘汀⒍拘源?0%為游離型主要經(jīng)腎臟排出,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,5、作用,作用阿片受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用；用于抑制劇烈疼痛及麻醉前給藥；缺點(diǎn)：中樞抑制，成癮性，耐受性；,（二）結(jié)構(gòu)改造,克服Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,1）羥基的改造(1)C3OH甲基化可待因鎮(zhèn)痛作用弱，臨床

10、最有效的鎮(zhèn)咳藥之一，輕度成癮性；(2)C3、C6OH乙?；Ｂ逡蜴?zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡，成癮性毒性更嚴(yán)重；(2)C7、C8雙鍵還原氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡，成癮性毒性更嚴(yán)重；,可待因,海洛因,(3）氮上甲基被烯丙基、環(huán)丙甲基、丙基、環(huán)丁甲基等取代，拮抗活性增加；（3-5碳取代基）(4)烯丙嗎啡（納洛啡），雙重作用，鎮(zhèn)痛作用較弱，主要用于解救嗎啡中毒；(5)納洛酮，阿片受體的純拮抗劑，用于麻醉藥過量解毒；,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,4）C6、C14之間引入橋基作用增強(qiáng)埃托啡、二氫埃托啡鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)；丁丙諾啡（叔丁啡）長(zhǎng)效拮抗性鎮(zhèn)痛藥，無成癮性和明顯副作用二丙諾啡（二甲啡）純拮抗劑；,二氫埃托啡,丁丙諾啡,總

11、結(jié)：激動(dòng)劑：有鎮(zhèn)痛作用，有成癮性；鎮(zhèn)痛藥、嗎啡、海洛因、埃托啡；拮抗劑：無鎮(zhèn)痛作用，無成癮性；解救嗎啡類中毒，納洛酮、二甲啡；雙重作用藥物（拮抗性鎮(zhèn)痛藥，部分激動(dòng)劑,混合型激動(dòng)-拮抗劑）：有鎮(zhèn)痛作用，成癮性無或很低；非成癮性鎮(zhèn)痛藥烯丙嗎啡、丁丙諾啡；,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,（三）鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)特征（構(gòu)效）,分子中有一平坦的芳環(huán)；有一堿性中心，能在生理pH下大部分電離為陽(yáng)離子，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上；有哌啶或類似于哌啶的空間結(jié)構(gòu)烴基突出于平面的前方。,受體平坦的結(jié)構(gòu),鎮(zhèn)痛藥平坦的芳環(huán),陰離子部位,方向合適的空穴，與哌啶環(huán)相適應(yīng),堿性中心，能在生理pH下大部分電離為陽(yáng)離子，,有哌啶或類似于哌啶

12、的空間結(jié)構(gòu)。而烴基突出于平面的前方,三點(diǎn)結(jié)合的受體圖象,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)象,噴他佐辛,哌替啶,嗎啡,美沙酮,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,二、合成鎮(zhèn)痛藥,分類哌啶類哌替啶，芬太尼氨基酮類（開鏈）美沙酮，右丙氧芬嗎啡烴類布托啡諾苯嗎喃類噴他佐辛其他布桂嗪，曲馬多,（一）哌啶類鹽酸哌替啶（杜冷丁）,1、結(jié)構(gòu)和命名,1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),相當(dāng)于MorphineA、D環(huán)類似物,2、合成,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,水解性（酯）酸催化下易水解在pH4時(shí)最穩(wěn)定，短時(shí)間煮沸不致破壞,3、理化性質(zhì),4、代謝,N去甲基，酯水解主要代謝物為哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲

13、哌替啶酸去甲哌替啶的鎮(zhèn)痛活性是為哌替啶的一半，驚厥作用較大,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,5、作用,本品為阿片受體激動(dòng)劑用于各種劇烈疼痛的止痛，鎮(zhèn)痛活性僅為Morphine的1/4成癮性亦弱，不良反應(yīng)少起效快，作用時(shí)間短口服效果較Morphine好具解痙作用,6、同類藥物,氮原子上基團(tuán)改變,酯基的改變,環(huán)上取代基的引入等,阿尼利定,芬太尼,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,（二）氨基酮類鹽酸美沙酮,鹽酸美散痛、鹽酸非那酮、鹽酸阿米酮或鹽酸芬那酮,1、結(jié)構(gòu)命名,4，4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮鹽酸鹽,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),開鏈化合物具與Morphine的哌啶環(huán)(D)相似構(gòu)象羰基碳帶部分正電荷與氮上獨(dú)電子對(duì)有親核性,局部麻

14、醉藥和鎮(zhèn)痛藥,2、旋光性,一個(gè)手性碳鎮(zhèn)痛活性：左旋體（-145）右旋體用外消旋體,3、作用,為阿片受體激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛效果比Morphine、哌替啶強(qiáng)左旋體鎮(zhèn)痛作用20倍于右旋體適用于各種劇烈疼痛顯著鎮(zhèn)咳作用作用特點(diǎn)：毒性較大有效劑量與中毒劑量比較接近，安全度小成癮性較小臨床上主要用于海洛因成癮的戒除治療（脫癮療法）,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,（三）嗎啡烴類,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：保留嗎啡的A,B,C,D環(huán),左啡諾（左啡烷）鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡；布托啡諾(丁啡喃)第二代混合型激動(dòng)拮抗劑；,(四)苯嗎喃類噴他佐辛Pentazocine,鎮(zhèn)痛新,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,母環(huán),3-苯并吖辛因,1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn),保留嗎啡結(jié)構(gòu)中的A，B，

15、D三環(huán),局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,2、光學(xué)活性,三個(gè)手性碳，具旋光性（1）左旋體的鎮(zhèn)痛活性比右旋體強(qiáng)20倍（2）環(huán)上6，11位甲基呈順式構(gòu)型用消旋體,3、作用,阿片受體部分激動(dòng)劑大劑量時(shí)有輕度拮抗Morphine的作用用于鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛效力為Morphine三分之一，為Pethidine的三倍副作用小，成癮性小第一個(gè)用于臨床的非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,4、結(jié)構(gòu)改造,變換氮原子上的取代基,三、內(nèi)源性鎮(zhèn)痛性物質(zhì),阿片受體的發(fā)現(xiàn)提示腦內(nèi)可能存在著內(nèi)源性鎮(zhèn)痛性物質(zhì),腦啡肽,1974年從哺乳動(dòng)物腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)了二個(gè)腦啡肽（Enkephalins）亮氨酸腦啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸腦啡肽（

16、M-enkephalin）,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,內(nèi)啡肽（Endorphins）,拮抗劑Naloxaone能拮抗腦啡肽作用隨后又在垂體中分離出-內(nèi)啡肽（-endorphin）和強(qiáng)啡肽A（DynorphinA）現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與Morphine作用相似的肽類20多種,結(jié)構(gòu)分析,腦啡肽具有類似嗎啡的部份立體結(jié)構(gòu),局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,鎮(zhèn)痛藥研究方向,尋找高效、低毒、非成癮性的鎮(zhèn)痛藥阿片受體和受體亞型的發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn),新鎮(zhèn)痛藥靶點(diǎn)的研究,谷氨酸受體、乙酰膽堿受體、神經(jīng)肽受體等作鎮(zhèn)痛藥靶點(diǎn)可望得到新型無成癮性的鎮(zhèn)痛藥減少阿片類的用量和副反應(yīng),局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,解熱,發(fā)熱：細(xì)菌病毒感染中性粒細(xì)胞產(chǎn)生釋放內(nèi)熱原CNS

17、下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞PG合成釋放體溫調(diào)定點(diǎn)提高產(chǎn)熱增加散熱減少體溫發(fā)熱,第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥,解熱作用：作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，抑制PG合成，使發(fā)熱的體溫降至正常,鎮(zhèn)痛,疼痛：組織受損或炎癥時(shí)，局部產(chǎn)生釋放緩激肽，作用于痛覺感受器，引起疼痛。PG顯著增加痛覺感受器對(duì)緩激肽敏感性，對(duì)炎性疼痛起到放大作用,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,鎮(zhèn)痛,鎮(zhèn)痛作用：作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)，抑制炎癥局部PG合成,降低痛覺感受器對(duì)致痛物質(zhì)敏感性，緩解炎性疼痛對(duì)牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等常見的慢性鈍痛有良好的作用不能代替嗎啡類鎮(zhèn)痛藥,解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,作用靶點(diǎn),前列腺素（Prostaglandin

18、e，PG）作用機(jī)理：抑制Prostaglandine的生物合成實(shí)驗(yàn)依據(jù)：在體外有抑制Prostaglandine環(huán)氧酶的作用解熱鎮(zhèn)痛作用與抑制環(huán)氧酶的活性相平行,解熱鎮(zhèn)痛藥的分類,水楊酸類阿司匹林解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗凝血苯胺類撲熱息痛解熱、鎮(zhèn)痛吡唑酮類安乃近解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,代表藥物,（一）水楊酸類阿司匹林Aspirin（乙酰水楊酸）1、化學(xué)名：2-（乙酰氧基）苯甲酸,作用靶點(diǎn),不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成-具有強(qiáng)效的抗血小板凝聚作用,老藥新用途,用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療最近研究還表明：對(duì)結(jié)腸癌有預(yù)防作用其應(yīng)用范圍不斷被拓展,

19、局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,不良反應(yīng),對(duì)胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指腸出血等癥游離羧基存在將Aspirin制成前藥（鹽、酰胺或酯）,3、結(jié)構(gòu)修飾：,成鹽藥物水溶性阿司匹林鋁（腸吸收）賴氨匹林（可注射）前藥成酯貝諾酯（撲炎痛）成酰胺乙氧苯酰胺（中性對(duì)胃無刺激性）,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,氟苯柳5位引入含氟取代基，增強(qiáng)消炎鎮(zhèn)痛作用，刺激小，作用時(shí)間長(zhǎng)；,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,4、構(gòu)效關(guān)系,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,5、制備,雜質(zhì)SalicylicAcid：未反應(yīng)的原料產(chǎn)品儲(chǔ)存水解產(chǎn)生鑒別：與鐵鹽產(chǎn)生紫堇色限量檢查：硫酸鐵胺,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,過敏性雜質(zhì)：乙酰水楊酸酐含量不超過0.003%（W/W）時(shí)，則無影響限

20、量檢查,其他雜質(zhì)（酯類雜質(zhì)）藥典規(guī)定應(yīng)檢查碳酸鈉中不溶物,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,6、代謝,阿司匹林水楊酸水楊酰甘氨酸水楊酸葡萄糖醛酸,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）Paracetamol,1、化學(xué)名：N-（4-羥基苯基）乙酰胺；,2、發(fā)現(xiàn),乙酰苯胺（退熱冰，毒性大，高鐵血紅蛋白血癥和黃疸）對(duì)乙酰氨基苯乙醚（非那西丁，毒副作用大，腎毒性胃癌視網(wǎng)膜毒性）對(duì)乙酰氨基酚（毒性低，非那西丁的體內(nèi)代謝產(chǎn)物）,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,3、性質(zhì),1）水解：生成對(duì)氨基酚,2）鑒別反應(yīng)水溶液與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈藍(lán)紫色其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后，再與堿性-萘酚反應(yīng)，呈紅色。此為水解產(chǎn)物對(duì)氨基酚的重氮化偶

21、合反應(yīng),局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,3、代謝,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,毒性代謝物：乙酰亞胺醌,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,4、合成,主要雜質(zhì)：對(duì)氨基酚與亞硝酰鐵氰化鈉試液呈色,5、作用：,解熱、鎮(zhèn)痛、無抗炎對(duì)Aspirin有過敏的患者，對(duì)Paracetamol有很好的耐受性,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,抗炎藥物的作用,治療膠原組織疾病如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病,第二節(jié)非甾體抗炎藥,甾體抗炎藥,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,分類,3，5-吡唑烷二酮類保泰松，羥布宗；鄰氨基苯甲酸（芬那酸）類甲芬那酸，吲哚乙酸類吲哚美辛，芳基烷酸類芳基丙酸類布洛芬苯乙酸類雙氯酚酸鈉1，2苯并噻嗪（昔康）類吡

22、羅昔康，選擇性COX-2抑制劑,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,一、吡唑酮類,羥布宗（羥基保泰松）1、化學(xué)名：4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮,2、發(fā)現(xiàn),安替比林,氨基比林,安乃近,保泰松,羥布宗,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,3、理化性質(zhì),1）酸性3，5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系二羰基增強(qiáng)4-位的氫原子酸性易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液,2）鑒別酸水解后重排，呈芳伯氨反應(yīng)（重氮化偶合）,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,4、構(gòu)效關(guān)系,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,二、鄰氨基苯甲酸（滅酸）類,甲芬那酸,1、化學(xué)名：N-(2,3-二甲基苯基)氨基-苯甲酸,2、發(fā)現(xiàn),采用生物電子等排原理設(shè)計(jì)以

23、氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物較Salicylicacid類藥物并無明顯的優(yōu)點(diǎn),局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,3、結(jié)構(gòu)特點(diǎn),苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不共平面由于位阻，可能更適合于抗炎藥物受體的要求,4、構(gòu)效關(guān)系,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,5、同類藥物,6、臨床作用,用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎抗炎活性約為保泰松的1.5倍甲氯芬那酸作用最強(qiáng)，為甲芬那酸的25倍,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,三、吲哚乙酸類,吲哚美辛（消炎痛）Indometacin1、化學(xué)名：2-甲基-1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,2、發(fā)現(xiàn),5-羥色胺（Serotonin，5HT）為炎癥的化學(xué)致

24、痛物質(zhì)5HT的體內(nèi)生物來源與色氨酸（Tryptophan）有關(guān)發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕患者體內(nèi)Tryptophan代謝水平較高對(duì)吲哚乙酸類衍生物進(jìn)行了研究約300多個(gè)吲哚類衍生物中得到Indometacin,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,3、理化性質(zhì),1，酸性2，水解性,1）、酸性,pKa=4.5幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液,2）、水解性,可被強(qiáng)酸或強(qiáng)堿水解水溶液在pH28時(shí)較穩(wěn)定室溫空氣中穩(wěn)定，但對(duì)光敏感,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,4、作用,強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛消炎藥藥效約為Phenylbutazone的25倍解熱作用強(qiáng)于Aspirin和Paracetamol鎮(zhèn)痛作用為Aspirin的10倍治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎毒副作用較嚴(yán)

25、重,5、衍生物,齊多美辛（Zidometacin）為Indometacin中氯原子以疊氮基取代的化合物動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示比Indometacin的抗炎作用強(qiáng)，且毒性較低,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,四、芳基丙酸類,布洛芬1、化學(xué)名：2-（4-異丁基苯基）丙酸，又名異丁苯丙酸；,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,2、發(fā)現(xiàn),研究某些植物生長(zhǎng)刺激素時(shí)發(fā)現(xiàn)吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使抗炎作用增強(qiáng)4-異丁基苯乙酸（Ibufenac）首先應(yīng)用于臨床大劑量服用4-異丁基苯乙酸時(shí)，可使谷草轉(zhuǎn)胺酶增高在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作用增強(qiáng)，且毒性也有所降低為臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥，即Ibupr

26、ofen,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,3、理化性質(zhì),1）酸性（pKa5.2)：易溶于氫氧化鈉及碳酸鈉2）鑒別反應(yīng)：異羥肟酸鐵鹽反應(yīng)3）體內(nèi)消旋：S（+）異構(gòu)體活性強(qiáng)；R（-）異構(gòu)體在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為S（+）異構(gòu)體，藥用外消旋體？,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,4、合成,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,5、衍生物,萘普生Naproxen藥用S(+)異構(gòu)體萘丁美酮非酸性非甾體抗炎藥它的胃腸道刺激作用最小前藥，體內(nèi)被代謝成6-甲氧基萘乙酸而激活,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,五、苯乙酸類,雙氯芬酸鈉DiclofenacSodium（雙氯滅痛）作用：用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、術(shù)后疼痛及各種原因引起的發(fā)熱。機(jī)制：抑制花生四烯酸環(huán)氧酶抑制脂氧酶，白三

27、烯減少作用于花生四烯酸，使其數(shù)量減少代謝：4-OH構(gòu)效：兩個(gè)間位氯原子迫使苯胺中的苯環(huán)與苯乙酸中的苯環(huán)非共平面,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,六、1，2苯并噻嗪（昔康）類,吡羅昔康Piroxican（炎痛喜康）2-甲基-4-羥基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,活性,抗炎活性比Phenylbutazone和萘普生強(qiáng)，與Indometacin相似鎮(zhèn)痛作用比Ibuprofen、萘普生、非諾洛芬、Phenylbutazone強(qiáng)。與Aspirin相似，低于Indometacin。,作用靶點(diǎn),Piroxicam能抑制多核白細(xì)胞向炎癥部位遷移和抑制這些細(xì)胞中

28、溶酶體酶的釋放，它也能抑制誘導(dǎo)血小板聚集的蝕原和抑制花生四烯酸環(huán)氧酶的活性，從而抑制Prostaglandins的生物合成,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,構(gòu)效關(guān)系,R1為甲基時(shí)，活性最強(qiáng)此類藥物多顯酸性，其pka值在46之間。芳雜環(huán)取代時(shí)的酸性大于芳香核衍生物。這些使得酸性更強(qiáng)，且更有利于電荷分散而穩(wěn)定。,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,類似藥物,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,七、選擇性COX-2抑制劑,1991年發(fā)現(xiàn)，COX至少有兩種亞型存在，即COX-1和COX-2，而現(xiàn)有的非甾體抗炎藥的抗炎作用是抑制了COX-2，不良反應(yīng)則是抑制了COX-1,COX-1與COX-2,COX-1功能是合成前列腺素來維持機(jī)體的正常功能保持

29、胃粘膜的完整性和穩(wěn)定性COX-2是一個(gè)誘導(dǎo)酶在正常生理狀態(tài)下，COX-2的水平很低或無；但在炎癥細(xì)胞中，受炎癥因子的誘導(dǎo)，COX-2可大量產(chǎn)生表達(dá)水平可升高10-80倍，引起炎癥部位的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加，促進(jìn)了炎癥反應(yīng)和組織損傷。,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,特異性COX-2抑制劑塞來西布（西樂葆）羅非昔布（萬絡(luò)）,塞來昔布Celecoxib,Celebrex塞來西布西樂葆,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,結(jié)構(gòu)與命名,4-5-（4-甲基苯基）-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基苯磺酰胺（4-5-（4-Methylphenyl）-3-trifluromethyl-1H-pyrazol-1-ylbe

30、nzenesulfonamide）,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,作用,對(duì)COX-2的抑制作用是COX-1的400倍緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛胃腸道不良反應(yīng)較傳統(tǒng)的非甾類抗炎藥少對(duì)磺胺過敏的病人禁用含磺胺結(jié)構(gòu),局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,第1節(jié)鎮(zhèn)靜、催眠和抗焦慮藥,催眠藥:引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物。鎮(zhèn)靜藥:使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。2008年有2160萬美國(guó)人患有失眠，在歐洲和日本為3070萬目前，我國(guó)的失眠人數(shù)已達(dá)120140萬，發(fā)病率為10%20%。,催眠鎮(zhèn)靜與劑量的關(guān)系,苯巴比妥的用法,小劑量鎮(zhèn)靜,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,鎮(zhèn)靜催眠藥的分類,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為三類巴比妥類異戊巴比妥，苯巴比妥苯

31、二氮卓類地西泮，阿普唑侖其它唑吡坦水合氯醛,一、巴比妥類藥物,巴比妥類結(jié)構(gòu)通式典型藥物（異戊巴比妥）其他巴比妥類藥物巴比妥類構(gòu)效關(guān)系,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,（一）巴比妥結(jié)構(gòu)通式,環(huán)丙二酰脲衍生物5位雙取代,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,（二）典型藥物,異戊巴比妥Amobarbital,1、結(jié)構(gòu)與命名,5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione在環(huán)系上為了提供結(jié)構(gòu)特征而添加的氫（不是結(jié)構(gòu)位置上的那一個(gè)）。由定位號(hào)和H，加上圓括號(hào)緊接在結(jié)構(gòu)特征定位號(hào)的后面,局部麻

32、醉藥和鎮(zhèn)痛藥,2、發(fā)現(xiàn),巴比妥1903年苯巴比妥1912年用于臨床2500種巴比妥類化合物被合成和研究約50種在市面上銷售,3、合成,反向合成法,類型反應(yīng)法,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,巴比妥類藥物的合成通法,丙二酸二乙酯的合成方法,R1,R2不同時(shí)，先引入較大取代基,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,4理化性質(zhì)-酸性,烯醇互變，顯弱酸性，與鈉成鹽，溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液；異戊巴比妥弱酸性，不溶于水；異戊比妥鈉堿性，溶于水，有引濕性，可作注射用藥；,異戊巴比妥鈉與酸反應(yīng),水溶液與酸性藥物接觸或吸收空氣中CO2，可析出Amobarbital沉淀。,-H2CO3的pKa值3.9，6.35-異戊巴比妥的pKa7.9,局

33、部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,水解性,酰脲結(jié)構(gòu)易水解其鈉鹽水溶液放置易水解為避免注射劑水解失效須制成粉針劑，臨用時(shí)溶解,5、作用,作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程通過抑制上行激活系統(tǒng)的功能，使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用中等時(shí)效,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,6、藥物代謝,多在肝臟代謝1）5位取代基的氧化2）環(huán)的水解氧化成5-(3-羥基-3-甲基丁基)5-乙基巴比妥成葡萄糖醛酸、硫酸酯結(jié)合物排出體外,（三）常見巴比妥類藥物（分類）,長(zhǎng)時(shí)巴比妥苯巴比妥t1/2=68hr鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇中時(shí)異戊巴比妥環(huán)己巴比妥t1/2=36hr鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉前給藥短時(shí)司可巴比妥戊巴比妥t1/2=3hr鎮(zhèn)靜、催眠

34、、麻醉前給藥超短時(shí)己鎖巴比妥硫噴妥鈉t1/2數(shù)分鐘催眠、靜脈麻醉,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,長(zhǎng)效巴比妥,巴比妥,苯巴比妥,中效巴比妥,異戊巴比妥,環(huán)己巴比妥,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,短效巴比妥,戊巴比妥,司可巴比妥,超短效巴比妥,己鎖巴比妥,硫噴妥鈉,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,（四）巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系,解離常數(shù)（pKa）脂水分配系數(shù)（lgP）體內(nèi)的代謝過程,理化性質(zhì),構(gòu)效關(guān)系,作用強(qiáng)弱和快慢與藥物的理化性質(zhì)（pKa,lgP）有關(guān)作用時(shí)間長(zhǎng)短與藥物的體內(nèi)代謝速度(5位取代基)有關(guān),1）氮上以甲基取代，脂溶性增加起效快；2）氧以硫代替，脂溶性增加起效快；3）5位取代基為飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)不易被氧化消除，作用時(shí)

35、間長(zhǎng)；為支鏈烷烴或不飽和烴基時(shí)，氧化代謝迅速作用時(shí)間短。,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,藥物的分子和離子形式,應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度（pKa）,以分子形式透過生物膜以離子形式產(chǎn)生作用,在生理pH下，Pka越大，分子離子比越大，藥物越易吸收；,脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系,藥物具有一定的脂水分配系數(shù)保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過血腦屏障到達(dá)作用部位溶于水在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)溶于脂透過細(xì)胞膜,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用當(dāng)5位次甲基上的兩個(gè)氫原子被取代后才呈現(xiàn)活性,起效快的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),在酰亞胺氮原子上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性。HexobarbitalpKa為8.4，在生理pH值時(shí)，大約有90.91%

36、未解離，因此起效快若在2個(gè)氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用,ThiopentalSodium,將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加ThiopentalSodium，起效快速效、短效全麻藥,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,代謝與藥物持續(xù)作用時(shí)間,易代謝藥物作用時(shí)間短不易代謝藥物作用時(shí)間長(zhǎng),中效,短效,超短效,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,短效巴比妥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),5位取代基為支鏈烷烴或不飽和烴基時(shí)，氧化代謝迅速主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外鎮(zhèn)靜、催眠作用時(shí)間短,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,法國(guó)停止苯巴比妥用于非癲癇適應(yīng)癥,自2001年4月9日起暫停所有含苯巴比妥的產(chǎn)品用于非癲癇適應(yīng)癥。苯巴比妥用于癲癇的療效是沒有爭(zhēng)議的，但含苯巴比妥

37、產(chǎn)品不再用于諸如心臟健康病人的心悸、輕度焦慮或輕度睡眠紊亂等適應(yīng)癥。,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,（一）發(fā)現(xiàn),氯氮卓(利眠寧，Chlordiazepoxide）第一個(gè)臨床治療神經(jīng)官能癥如緊張、焦慮和失眠的藥物；分子中氧和脒結(jié)構(gòu)，不是活性的必要部分。結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化發(fā)現(xiàn)地西泮,二、苯二氮卓類藥物,（二）典型藥物,（安定、苯甲二氮卓）,地西泮Diazepam,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,1、結(jié)構(gòu)與命名,1-甲基-5-苯基-7-氯-1H，3H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-one,指示氫（標(biāo)氫）,-2H

38、-置于環(huán)系前，表示環(huán)上飽和元素的位置,2H-1,4二氮卓2H-1,4苯并二氮卓,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,標(biāo)氫（指示氫）,Indicatedhydrogen,指示氫vs添加氫,在環(huán)系上為了提供結(jié)構(gòu)特征而添加的氫,由定位號(hào)和H，加上圓括號(hào)，緊接在結(jié)構(gòu)特征定位號(hào)的后面,由定位號(hào)和H置于環(huán)系之前,確定環(huán)上飽和元素位置,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),苯二氮卓類苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核,2、合成,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,3、理化性質(zhì)-水解性,具酰胺及烯胺結(jié)構(gòu)1，2位水解不可逆，4，5位水解可逆；,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,可逆性水解（4，5位）,在體溫和酸性條件下，4、5位間開環(huán)；在中性和堿性時(shí)，重新環(huán)合；胃內(nèi)

39、水解，腸內(nèi)環(huán)和，不影響生物利用度；,前體藥物,RO-7355地西泮的水溶性前體藥物在體內(nèi)經(jīng)肽酶代謝成為1，4-苯并二氮卓而發(fā)揮作用,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,4、作用,安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌肉松弛及抗驚厥作用主要用于治療神經(jīng)官能癥,作用特點(diǎn)較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用，安全范圍大目前已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物,5、作用機(jī)制,中樞的苯二氮卓受體分布與中樞抑制性遞質(zhì)-氨基丁酸（GABA）的GABA受體的分布基本一致增強(qiáng)GABA神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)還能增強(qiáng)GABA與GABA受體相結(jié)合的作用GABA受體是氯離子通道的門控受體當(dāng)GABA與受體結(jié)合時(shí)，Cl-通道開放，Cl-內(nèi)流使神經(jīng)細(xì)胞超極化，產(chǎn)

40、生抑制效應(yīng),局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,6、代謝,在肝臟進(jìn)行官能團(tuán)化反應(yīng)代謝產(chǎn)物有活性N1去甲基（NHCH3）去甲地西泮C-3的羥基化替馬西泮（去甲羥安定）,奧沙西泮,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,其它苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物,地西泮,替馬西泮,奧沙西泮,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,溴替唑侖,三唑倫,三唑侖Triazolam,1，2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)（三唑環(huán)等）水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,Triazolam結(jié)構(gòu)類似的藥物,艾司唑侖（舒樂安定）,阿普唑侖（佳靜安定）,（四）構(gòu)效關(guān)系1）七員亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是活性必需的；2）1位氮上以長(zhǎng)鏈烴基取代，可延長(zhǎng)作用時(shí)間（氟托西泮）；3）7位引入吸電子基，活性明顯

41、增強(qiáng)（硝西泮）；4）2位引入吸電子基，活性明顯增強(qiáng)（氟地西泮）；5）1，2位并入三唑環(huán)穩(wěn)定性，藥物與受體親和力增加，活性增強(qiáng)（三唑侖，阿普唑侖）；6）4，5位被雙鍵飽和或并入四氫惡唑環(huán)增加鎮(zhèn)靜和抗抑郁作用（美沙唑侖）；,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,三、其他鎮(zhèn)靜催眠藥,左匹克隆Zopiclone,1受體選擇性拮抗劑，無耐受性和成癮性,第二節(jié)抗癲癇藥,癲癇病理,大腦功能失調(diào)綜合癥由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高產(chǎn)生陣發(fā)性放電并向周圍擴(kuò)散,癲癇的分類,大發(fā)作小發(fā)作精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作局限性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)抗癲癇藥的作用用于防止和控制癲癇的發(fā)作,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,抗癲癇藥物分類（化學(xué)結(jié)構(gòu)）,環(huán)內(nèi)酰脲類巴比妥類苯巴

42、比妥氫化嘧啶二酮類撲米酮乙內(nèi)酰脲類苯妥英鈉惡唑酮類三甲雙酮丁二酰亞胺類乙琥胺苯并氮卓類苯二氮卓類地西泮二苯并氮雜卓類卡馬西平其它類丙戊酸鈉、普羅加比,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,一、環(huán)內(nèi)酰脲結(jié)構(gòu)類,巴比妥類苯巴比妥,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,苯妥英鈉PhenytoinSodium,大倫丁鈉（DilantinSodium）,1、結(jié)構(gòu)和命名,5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮鈉鹽5，5-Diphenyl-2，4-imidazolidinedioneSodium,2、理化性質(zhì),酸性水解性鑒別反應(yīng),局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,1）酸性,烯醇互變顯酸性，與鈉成鹽；苯妥英弱酸性，不溶于水；苯妥英鈉堿性，溶于水；空氣中易吸收CO

43、2，析出苯妥英,2）水解性,水解（環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)）與堿加熱，分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。（可供鑒別）,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,3、體內(nèi)代謝,主要被肝微粒體酶代謝；是肝酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，可使合并應(yīng)用的藥物代謝加快，血藥濃度降低；苯環(huán)羥化反應(yīng)；約20%以原形由尿排出；,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,4、作用,治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥但對(duì)小發(fā)作無效,卡馬西平Carbamazepine,酰胺咪嗪,二苯并氮雜卓類,二、二苯并氮卓類,1、結(jié)構(gòu)和命名,5H-二苯并b，f氮雜卓-5-甲酰胺5H-Dibenzb，fazepine-5-carboxamide,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),2

44、個(gè)苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜卓類化合物二個(gè)苯環(huán)通過烯鍵相連形成共軛體系具有尿素的結(jié)構(gòu),2、合成,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,3、理化性質(zhì),穩(wěn)定性鑒別反應(yīng),1）穩(wěn)定性,在干燥狀態(tài)及室溫下較穩(wěn)定片劑在潮濕環(huán)境中保存時(shí)，藥效降至原來的1/3，可能是由于生成二水合物使片劑硬化，導(dǎo)致溶解和吸收差所致長(zhǎng)時(shí)間光照，固體表面由白變橙黃色，避光保存,2）鑒別反應(yīng),乙醇溶液在235和285nm有最大吸收；,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,4、體內(nèi)代謝,5、作用,用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,6、相關(guān)藥物,10位引入羰基，得到OxcarbozepineOxcarbozepine的耐受性更好,三、其他類

45、丙戊酸鈉SodiumValproate,廣譜抗癲癇藥,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,普羅加比Progabide,Halogabide；Gabrene,Progabide的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,載體聯(lián)結(jié)前藥,由一個(gè)活性藥物（原藥）和一個(gè)可被酶除去的載體部分聯(lián)結(jié)的前藥通常在體內(nèi)經(jīng)酶水解釋放出原藥,前藥的作用,二苯亞甲基使藥物極性減少，更易進(jìn)入腦內(nèi)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)外被代謝成氨基丁酰胺及進(jìn)一步代謝而發(fā)揮作用,GABA,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,作用,作用于GABA受體發(fā)揮作用對(duì)癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)均有良好的治療效果口服吸收迅速,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,血脂(Blood-Lipid),血漿或血清中所含的脂質(zhì)主

46、要有膽固醇、甘油三酯和磷脂,第1節(jié)降血脂藥物,與載脂蛋白所形成脂蛋白,乳糜微粒（CM）極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）預(yù)防高脂血癥,引起高脂血癥,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,血脂Blood-Lipid,脂代謝失常,高脂血癥血漿膽固醇230mg/100ml甘油三酯140mg/100ml加速動(dòng)脈粥樣硬化的因素脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、肥胖、血小板功能亢進(jìn)心腦血管病的主要病理基礎(chǔ),局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,調(diào)血脂藥物分類,降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑新伐他丁、洛伐他丁陰離子交換樹脂（促進(jìn)膽酸排出）消膽胺、降膽寧植物固醇類（與膽固醇競(jìng)爭(zhēng)吸收位置）-谷固

47、醇降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物煙酸類煙酸苯氧基烷酸類吉非羅齊羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑影響膽固醇和甘油三酯代謝藥物,一、苯氧烷酸類吉非貝齊,Gemfibrozil,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,1、結(jié)構(gòu)與化學(xué)名,2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoicacid,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),羧基藥物降脂活性作用的必要條件戊酸的衍生物,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,2、發(fā)現(xiàn),膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料利用乙酸衍生物，干擾膽固醇的生物合成以達(dá)到降低膽固醇的目的最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對(duì)動(dòng)物和人均有降低膽固醇合成作用,發(fā)現(xiàn)

48、-篩選結(jié)果,對(duì)數(shù)百個(gè)芳氧乙酸衍生物進(jìn)行篩選作用最為顯著的是Clofibrate不良反應(yīng)較多長(zhǎng)期使用后因膽結(jié)石造成的死亡率已超過改善冠心病的病死率目前臨床上已比較少用,氯貝丁酯,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,發(fā)現(xiàn)-Gemfibrozil,應(yīng)用于臨床的約30個(gè)Gemfibrozil代表非鹵代的苯氧戊酸衍生物能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同時(shí)，還能升高HDL。,3、合成,丙二酸二乙酯合成法,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,4、其他苯氧烷基酸類藥物,利貝特、雙貝特,二、煙酸及其衍生物,煙酸Nicotinicacid，早期臨床應(yīng)用，但現(xiàn)在實(shí)際應(yīng)用不多。,煙醇,Nicotinicacid的還原產(chǎn)物生物前體前藥在體內(nèi)可被生物

49、氧化為Nicotinicacid而起作用不適反應(yīng)較少,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,其他同類藥物,阿西莫司煙酸衍生物不適反應(yīng)較少,三、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑,內(nèi)源性膽固醇是由乙酸經(jīng)26步生物合成步驟在細(xì)胞質(zhì)中完成羥甲戊二酰輔酶A還原酶是合成全過程中的限速酶，為體內(nèi)合成膽固醇的關(guān)鍵一步,洛伐他丁Lovastatin,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,1、發(fā)現(xiàn),1976年從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了美伐他汀（Compactin）抑制HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,從紅曲霉素，土曲霉素培養(yǎng)液發(fā)現(xiàn)了Lovastatin1987，Merck公司將其上市Lovastatin的甲基化衍生物Si

50、mvastadin對(duì)藥物的療效和作用機(jī)制進(jìn)行了研究,洛伐他丁,辛伐他丁,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,年銷售額排行,2辛伐他丁3976.1（M$)7阿托伐他丁鈣2200.0（M$)11普伐他丁鈉1643.0（M$)33普伐他丁940.0（M$)45洛伐他丁745.0（M$),局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,2、代謝,Lovastatin是前藥在體內(nèi)水解為羥基酸衍生物有抑酶活性Lovastatin可產(chǎn)生活性和無活性代謝產(chǎn)物,3、作用機(jī)制,抑制HMG-CoA還原酶，使內(nèi)源性膽固醇合成受阻。,4、其他同類藥物,美伐他汀、辛伐他汀前藥普伐他汀非前體藥物阿托伐他汀、氟伐他汀全合成品,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,5、發(fā)展方向,天然他丁

51、類藥物降脂作用明顯，耐受性良好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜異構(gòu)體多,合成不易開發(fā)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、安全有效的HMG-CoA還原酶抑制劑,氟伐他丁鈉鹽,對(duì)氟苯基取代的吲哚環(huán)系統(tǒng)氟伐他丁能直接抑制肝臟的HMG-CoA還原酶,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,抗心律失常藥分類,類鈉通道阻滯劑奎尼丁、利多卡因、普魯帕酮類受體阻斷劑普萘洛爾類延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程的藥物（鉀通道阻滯劑）鹽酸胺碘酮類鈣拮抗劑鹽酸維拉帕米、地爾硫卓,第2節(jié)抗心律失常藥物,一、鈉通道阻滯劑,膜穩(wěn)定劑（Membrane-DepressenDrugs）快通道阻滯劑分類a奎尼丁、普魯卡因胺b利多卡因、美西律c普魯帕酮、氟卡尼,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,普魯卡因胺研究

52、局麻藥是偶然發(fā)現(xiàn),1、發(fā)現(xiàn),局部麻醉藥和抗驚厥藥1972年發(fā)現(xiàn)抗心律失常作用屬于Ib抗心律失常藥,鹽酸美西律,MexiletineHydrochloride慢心律、脈律定,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,2、用途,用于各種室性心律失常如過早搏動(dòng)、心動(dòng)過速尤其是洋地黃中毒、心肌梗死或心臟手術(shù)所引起者。,3、同類藥物,利多卡因妥卡胺鈉通道阻滯劑治療各種室性心律失常也是局部麻醉藥作用機(jī)制相似、作用部位不同,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,二、鉀通道阻滯劑,抑制K+外流，延長(zhǎng)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程使心律失常消失，恢復(fù)竇性心律稱為延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥物又稱復(fù)極化抑制藥,鉀離子通道,廣泛存在的種類多而最為復(fù)雜的一大類離子通道鉀通道抑

53、制劑很多無機(jī)物Cs+（銫），Ba+，阻滯鉀通道后，能致人死亡動(dòng)物毒素有強(qiáng)大的鉀通道抑制作用如蝎毒、蛇毒、蜂毒,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,代表藥物：,溴芐銨,N-乙酰普魯卡因胺,三、-受體阻滯劑,分布1在心臟2在血管和支氣管平滑肌器官中可同時(shí)存在1和2亞型心房1：2為5：1人的肺組織1：2為3：7,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,一、非選擇性-受體阻滯劑,上世紀(jì)藥學(xué)進(jìn)展的里程碑之一廣泛應(yīng)用心絞痛、高血壓、心律失常,鹽酸普萘洛爾,PropranololHydrochloride心得安,1、結(jié)構(gòu)與化學(xué)名,1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽1-Isopropylamino-3-（1-naphthyloxy

54、）-2-propanolhydrochloride,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,2、發(fā)現(xiàn),異丙腎上腺素是較強(qiáng)的-受體興奮劑1950年，發(fā)現(xiàn)3，4-二氯腎上腺素-受體阻滯劑（具有部分激動(dòng)作用）丙奈洛爾（Pronethalol）-在動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有致癌傾向1964年，發(fā)現(xiàn)普萘洛爾,合成路線,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,4、作用,非選擇性-受體阻滯劑1和2受體拮抗作用抗心絞痛，抗高血壓，抗心律失常副作用：誘發(fā)哮喘,5、同類藥物,長(zhǎng)效：納多洛爾、波引洛爾超短效：艾司洛爾、氟司洛爾,Atenolol和Metoprolol,目前世界上銷售最廣的-受體阻滯劑沒有任何激動(dòng)性質(zhì)兩者的結(jié)構(gòu)雖不同，物理性質(zhì)相似僅脂水分配系數(shù)相差較大

55、，但與選擇性無關(guān)阿替洛爾美托洛爾,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,心絞痛,心絞痛的發(fā)病原因心肌急劇地暫時(shí)性地缺血或缺氧.治療心絞痛增加供氧或降低耗氧,第3節(jié)抗心絞痛藥物,抗心絞痛藥,受體阻斷劑普萘洛爾鈣通道阻滯劑硝苯地平、維拉帕米NO供體：硝酸酯及亞硝酸酯類硝酸甘油，硝酸異山梨酯；硝酸酯及亞硝酸酯類屬于NO供體藥物,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,硝酸甘油的作用機(jī)制,分解出一氧化氮（NO）擴(kuò)張氣管平滑?。吕?，1977）,NO即內(nèi)皮舒張因子,NO，是一種活性很強(qiáng)的物質(zhì)，可以有效地?cái)U(kuò)張血管降低血壓（伊格納羅，1986）,在血管內(nèi)皮細(xì)胞中存在一氧化氮合成酶（NOS）,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,NO供體藥的分類,硝酸酯類硝酸甘

56、油、硝酸異山梨酯；其他嗎多明,硝酸甘油,Nitroglycerin,治療心絞痛也能治療哮喘、胃腸道痙攣但這種情況并不常用可能引起偏頭痛藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)吸收快，起效快經(jīng)口腔粘膜作用明顯,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,其他甘油酯藥物,丁四硝酯硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯,嗎多明,自發(fā)釋放出NO分子，具擴(kuò)張血管作用還有抗血小板聚集的作用可預(yù)防血栓的形成舌下給藥后24min即可起效持續(xù)有效時(shí)間為67hr，療效可靠，首過效應(yīng)較低,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,鈣通道阻滯劑,抗高血壓、抗心絞痛、抗心律失常選擇性地阻滯Ca+經(jīng)鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)減少細(xì)胞內(nèi)Ca+濃度曾被稱為鈣離子拮抗劑（CalciumAntagonists）,

57、鹽酸地爾硫卓DiltiazemHydrochloride代謝：較高的首過效應(yīng)，生物利用度低；脫乙?；?，N-脫甲基，O-脫甲基；作用：冠心病，心絞痛，心律失常；,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,高血壓,世界衛(wèi)生組織建議的血壓判別標(biāo)準(zhǔn)：正常血壓收縮壓140mmHg，舒張壓90mmHg典型成年人高血壓收縮壓160mmHg，舒張壓95mmHg高血壓的病因外周血管阻力增加血容量增加,第4節(jié)抗高血壓藥物,抗高血壓藥分類,中樞性降壓藥（2受體激動(dòng)劑）可樂定，甲基多巴；作用于交感神經(jīng)末梢的降壓藥利血平，胍乙啶；神經(jīng)節(jié)阻斷藥（N1受體拮抗劑）美卡拉明，六甲溴銨；直接作用于血管平滑肌的藥物肼屈嗪；鉀通道開放劑吡那地爾；血管緊

58、張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利，依那普利；血管受體拮抗劑氯沙坦；鈣拮抗劑硝苯地平；利尿藥氫氯噻嗪；,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,一、作用于腎上腺素能受體的藥物,非選擇性受體拮抗劑酚妥拉明、酚芐明選擇性1受體拮抗劑哌唑嗪，特拉唑嗪2受體激動(dòng)劑可樂定，甲基多巴,可樂定,互變異構(gòu)，以亞胺型為主,亞胺型氨基型,二、作用于血管平滑肌和作用于交感神經(jīng)末梢藥物,直接作用于血管平滑肌藥物肼屈嗪、雙肼屈嗪作用于交感神經(jīng)末梢藥物利血平、胍乙啶,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,利血平,Reserpine,2、作用機(jī)制,耗竭交感神經(jīng)遞質(zhì)抑制腎上腺素、去甲腎上腺素等進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞囊泡中貯存，使其不能被再利用被MAO、COMT代謝失活,局部麻醉藥和

59、鎮(zhèn)痛藥,3、作用,溫和持久的降壓作用，用于輕中度高血壓能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，耗竭中樞的神經(jīng)遞質(zhì)，可治療某些精神病,其他藥物,肼屈嗪第一個(gè)口服有效的降壓藥胍乙啶進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞囊泡中將去甲腎上腺素取代出來，耗竭神經(jīng)遞質(zhì)，具有降壓作用,三、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）,根據(jù)ACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出的ACE抑制劑可以抑制Ang的生成減少緩激肽的失活抗高血壓藥物,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,ACE對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,卡托普利,Captopril開博通巰甲丙脯酸,1、結(jié)構(gòu)和命名,1-(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基-L-脯氨酸(2S)-1-(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoylpyrrolidine-2-carboxylicacid(EP),巰甲丙脯酸,局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),兩個(gè)手性碳(S，S)脯氨酸為L(zhǎng)-型（蛋白質(zhì)水解的氨基酸均是L-型）,2、理化性質(zhì),略帶大蒜氣味兩種晶型穩(wěn)定型mp105.2105.9不穩(wěn)定型mp8788水溶液氧化生成二硫化物,局部麻