1、Drug metabolism,藥 物 代 謝,美國(guó)最近一項(xiàng)報(bào)告指出，藥物研究過(guò)程中只有10%的新藥候選物可進(jìn)入市場(chǎng)，而大約40%的藥物是由于無(wú)體內(nèi)活性或藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)不佳而遭淘汰。因此，在藥物設(shè)計(jì)及新藥開(kāi)發(fā)早期進(jìn)行藥物代謝研究將有助于獲得安全、有效的治療藥物，降低候選藥物的淘汰率。,藥物代謝的定義及其對(duì)藥理作用的影響； 微粒體酶系及非微粒體酶系的特征和作用機(jī)制； 首過(guò)效應(yīng)的定義及其對(duì)藥物作用的影響； 藥物代謝反應(yīng)的類(lèi)型； 給藥途徑、劑量和劑型對(duì)藥物代謝的影響；酶的誘導(dǎo)和抑制對(duì)藥物代謝的影響； 藥物代謝的體內(nèi)和體外研究方法；,學(xué)習(xí)內(nèi)容,藥物代謝的定義： 藥物被機(jī)體吸收后，在體內(nèi)各種酶的以及體液

2、環(huán)境作用 下，可發(fā)生一系列化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)上的轉(zhuǎn)變， 這一過(guò)程稱(chēng)為藥物代謝。,第一節(jié) 藥物代謝過(guò)程及其對(duì)藥理作用的影響,Drug metabolism is the biochemical modification of pharmaceutical substances by living organisms, usually through specialized enzymatic systems. This is a form of xenobiotic metabolism. Drug metabolism often converts lipophilic chemica

3、l compounds into more readily excreted polar products.,藥物，作為外來(lái)活性物質(zhì)，要促其自體內(nèi)消除。 能大量吸收進(jìn)入體內(nèi)的藥物多是極性低的脂溶性藥物，在排泄過(guò)程中易被再吸收，不易消除。體內(nèi)藥物主要在肝臟生物轉(zhuǎn)化 而失去藥理活性，并轉(zhuǎn)化為極性高的水溶性代謝物而利于排出體外。,藥物代謝,Phase I,藥物,結(jié)合,藥物,無(wú)活性,活性或,藥物,親脂,親水,排 泄,氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH),Phase II,結(jié)合,結(jié)合,內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或I期反應(yīng)代謝物結(jié)合,藥物代謝對(duì)藥理活性的影響 1代謝

4、物活性或毒性降低 去甲腎上腺素和氯霉素在體內(nèi)代謝后失活； 維拉帕米的N-去甲基代謝物的活性?xún)H為母藥的20%； 特非那定在體內(nèi)代謝后毒性降低。,2形成活性代謝物 （1）代謝物活性小于母藥； 如維拉帕咪的代謝物去甲維拉帕咪的活性小于母藥； （2）代謝物的活性與母藥相當(dāng)； 如普魯卡因胺在體內(nèi)被代謝為乙酰普魯卡因胺，兩者均具有抗心率失?；?性，且活性相當(dāng)； （3）代謝物活性大于母藥； 如氯雷他定的代謝物去羧乙氧基氯雷他定的抗組胺活性大于氯雷他定,藥物代謝對(duì)藥理活性的影響,（新藥開(kāi)發(fā)研究的一條重要線(xiàn)索）,非那西丁與對(duì)乙酰氨基酚,嗎啡,右美沙芬,3形成毒性代謝物 如磺胺噻唑的乙?；a(chǎn)物溶解度降低，導(dǎo)致 在

5、腎小管析出結(jié)晶，引起腎損害；,4前藥(pro-drug)的代謝激活 如環(huán)磷酰胺氧化為4-酮環(huán)磷酰胺； 甲基多巴經(jīng)脫羧和羥化變?yōu)?甲基去甲腎上腺素； 硫唑嘌呤經(jīng)硫醚水解變?yōu)?-巰基嘌梳呤 左旋多巴代謝成多巴胺 前藥的制備是藥物結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化規(guī)律的一種成功的應(yīng)用，它可以 提高藥物作用的選擇性，降低藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率，并可 克服某些制劑的缺點(diǎn)。,Sulbactam+ ampicillin Sultamicillin （舒他西林）,改變分布,巰嘌呤,代謝快.在藥物分子中連接半胱氨酸形成前藥后，使該藥治療效果大大改善。,延長(zhǎng)作用時(shí)間 氟奮乃靜,改變理化特性 青蒿素(水不溶); 青蒿素半琥珀酸酯(水溶)； 伊

6、立替康（Irinotecan，CPT- 11）； 磷苯妥英鈉； 頭孢呋辛酯；,氧化、還原、水解和結(jié)合四大類(lèi)型， 前三者屬相代謝反應(yīng)， 結(jié)合反應(yīng)屬相代謝,第二節(jié) 藥物的代謝反應(yīng)類(lèi)型,氧化反應(yīng),（2）N-脫烴基,（3）羥化,（4）N-氧化,（5）S-氧化,（6）脫氨氧化,（二）還原反應(yīng),（三）水解反應(yīng),1葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng),（四）結(jié)合反應(yīng),2乙?；磻?yīng),3硫酸化反應(yīng),4甲基化反應(yīng),藥物主要結(jié)合反應(yīng)特點(diǎn),藥物在肝臟的代謝及其代謝酶 肝臟是藥物的主要代謝器官，它富含藥物相代謝和相代謝所需的各種酶，因此大多數(shù)藥物進(jìn)入體內(nèi)后主要在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。藥物在體內(nèi)首先在相代謝酶的作用下被氧化、還原或水解，然后在相代謝酶的作用下與葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等內(nèi)源性的物質(zhì)結(jié)合或經(jīng)甲基化、乙?；螅S尿液和糞便排出體外。,第三節(jié) 藥物代謝部位和代謝酶,首過(guò)效應(yīng),Bioavailability,Bioavailability (BA) is a subcategory of absorption and is used to describe the fraction of an administered dose of unchanged drug that reache