1、心臟支架材料的比較冠心病是一種供給心肌血液的冠狀動脈血管壁可引起粥樣硬化，血管腔內(nèi)狹窄，完全閉塞，引起心肌缺血缺氧、壞死的病。 隨著人類生活水平的提高和老年人人口的增加，冠心病的發(fā)病率呈明顯上升趨勢。 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI )是治療冠心病的主要方法，據(jù)統(tǒng)計，目前正在接受PCI手術(shù)的患者中有85%以上移植了支架。 選擇合適的心臟支架移植患者血管成為保證冠心病療效的最重要措施。 冠心病介入治療對藥物治療和外科手術(shù)治療具有療效顯著、手術(shù)創(chuàng)傷小、技術(shù)容易普及等優(yōu)點，最近30年冠心病治療技術(shù)發(fā)展最快，已成為冠心病治療的主流。 目前，美國每年治療數(shù)百萬例PS，中國達(dá)到33萬例，中國以每年20%的速

2、度迅速增長。 近30年來，隨著生物材料技術(shù)的進(jìn)步，心臟支架材料的應(yīng)用得到了迅速的發(fā)展。世界上首次成功的冠脈支架是美國強(qiáng)生柯迪斯公司于1994年發(fā)表的Palmaz-Schatz(PS )支架。 迄今為止，冠心病介入治療廣泛采用經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)(PTCA )，而PTCA則是在冠狀動脈內(nèi)用球囊導(dǎo)管擴(kuò)張狹窄病變血管，改善冠狀動脈血流的手術(shù)。 雖然PTCA治療效果顯著，普及非?？欤玃TCA的并發(fā)癥高達(dá)30%50%，主要表現(xiàn)為術(shù)后血管再狹窄，誘發(fā)血栓誘發(fā)冠心病發(fā)作，而且是急性心肌梗塞，其機(jī)制是擴(kuò)張的血管彈性收縮，壓迫的血管內(nèi)粥樣硬化斑塊許多醫(yī)生和公司試圖用鐵絲網(wǎng)支撐PTCA術(shù)后的血管。 例如，美國

3、波士頓科學(xué)公司采用了由鋼絲編織的自我膨脹式的Wallstent支架(不銹鋼絲)和Radius支架(鎳鈦絲)、Cook公司氣球膨脹式GR支架(不銹鋼絲)、美國敦力公司W(wǎng)iktor U型支架但是，只有強(qiáng)生公司的PS支架在臨床醫(yī)學(xué)上被證明能顯著降低再狹窄率，其典型的臨床試驗是BENESTENT和STRESS試驗，成為評價后所有支架的必然對照試驗。 PS支架使用316L不銹鋼管用激光雕刻成屏幕，具有彈性縮小，病變復(fù)蓋率高的優(yōu)點，該技術(shù)也成為未來冠脈支架的主流制作技術(shù)。316L醫(yī)用不銹鋼是幾十年來使用過的金屬材料，是人類最早大量使用的植入材料，廣泛應(yīng)用于整形外科的假體和手術(shù)器械，具有良好的生物相容性。

4、在冠狀動脈上使用效果良好，支持力強(qiáng)，具有耐腐蝕的優(yōu)點。PS支架是世界上首次被廣泛使用的冠脈支架，使用量達(dá)到百萬例，其上市使強(qiáng)生公司獲得了冠心病介入治療領(lǐng)域的壟斷地位。 之后，美國敦力AVE開發(fā)了GFX系列、s系列的支架，美國波士頓科學(xué)公司NIR系列的支架、美國佳騰公司Multi-Link支架、強(qiáng)生公司的改良型BX-velocity支架，這些支架是根據(jù)PS支架進(jìn)行的復(fù)雜擴(kuò)大冠脈支架移植術(shù)的適應(yīng)范圍，大幅度提高了安全性，PCI在全世界普及，PCI手術(shù)量超過了心臟外科冠狀動脈旁路手術(shù)。 冠脈支架的使用已成為冠心病介入治療的主流，為許多病變發(fā)展了直接支架移植技術(shù)。 金屬支架移植后，有一定比例的再狹窄，

5、金屬裸支架的再狹窄率通常在2030%之間。 臨床研究表明，支架的再狹窄與血管壁損傷和支架對血管的接觸刺激有關(guān)，血管在介入治療中或以前的損傷引起新生內(nèi)膜增殖，該增殖過度引起血管管腔的再狹窄。 美國佳滕公司、美國美敦力AVE公司、美國波士頓科學(xué)公司在支架材料方面進(jìn)行改善，以獲得比不銹鋼支架更好的輸送性能和更低的血管再狹窄率。 在金屬裸支架時代，支架光滑、纖細(xì)、金屬被復(fù)均勻，支架的平均金屬被復(fù)率越小，新生內(nèi)膜增殖越小，支架的再狹窄率也越小。 美國敦力公司的Driver支架采用鈷鎳合金材料(合金品種MP35N )，佳騰公司的Vision支架采用鈷鉻合金材料(合金品種L605 )，鈷基合金具有更好的強(qiáng)度

6、和x射線顯影性，支架屏幕的厚度比不銹鋼支架厚支架再狹窄率在金屬裸支架中最低，達(dá)到15%左右，支架的輸送能力也優(yōu)于不銹鋼支架。 波士頓科學(xué)公司最近也推出了白金鉻合金材料的支架，在血管支撐強(qiáng)度和x射線顯影性方面效果很好。 隨著競爭的激化，美國佳滕公司、美國美敦力AVE公司、美國波士頓科學(xué)公司從世紀(jì)末到本世紀(jì)初超過了強(qiáng)生公司，成為冠心病介入治療的最大器械供應(yīng)商。2心臟支架使用藥物涂層材料的比較研究醫(yī)學(xué)界和工學(xué)界在二十世紀(jì)末進(jìn)行了很多基礎(chǔ)研究，在醫(yī)藥領(lǐng)域的大力幫助下，強(qiáng)生公司在冠狀動脈藥物支架研究中取得了很大的突破。 強(qiáng)生公司已上市的金屬BX-velocity支架上涂抹赤霉素藥物(Cypher支架)，

7、控制藥物釋放，抑制血管內(nèi)平滑肌的增殖和移動，明顯降低支架移植后再狹窄率。 2001年9月，歐洲心臟病學(xué)會議發(fā)布了藥物支架RAVEL的臨床試驗結(jié)果，藥物支架6個月造影隨訪結(jié)果再狹窄率為0，同年，藥物支架在當(dāng)時美國心臟病學(xué)會的十大研究進(jìn)展中居首位。 從此，藥物支架開始了大規(guī)模的研究，冠心病介入治療進(jìn)入了一個新的時代。 強(qiáng)生公司又回到了市場領(lǐng)先位置。美國波士頓科學(xué)技術(shù)公司隨后在上市的Express支架上涂抹紫杉醇藥物(Taxus支架)，控制藥物釋放以抑制血管內(nèi)再狹窄，同樣有很好的效果。 此后幾年，不同的設(shè)計、不同的人、不同的病變、不同國家的臨床試驗結(jié)果頻繁報告，大部分臨床試驗顯示藥物支架的優(yōu)勢，藥物

8、支架再狹窄的發(fā)生率在5%左右，術(shù)后主要心臟不良事件的發(fā)生率和血栓并發(fā)癥的發(fā)生率在5%以下。 強(qiáng)生公司生產(chǎn)的Cypher支架和波士頓科技公司生產(chǎn)的Taxus支架于2005年列入美國和歐洲心臟病學(xué)會的PCI指南。 目前，藥物支架將PCI治療作為冠心病急救和住院的優(yōu)先治療方案，全國已有近千家醫(yī)院開展PCI手術(shù)治療。 同時，北京樂普公司、上海微創(chuàng)公司、山東吉威公司相繼向市場投入藥物支架，國產(chǎn)冠狀動脈支架以其質(zhì)量和價格吸引了國內(nèi)許多一般家庭消費集團(tuán)，2011年國產(chǎn)冠狀動脈支架的銷售額已占國內(nèi)市場的70%以上。 藥物支架晚期血栓發(fā)生率比金屬裸支架高，絕對數(shù)值不高，但平均發(fā)生率在支架移植后18個月，遠(yuǎn)比裸支

9、架的4個月長，意味著患者需要更長時間服用抗血栓藥。 現(xiàn)在藥物支架的研制主要集中在藥物包衣材料的改進(jìn)上：雅培公司的新CEV和新ce prime支架(搭載的藥物是蝦莫斯)和美敦力公司的Endeavor Resoute支架(搭載的藥物是雷沃莫斯) 中以藥物支架廠家采用生物相容性比強(qiáng)生公司生產(chǎn)的Cypher支架更好的高分子聚合物材料進(jìn)行藥物涂層設(shè)計，近年來的臨床試驗結(jié)果表明，XienceV支架具有比Cypher支架低的末期血栓發(fā)生率和低的患者心臟不良發(fā)生率目前，在國際上，XienceV和Xience Prime支架已經(jīng)成為使用最廣泛的藥物心臟支架，而Cypher支架已從2011年退出心臟支架市場。以B

10、iosensors公司、Conor公司為代表的藥物支架提出了可分解的藥物涂層，其概念是藥物制劑的作用完成后可以在體內(nèi)分解，只有金屬支架長時間殘留在體內(nèi)。 所使用的高分子聚合物材料為PLA、PLLA、PLGA等可分解聚乳酸類材料，代表性的產(chǎn)品有BioMatrix支架、CoStar支架、Champion支架，大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)沒有證明其安全性的有效性，得到美國食品藥品管理局的認(rèn)可波士頓科學(xué)公司的Synergy支架以鉑鉻合金為支架的基體，其表面包復(fù)的可分解載體PLGA搭載了蝦莫司藥，已經(jīng)得到美國藥監(jiān)局的認(rèn)可。 國內(nèi)有Excel支架(山東吉威公司)、Tivoli支架(北京易生公司)得到中國食品藥品管理局

11、的認(rèn)可，正在臨床上試用。 表現(xiàn)以金屬支架為基體，直接在基體上涂抹藥物的無載體藥物支架平臺，以無載體藥物支架為主要平臺的產(chǎn)品，采用強(qiáng)生公司的Costar支架和意大利的Janus支架的藥物微槽結(jié)構(gòu)， 把藥物直接涂在支架表面刻出的微小槽上的意大利的Janus支架的支架絲管結(jié)構(gòu)，是將藥物填充到中空管中，能夠緩釋的德國YUKON支架表面粗糙后，把藥物直接涂在支架表面上。 目前大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)還沒有證明其安全性的有效性。 國內(nèi)Nano支架(北京樂普公司)有較好的臨床試驗結(jié)果，經(jīng)中國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，在臨床上使用。3心臟支架材料未來的發(fā)展趨勢隨著藥物洗脫支架的大規(guī)模臨床應(yīng)用，支架移植后6個月內(nèi)的再狹窄

12、率確實下降到了令人滿意的水平。 但是，其長期的有效性和安全性引起了臨床工人的廣泛疑問。 2006年3月在美國心臟病學(xué)大會上報道了藥物涂層支架晚期血栓事件，此后，關(guān)于支架內(nèi)再狹窄的一系列報道引起了藥物涂層支架長期安全性問題的關(guān)注。 FDA為此也發(fā)表了聲明，指出采用永久聚合物載體支架治療的患者因支架血栓引起的死亡和心肌梗塞的發(fā)生率有可能明顯增加。 如果醫(yī)生在冠心病治療過程中使用支架疏通和重建狹窄和閉塞的血管，患者在完全恢復(fù)后，不會在參與治療的血管上留下痕跡就變得完美了。 因此，某公司開發(fā)的所謂第三代藥物支架，即完全的生物降解性藥物支架，是由支架材料能夠完全溶解于體內(nèi)的高分子的多聚物或鎂合金構(gòu)成的。

13、 幾家公司例如Reva、Endovase、Lgaki-Tamai已經(jīng)發(fā)布了有關(guān)完全生物分解的多體支架的數(shù)據(jù)，這些多體溶解時釋放出藥物，但這種技術(shù)在工程上有著實際應(yīng)用的距離。 德國百多力公司采取的另一種方法是，能釋放藥物的鎂合金支架在約2個月內(nèi)在體內(nèi)分解，目前該產(chǎn)品有臨床試驗的相關(guān)報告。 為了徹底解決支架不分解引起的晚期血栓和極末期血栓問題，美國雅培公司于2006年發(fā)布了其可分解聚合物藥物溶出支架的首次臨床試驗結(jié)果。 該研究結(jié)果顯示，支架放置后6個月至1年就開始分解，3年就完全分解，人體血管中不殘留異物，可以完全根除支架潛在的晚期血栓和極晚期血栓等臨床并發(fā)癥的發(fā)生。 迄今為止，雅培公司已經(jīng)進(jìn)行了

14、數(shù)百例人體臨床試驗，取得了良好的療效，2011年通過CE認(rèn)證，開始了世界上數(shù)千例人體臨床試驗，2015年得到FDA的認(rèn)可，準(zhǔn)備在美國注冊發(fā)售。 現(xiàn)在國際上可分解的支架制造商約有10家，采用了各家庭未使用的基材和緩釋藥。 聚合物支架產(chǎn)品在分解性材料基質(zhì)的選擇中，主要含有聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、氨基酸配合物衍生物等生物相容性和生物分解性材料。 支架結(jié)構(gòu)主要包括鎖定式設(shè)計、自膨脹式設(shè)計和對稱支架結(jié)構(gòu)單元設(shè)計等。 在鎂合金支架制品中，可分解鎂合金的種類目前有WE43(93%Mg和7%稀土類元素)及其改性合金成分等報道。 其中，以聚合物為支撐基材的美國強(qiáng)生公司(Cordis )、美國REVA公司(波士頓科學(xué))、以WE43鎂合金為支撐基材的德國Biotronik公司等很多報道