1、第27章 調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥,中藥藥理教研室 吳斐華,第一節(jié) 調(diào)血脂藥,動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）,主要發(fā)生于主動脈，冠狀動脈、腦動脈、腸系膜動脈，病變部位脂質(zhì)積聚，侵入細(xì)胞內(nèi)或內(nèi)膜下細(xì)胞間隙，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞和結(jié)締組織增生,出血，血栓形成和鈣質(zhì)沉著。積聚脂質(zhì)外觀呈黃色粥樣，稱為AS。 發(fā)病與脂質(zhì)代謝紊亂和高脂血癥關(guān)系密切。 血脂：膽固醇（cholesterol,Ch） 三 酰甘油（triglyceride,TG） 磷脂（phospholipid,PL） 游離脂肪酸（free fatty acid,FFA） TC （total cholesterol）膽固醇酯（

2、cholesteryl ester,CE） 游離膽固醇（free cholesterol FC）,血脂以膽固醇酯（CE）和TG為核心，外包Ch和磷脂構(gòu)成球形顆粒。再與載脂蛋白（apo）相結(jié)合，形成脂蛋白溶于血漿進(jìn)行轉(zhuǎn)運與代謝。 脂蛋白分類： 乳糜微粒CM （chylomicron，小于0.95 ）；極低密度脂蛋白VLDL （very low density lipoprotein，0.951.006 ）；低密度脂蛋白LDL （ low density lipoprotein，1.0061.063 ）；高密度脂蛋白HDL （high density lipoprotein ，1.0631.21

3、） 中間密度脂蛋白 IDL （intermediate density lipoprotein）,高脂蛋白血癥的分型 分型 脂蛋白 脂質(zhì) 發(fā)生率 CM TC , TG 罕見 a LDL TC 常見 b VLDL,LDL TC TG 常見 IDL TC TG 少見 VLDL TG 常見 CM,VLDL TC TG 不常見,各種脂蛋白的主要成分和功能,1、乳糜微粒(CM)，主要為TG, 占85% 功能：轉(zhuǎn)運外源性TG和CH 2、極低密度脂蛋白VLDL， 55%TG 功能：轉(zhuǎn)運內(nèi)源性TG到周圍組織 3、低密度脂蛋白LDL ，主成分：膽固醇酯（37%）和ApoB 功能：將內(nèi)源性CH轉(zhuǎn)運到周圍組織細(xì)胞

4、4、高密度脂蛋白HDL 主成分：較多的ApoA, 少量ApoC，CH和CE 功能：外周組織的CH轉(zhuǎn)運到肝分解代謝，即逆向轉(zhuǎn)運。,高脂血癥：高脂蛋白血癥，血漿中LDL和VLDL 增多。 原發(fā)性：家族性 繼發(fā)性：常見糖尿病、腎病綜合征、慢性肝病等 血漿中VLDL、IDL、LDL及apo B濃度高出正常為高脂蛋白血癥，易致動脈粥樣硬化。 HDL、apo A濃度低于正常，也為動脈粥樣硬化危險因子。,一、主要降低TC和LDL的藥物,（一）他汀類（statins） 羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG- CoA） 還原酶抑制劑 HMG-CoA還原酶: 合成Ch中的限速酶，催化HMG-CoA生成甲羥戊酸（MVA）

5、 1976年從桔青霉素培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)美伐他汀，不良反應(yīng)重而未用 1979年從紅曲霉菌發(fā)現(xiàn)monacolin K，1980年從土曲霉菌發(fā)現(xiàn)movionolin，即為洛伐他汀。 辛伐他汀，普伐他汀，阿伐他汀等 體內(nèi)過程 羥酸型吸收較好，內(nèi)酯型吸收后在肝臟水解為羥酸型。 洛伐他汀一般口服2周后明顯顯效，4-6周最佳治療效果。,（一）他汀類（statins）,他汀類具有二羥基庚酸結(jié)構(gòu)或為內(nèi)酯或為開環(huán)羥基酸，是抑制HMG-CoA還原酶的必需基團(tuán)，但是內(nèi)酯環(huán)必需轉(zhuǎn)換成開環(huán)羥基酸才呈現(xiàn)藥理活性 辛伐他汀 （內(nèi)酯環(huán)形） 普伐他?。ㄩ_環(huán)羥基酸） 體內(nèi)過程 羥酸型吸收較好，內(nèi)酯型吸收后在肝臟水解為羥酸型。 洛伐他汀

6、一般口服2周后明顯顯效，4-6周最佳治療效果。,第一節(jié) 調(diào)血脂藥,【藥理作用】 1 調(diào)血脂作用 1）降LDL-C作用最強(qiáng)，TC次之，TG更弱，作用成劑量依賴性， HDL略升高 2）作用機(jī)制 A:抑制HMG-CoA還原酶，Ch合成受阻，血漿Ch降低 他汀類與HMG-CoA化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，對HMG-CoA還原酶親和力高。 B:代償性增加肝細(xì)胞表面LDL R，使血漿LDL降低，VLDL代謝加快，肝合成和釋放VLDL降低 C: VLDL降低間接導(dǎo)致HDL,第一節(jié) 調(diào)血脂藥,2、 非調(diào)血脂作用，但有助于抗動脈粥樣硬化 1）改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對擴(kuò)血管物質(zhì)的反應(yīng)性 2）抑制血管平滑肌細(xì)胞VSMCs

7、增殖和遷移，促進(jìn)VSMCs凋亡 3） 降低血漿C反應(yīng)蛋白，炎性反應(yīng)減輕 4）抑制單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的黏附和分泌功能 5）抑制血小板聚集和提高纖溶活性等 。,6)抗氧化 清除自由基，抑制ox-LDL的生成 7） 動脈壁巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞形成，動脈斑塊穩(wěn)定和縮小 基質(zhì)金屬蛋白酶（）：分解基質(zhì)，加速膠原降解，降低纖維帽的抗張強(qiáng)度，斑塊破裂。 TNF損傷結(jié)構(gòu)蛋白，增加纖維帽的脆性；刺激細(xì)胞表達(dá)MMP，使斑塊易于破裂。 他汀下調(diào)MMP表達(dá)，降低巨噬細(xì)胞活性，降低斑塊T細(xì)胞活性，下調(diào)TNF含量，產(chǎn)生抗AS作用。 3、腎臟保護(hù),第一節(jié) 調(diào)血脂藥,【臨床應(yīng)用】 1、調(diào)節(jié)血脂：雜合子家族性和非家族性a，b，和型

8、高脂血癥 2、腎病綜合征 3、預(yù)防心腦血管急性事件 4、抑制血管形成術(shù)后再狹窄等。 （五）不良反應(yīng) 1 胃腸道反應(yīng) 肌痛，皮膚潮紅，頭痛等暫時性反應(yīng) 2 偶見無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高，肌酸磷酸激酶升高,橫紋肌溶解癥（可能導(dǎo)致腎衰） 定期檢測肝功能,第一節(jié) 調(diào)血脂藥,（二）膽汁酸結(jié)合樹脂影響膽固醇吸收藥 考來烯胺cholestyramine （消膽胺） 苯乙烯型強(qiáng)堿性陰離子高交換樹脂類 【藥理作用】 膽固醇和LDL-C和apoB，HDL不變，TG和VLDL影響較小。 【作用機(jī)制】 1在腸道通過Cl-換取膽汁酸，與膽汁酸生成不被吸收的絡(luò)合物，阻滯膽汁酸在腸道重吸收，也抑制外源性膽固醇的攝取。 2 由于膽

9、汁酸，肝內(nèi)Ch經(jīng)7-羥化酶作用轉(zhuǎn)化為膽汁酸。 3 肝細(xì)胞中Ch，致肝細(xì)胞表面LDL受體增加或活性增強(qiáng)，使LDL-C 經(jīng)受體進(jìn)入肝細(xì)胞，血漿LDL 4 繼發(fā)性增加HMG-CoA還原酶活性，與他汀類合用協(xié)同,第一節(jié) 調(diào)血脂藥,【 臨床運用】 適用于 a及 b及家族性雜合子高脂血癥 ，對純合子家族性高Ch血癥無效 【不良反應(yīng)】 胃腸道反應(yīng)：惡心腹脹，便秘，長期應(yīng)用影響脂溶性維生素，葉酸及其他一些藥物吸收,第一節(jié) 調(diào)血脂藥,（三）酰基輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制藥 甲亞油酰胺（melinamide） 1、抑制ACAT，阻滯細(xì)胞內(nèi)Ch向膽固醇酯（CE）的轉(zhuǎn)化，減少外源性Ch的吸收，肝VLDL形

10、成 2、阻滯外周組織CE的蓄積和泡沫細(xì)胞的形成，有利于Ch的逆化轉(zhuǎn)運。 3、 抑制ACAT，發(fā)揮調(diào)血脂和抗動脈粥樣硬化的效應(yīng) 4、適用于型高脂蛋白血癥 5、 不良反應(yīng)輕微， 可有食欲減退或腹瀉,二、主要降低TG及VLDL的藥物 （一） 貝特類 苯氧芳酸類：氯貝丁酯，吉非貝齊，苯扎貝特和非諾貝特 氯貝丁酯（安妥明clofibrate）肝膽系統(tǒng)并發(fā)癥，且不降低冠心病的死亡率 現(xiàn)已少用 【藥理作用】 1能降低血漿TG、VLDL-C、TC 、LDL-C；能升高HDL-C 。 苯扎貝特 較強(qiáng) 2 抗凝血、抗血栓和抗炎作用,第一節(jié) 調(diào)血脂藥,【作用機(jī)制】 1 激活過氧化物酶體增殖激活受體（），調(diào)節(jié)脂蛋白酯

11、酶（LPL）活性、APO 等基因表達(dá)，增加LPL 和APO生成；促進(jìn)肝臟攝取脂肪酸，抑制合成 。 2活化后增加誘導(dǎo)型iNOS 活性，促進(jìn)NO生成，從而抑制巨噬細(xì)胞表達(dá)MMP-9。 3降低AS過程中的炎癥反應(yīng)，抑制平滑肌細(xì)胞增殖等 4 降低某些凝血因子的活性，減少纖溶酶激活物抑制物（PAI-1）的產(chǎn)生,第一節(jié) 調(diào)血脂藥,【臨床應(yīng)用】 原發(fā)性高TG血癥， 型高脂血癥和混合型高脂血癥 【不良反應(yīng)】 1消化道：惡心腹脹。 2乏力，頭痛，脫發(fā)等 3肝功能異常誘發(fā)膽石癥和惡性腫瘤傾向。 氯貝丁脂（ 1962年）：可致心律失常、膽囊炎和膽石癥及增加胃腸道腫瘤的發(fā)病率 吉非貝齊（ 80年代合成，作用強(qiáng)，毒性低

12、）：藥理作用強(qiáng)于氯貝丁酯, 長期使用減少冠心病死亡率和發(fā)生率。,（二）煙酸 nicotinic acid 【藥理作用】 1大劑量降低血中VLDL和甘油三酯水平 2長期用藥降低LDL和膽固醇水平,升高血中HDL水平 3 降低LP（a）,【作用機(jī)制】 1 降低細(xì)胞cAMP，使脂肪酶活性，脂肪組織TG不易分解出FFA（游離脂肪酸)，則肝臟合成TG的原料，血TG，VLDL的合成和釋放，也使LDL來源減少 2 TG導(dǎo)致HDL分解代謝減少 HDL 利Ch逆行轉(zhuǎn)運 3 抑制TXA2生成，PGI2生成 抑制血小板聚集和擴(kuò)張血管 （三）臨床應(yīng)用 廣譜調(diào)血脂藥 對b型及型最好 （四）不良反應(yīng)：多，現(xiàn)少用,第一節(jié)

13、調(diào)血脂藥,（三）降低LP（a）的藥物防治動脈粥樣硬化的熱點 1 血漿LP（a）升高是動脈粥樣硬化的獨立危險因素 1）apo（a）與纖溶酶原高度相似，競爭性抑制纖溶酶原活化，促進(jìn)血栓的形成 2）增進(jìn)單核細(xì)胞向內(nèi)皮的黏附，參與泡沫細(xì)胞的形成 2 藥物：煙酸， 阿昔莫司等,第二節(jié) 抗氧化劑,ox-LDL（氧化型的低密度脂蛋白 ）促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展 1 損傷血管內(nèi)皮，促進(jìn)單核細(xì)胞向內(nèi)皮的黏附并向內(nèi)皮下轉(zhuǎn)移 2 阻滯進(jìn)入內(nèi)皮下的巨噬細(xì)胞返回血流 3 巨噬細(xì)胞攝取ox-LDL而成為泡沫細(xì)胞 4 促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放血小板衍化生長因子（PDGF），導(dǎo)致VSMCs增殖和遷移，攝取ox-LDL而成為泡沫細(xì)

14、胞 5 泡沫細(xì)胞的脂質(zhì)積累形成脂質(zhì)條紋和斑塊 6 受損內(nèi)皮細(xì)胞還可導(dǎo)致血小板聚集和血栓形成,普羅布考（丙丁酚，probucol） 【體內(nèi)過程】 吸收低于10% 且不規(guī)則 ，蓄積于脂肪組織和腎上腺 達(dá)峰時間： 24h， 3-4個月達(dá)Css 【作用機(jī)制】 1、抗氧化作用：本身被氧化成普羅布考自由基，抑制ox-LDL的生成及一系列病變過程。 2、抑制HMG-CoA還原酶，Ch合成， LDL-C下降。 3、提高膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白和apoE的血漿濃度，使HDL顆粒中Ch減少，提高HDL數(shù)量和活性。,【藥理作用 】 1 抗氧化作用 ：抑制ox-LDL的生成及其引起的一系列病變過程 2 調(diào)血脂作用：使血漿TC

15、和LDL-C下降， 3 冠心病發(fā)病率降低， 已形成的動脈粥樣硬化停止發(fā)展或消退 臨床應(yīng)用：各型高膽固醇血癥；長期用藥阻滯AS的 發(fā)展。 不良反應(yīng)：以胃腸道反應(yīng)為主。但可出現(xiàn)Q-T延長。,第三節(jié) 多烯脂肪酸（polenoic fatty acids）,一、n-6型多烯脂肪酸 亞油酸，-亞油酸：主要來源于植物油，降脂作用弱 二、n-3型多烯脂肪酸 二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA ）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）主要來自海洋生物。 藥理作用與機(jī)制 1調(diào)血脂 ：降低TG及VLDL-TG的作用較強(qiáng)，升高HDL-C和HDL2，apoA

16、/ apoA比值。 可能抑制肝合成TG和apo B，LPL活性，促進(jìn)VLDL分解,2 非調(diào)血脂 ： 1) 取代AA形成TXA3，減弱TXA2促血小板聚集和收縮血管 2) 血管壁形成PGI3-擴(kuò)張血管和抗血小板聚集， 3)抑制血小板衍化生長因子 PDGF釋放，從而抑制VSMCs 增殖和遷移。 4）增加紅細(xì)胞可塑性，改善微循環(huán) 5）二十碳五烯酸轉(zhuǎn)化為LTB5 ，減弱LTB4的促白細(xì)胞向血管內(nèi)皮的黏附和趨化，血IL-1和TNF，粘附分子活性。 【臨床應(yīng)用】用于高TG性高血脂癥 【不良反應(yīng)】一般無，但長期用藥出血時間延長，免疫反應(yīng)下降,第四節(jié) 粘多糖和多糖類,粘多糖：氨基己糖或其衍生物與糖醛酸構(gòu)成的二

17、糖單位多次重復(fù)組成的長鏈。 保護(hù)動脈內(nèi)皮藥 肝素 1降低TC 、LDL、 TG 、VLDL ，升高HDL 2 對動脈內(nèi)皮有高度親和性，保護(hù)動脈內(nèi)皮 3抗炎：抑制白細(xì)胞向血管內(nèi)皮黏附及其向內(nèi)皮下轉(zhuǎn)移 4 阻滯VSMCs的增殖遷移 5 加強(qiáng)酸性成纖維細(xì)胞生長因子（aFGF）的促微血管形成 6 抗血栓形成等作用 7 抗凝血作用過強(qiáng)，口服無效，不便應(yīng)用,第四節(jié) 粘多糖和多糖類,【低分子量肝素】 1、4-6kD ， 生物利用度較高 2、抗凝血因子a活力大于抗凝血因子a，從而抗凝血作用較弱， 抗血栓形成作用較強(qiáng)。 3、依諾肝素 替地肝素 4、 主要用于不穩(wěn)定性心絞痛,【天然類肝素】 1、硫酸乙酰肝素、硫酸

18、皮膚素、硫酸軟骨素及冠心舒（腦心舒） 2、抗凝血因子 a作用較弱，抗凝血因子a作用較強(qiáng) 3、半衰期長，口服有效。 4、用于缺血性心腦血管疾病。,復(fù)習(xí)題,植物藥抗AS：人參，丹參，絞股蘭，蒲黃，何首烏，山楂，大蒜，川芎和紅花等。,Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,動脈粥樣硬化的進(jìn)程,內(nèi)皮功能損傷是動脈粥樣硬化的始動因素,AS易發(fā)部位和癥狀,1主要易發(fā)部位：大型和中型動脈，eg.主動脈，冠狀動脈，腦動脈多見。 其次是肢體動脈，腎動脈，腸系膜動脈。 2癥狀：主要由管腔狹窄，閉

19、塞，或管壁出血而引起。,動脈粥樣硬化最終導(dǎo)致心腦血管疾病,動脈粥樣硬化誘發(fā)的疾病,例如： 冠狀動脈粥樣硬化心絞痛，心肌梗塞 腦動脈粥樣硬化眩暈，頭痛，昏厥等 癥狀，如形成血栓或血管破裂則意識喪失，癱瘓，失語癥。 腎動脈粥樣硬化頑固性高血壓。 下肢動脈硬化間隙性跛行，如管腔閉塞了產(chǎn)生壞疽。,復(fù)習(xí)題,試述他汀類的藥理作用和作用機(jī)制及應(yīng)用。 試述貝特類的藥理作用和作用機(jī)制及應(yīng)用。 簡述調(diào)血脂藥的分類及代表藥。,脂蛋白呈球狀，表面覆蓋極性分子或親水基團(tuán)，如載脂蛋白、磷脂和游離TC的親水性基團(tuán)。脂蛋白核心部分：疏水基團(tuán)和疏水分子。HDL及LDL的疏水核心主要含膽固醇酯（），而CM及VLDL的內(nèi)核含大量TG及少量（）。,超速離心法,乳糜微粒(chylomicron，CM),極低密度脂蛋白 (very low density lipoprotein，VLDL),低密度脂蛋白 (low density lipoprotein，LDL),高密度脂蛋白 (high density lipoprotein，HDL),LP（a）升高：動脈粥樣硬化危險因子,LP（a）與LDL類似，由LDL成分和Apo(a)組成，顆粒密度在LDL和HDL之間，1.051.10g/ml，Apo(a)和ApoB-100以一個二硫鍵相結(jié)合。,Apo種類：A|