1、第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) -藥物對(duì)機(jī)體的作用,內(nèi)容: 藥物的基本作用 量效關(guān)系與構(gòu)效關(guān)系 藥物的作用機(jī)制,第一節(jié) 藥物的基本作用,一、藥物作用與藥理效應(yīng) 藥物作用（drug action）是指藥物與機(jī)體組織間的初始作用，是動(dòng)因，是分子反應(yīng)機(jī)制，有其特異性(specificity)。 藥理效應(yīng)(pharmacological effect)是藥物作用引起的機(jī)體在功能和形態(tài)上的改變，是結(jié)果，是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)，對(duì)不同臟器有其選擇性(selectivity)。,酚妥拉明： 阻斷受體血管舒張Bp 休克 作用-效應(yīng) 作用-效應(yīng),阿托品： 阻斷虹膜環(huán)狀肌上的M受體-作用 環(huán)狀肌松弛及瞳孔擴(kuò)大-效應(yīng),（一）藥物

2、的作用方式,局部作用藥物進(jìn)入血液循環(huán)之前，在用藥局部所發(fā)揮的作用。 吸收作用指藥物隨血液循環(huán)運(yùn)行到全身所發(fā)揮的作用，也稱“全身作用”。,硫酸鎂,阿司匹林,（二）對(duì)因治療和對(duì)癥治療,1對(duì)因治療(etiological treatment): 用藥目的在于消除原發(fā)致病因素，徹底治愈疾病，或稱治本。 2對(duì)癥治療(symptomatic treatment): 用藥目的在于改善癥狀，或稱治標(biāo)。,抗生素,降壓藥、解熱鎮(zhèn)痛藥,（三）原發(fā)作用和繼發(fā)作用,原發(fā)作用：又稱直接作用。 繼發(fā)作用：又稱間接作用。 地高辛：強(qiáng)心 利尿（作用結(jié)果）,（四）藥物作用性質(zhì),1. 調(diào)節(jié)功能：調(diào)整機(jī)體的生理生化功能。 興奮(ex

3、citation)：使機(jī)體器官原有功能提高(異丙腎上腺素)。 抑制(inhibition)：使機(jī)體器官原有功能降低（乙酰膽堿、苯巴比妥）。 過度興奮轉(zhuǎn)入衰竭(failure)。 機(jī)體的三大特征：興奮性、新陳代謝、適應(yīng)性。,藥物作用 改變興奮性：興奮或抑制 改變新陳代謝：有機(jī)磷中毒-AchE 氰化物中毒-細(xì)胞色素氧化酶 改變適應(yīng)性： 耐受性：人體、反復(fù)、敏感性 意義 耐(抗)藥性：病原體、反復(fù)、敏感性,抑制細(xì)胞氧化磷酸化，阻斷ATP生成，缺氧窒息。,2. 抗病原體（細(xì)菌、螺旋體、衣原體、支原體、真菌、病毒等）、抗腫瘤(化療藥物) 3. 補(bǔ)充不足 也稱補(bǔ)充療法(supplementary ther

4、apy) 或替代療法(replacement therapy)：補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或內(nèi)源性活性物質(zhì)的不足。 營(yíng)養(yǎng)療法：補(bǔ)充氨基酸、葡萄糖、鐵等。 替代療法：補(bǔ)充內(nèi)源性物質(zhì)不足。 （甲低、糖尿病各該補(bǔ)充什么？）,二、藥物作用的三大特性,選擇性在一定的劑量下，藥物只對(duì)某些器官、組織或病原體發(fā)生明顯作用，而對(duì)其他器官、組織或病原體沒有作用或沒有明顯作用。 意義:選擇性高,針對(duì)性強(qiáng)，作用范圍窄,不良反應(yīng)少-碘。反之-煙堿。 影響因素：藥物分布、親和力(與選擇性成何比？),特異性多數(shù)藥物通過專一的化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生藥理效應(yīng)（異丙腎上腺素）。,B藥,A藥,心臟收縮,胃腸收縮,膀胱收縮,子宮收縮,有,有,有,有,有,無

5、,無,無,藥理作用,選擇性,不良反應(yīng),?,?,?,?,?,?,兩重性指藥物既有防治作用，又有不良反應(yīng) 防治作用符合治療目的、能達(dá)到防治 效果的作用。 預(yù)防作用 治療作用 對(duì)因 對(duì)癥 不良反應(yīng)不符合用藥目的甚至對(duì)病人帶來不利的作用。 青霉素的兩重性？,三、不良反應(yīng)(adverse reactions，ADR),1.定義：凡不符和用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的有害反應(yīng)。（ADR可預(yù)知嗎？） 2.藥源性疾病(drug-induced disease):少數(shù)較嚴(yán)重而較難恢復(fù)的不良反應(yīng)。（黃牙、耳聾）,(一) 背景介紹,抗生素時(shí)代開始后，認(rèn)為只要有獨(dú)特療效，仍是好藥。 1961年，“反應(yīng)?！笔录⒘?/p>

6、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)制度。,Institute of Clinical Pharmacology Central South University,反應(yīng)停 (沙利度胺),動(dòng)物無致死量， “無毒性”鎮(zhèn)靜劑 1957西德上市，在歐洲被廣泛用于妊娠反應(yīng) 1961報(bào)告與海豹肢畸胎有關(guān)（妊娠4-6周100mg即致），59-62發(fā)生10000余例,Institute of Clinical Pharmacology Central South University,Institute of Clinical Pharmacology Central South University,海豹肢畸胎 (Phocom

7、elia),Francis Kelsey,1,(二) ADR的分類,1副作用(side reaction):藥物在治療劑量下出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的反應(yīng)。 注意：藥物選擇性低，副作用多。 隨用藥目的的改變而變。 可預(yù)知，但難避免。（麻黃堿）,2毒性反應(yīng)(toxic reaction) :指藥物劑量過大或用藥時(shí)間過長(zhǎng)致蓄積過多時(shí)機(jī)體發(fā)生的危害性反應(yīng)。 急性毒性 主要損害：心血管、呼吸系統(tǒng)、 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 慢性毒性 主要影響：肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌 特殊毒性 三致、過敏、刺激等。,副作用與毒性反應(yīng)區(qū)別,3后遺效應(yīng)(residual effect): 指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。如

8、宿醉現(xiàn)象（安定）,洋金花（口干、視物模糊）。,該圖反應(yīng)的是藥效學(xué) 還是藥動(dòng)學(xué)的內(nèi)容？,4停藥反應(yīng)(withdrawal reaction) 長(zhǎng)期用藥后突然停藥，原有疾病加劇，又稱回躍反應(yīng)(rebound reaction)。 例：可樂定降壓（停藥）BP驟升 五味子代謝醋胺酚（停藥）損害肝臟 -受體阻斷劑（停藥）誘發(fā)心絞痛,5變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction) :少數(shù)人機(jī)體接受藥物刺激后發(fā)生的病理性免疫反應(yīng)，也稱過敏反應(yīng)(hypersensitive reaction) 致敏物質(zhì)：藥物、代謝物或制劑中的雜質(zhì)。 特 點(diǎn)：a. 有藥物接觸史 b. 反應(yīng)程度與劑量無關(guān)，反應(yīng)性質(zhì)與藥理 作用

9、無關(guān),藥理拮抗劑解救無效。 c. 過敏體質(zhì)者易發(fā)生 d. 原因:病理免疫反應(yīng),藥物變態(tài)反應(yīng) (allergy),紅斑狼瘡-結(jié)締組織病變,在顏面部或其他相關(guān)部位反復(fù)出現(xiàn)頑 固性難治的皮膚損害，有的還在紅斑基礎(chǔ)上出現(xiàn)萎縮，瘢痕，素色改變等，使面部變形，嚴(yán)重毀容，看上去就象被狼咬過的一樣，故有其名。 治療上應(yīng)合理應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素、 免疫調(diào)節(jié)劑、血漿交換療法、中西醫(yī)結(jié)合等。,6特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy) : 少數(shù)特異體質(zhì)病人對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可能與常人不同，反應(yīng)嚴(yán)重度與劑量成比例。（區(qū)別“變態(tài)反應(yīng)”） 特 點(diǎn)：a. 少數(shù)人發(fā)生 b. 反應(yīng)性質(zhì)與藥理作用有關(guān),用藥理拮抗 劑

10、解救有效,反應(yīng)程度與劑量成正比。 c. 原因:與遺傳有關(guān) 例：琥珀膽堿（肌松藥） 引起死亡(先天性血漿膽堿酯酶缺乏)。 蠶豆病 急性溶血性疾病(遺傳性紅細(xì)胞葡萄糖6-磷酸脫氫酶(G6PD酶)缺乏)。,7. 繼發(fā)反應(yīng)（secondary reaction)：指藥物治療作用發(fā)揮后引起的不良后果。又稱“治療矛盾”。如四環(huán)素，引起念珠菌或葡萄球菌性腸炎。（菌群失調(diào)）,二重感染( superinfections),多見于老、幼、體弱、抵抗力低的患者。常見的二重感染有：難辨梭菌引起的假膜性腸炎，即由細(xì)菌產(chǎn)生一種毒性較強(qiáng)的外毒素，引起腸壁壞死、體液滲出，劇烈腹瀉，導(dǎo)致脫水或休克等癥狀，可危及生命，應(yīng)立即停藥

11、并選用萬古霉素或甲硝唑治療。真菌病，致病菌多為白色念珠菌，表現(xiàn)為鵝口瘡、腸炎、陰道炎。,赫氏反應(yīng),青霉素在治療梅毒或鉤端螺旋體病時(shí)，可有癥狀加劇現(xiàn)象，稱赫氏反應(yīng)（Herxheimer reaction ）或治療矛盾。 一般發(fā)生于開始治療后的6小時(shí)，于1224小時(shí)消失，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛等，同時(shí)可有病變加重現(xiàn)象，可危及生命， 可能是螺旋體抗原與相應(yīng)抗體形成免疫復(fù)合物或螺旋體釋放內(nèi)毒素致熱源的關(guān)系。,已經(jīng)臨床肯定能致畸的藥物有： 1.抗癌藥： 如氨基喋呤、6-巰基嘌呤、5-氟脲嘧啶等； 2.性激素： 會(huì)使男胎女性化或女胎男性化，或使女嬰到青春期時(shí)發(fā)生宮頸癌和陰道癌 。,8. 三致作用

12、：致畸作用、致癌作用、致突變作用。,可能致畸的藥物有： 1.抗癲癇藥：撲癇酮、三甲雙酮會(huì)引起頭面畸形、心臟畸形、發(fā)育遲緩。 2.丙基乙酸：會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)管畸形、致畸作用較肯定，孕期應(yīng)禁止使用。 3.鎮(zhèn)靜藥：安定導(dǎo)致唇裂和腭裂。妊娠期間如果睡眠欠安也盡量不要用鎮(zhèn)靜安眠藥。 4.降血糖藥：甲磺丁脲、氯磺丙脲、優(yōu)降糖，在妊娠期間會(huì)導(dǎo)致多發(fā)性畸形如先天性心臟病、兔唇、腭裂等。 5.抗甲狀腺藥：丙硫氧嘧啶、他巴唑、甲亢平，會(huì)引起先天性甲狀腺腫大、呆小病和死胎。 6.抗瘧藥：奎寧。可使胚胎耳聾、視力缺陷、心臟及四肢畸形。 7.維生素A：每日服用5萬單位丸劑2丸、或濃縮魚肝油滴劑30滴，連續(xù)3個(gè)月，會(huì)使胎兒骨骼

13、畸形、并趾、腭裂、眼與腦畸形。,9. 藥物依賴性（drug dependence)：指連續(xù)用藥后產(chǎn)生的一種不可停藥的渴求現(xiàn)象。根據(jù)依賴程度不同又分為生理依賴性和精神依賴性。 生理性依賴者停藥有戒斷癥狀。 成癮的患者既有精神依賴，也有身體依賴。,致癌作用：抗高血壓藥 致突變作用：抗腫瘤藥物。 突變可分以下幾種 ：堿基的轉(zhuǎn)化。 堿基的插入或缺失 。大缺失和重新排列 。子細(xì)胞間染色體的不平均分配。,？,藥物依賴分類,習(xí)慣性與成癮性區(qū)別,實(shí) 驗(yàn),部分藥物精神依賴的強(qiáng)度比較：使用一個(gè)只要猴子撥動(dòng)開關(guān)，藥物即可注入血中的裝置，測(cè)定一定時(shí)間內(nèi)猴子因需要藥物而撥動(dòng)開關(guān)的次數(shù)，從而測(cè)定藥物精神倚賴的強(qiáng)度。 藥

14、物 最高開關(guān)撥動(dòng)次數(shù) 咖啡因 100 尼古丁 800 1600 酒 精 3200 6400 安非他明 3200 6400 可卡因 6400 12800 嗎 啡 12800 25600,藥物產(chǎn)生副作用的藥理學(xué)基礎(chǔ)是？A.用藥劑量過大、B.血藥濃度過高、C.藥理效應(yīng)選擇性低、D.特異質(zhì)反應(yīng)、E.過敏反應(yīng) 下述哪種劑量可產(chǎn)生副作用A.治療量、B.中毒量、C.無效量、D.致死量、E.極量 肌注阿托品治療膽絞痛，引起心率加快的作用稱為？A.毒性反應(yīng)、B.副作用、C.療效、D.變態(tài)反應(yīng)、E.繼發(fā)作用,練習(xí)題,青霉素治療肺部感染是？ 腎上腺素治療支氣管哮喘是？ 胰島素治療糖尿病是？ A.對(duì)癥治療、B.對(duì)因治

15、療、C.補(bǔ)充治療、D.局部治療。 長(zhǎng)期應(yīng)用可樂定，突然不再使用可引起？ 先天性血漿膽堿酯酶缺乏可引起？ 青霉素注射可引起？ A.后遺效應(yīng)、B.停藥反應(yīng)、C.特異質(zhì)反應(yīng)、D.過敏反應(yīng)。,練習(xí)題,第二節(jié) 量效關(guān)系與構(gòu)效關(guān)系,1.劑量- 效應(yīng)關(guān)系(dose-effect relationship) 劑量與藥理效應(yīng)在一定范圍內(nèi)成比例。 劑量每日所用的份量，可根據(jù)需要（給藥方案）分次服用。,劑量概論,常用量,最小中毒量,劑量,安全范圍,最小有效量 無效量,極量,最小致死毒量,中毒量,致死量,強(qiáng) 度,劑量與藥物作用關(guān)系示意圖,極 量,極量：國(guó)家藥典規(guī)定對(duì)某些藥物允許使用的最高劑量，用藥時(shí)不得超過極量，否則

16、對(duì)發(fā)生的醫(yī)療事故，醫(yī)護(hù)人員要負(fù)法律責(zé)任。 一次極量 一日極量 療程總極量 單位時(shí)間內(nèi)用藥極量,2、量效曲線,量反應(yīng)(graded response)：藥理效應(yīng)強(qiáng)弱是連續(xù)增減的量變，可用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示。 例如：血壓、心率、血脂濃度、平滑肌收縮強(qiáng)度、排尿量。,質(zhì)反應(yīng),質(zhì)反應(yīng)(all-or-none response或quantal response)藥理效應(yīng)只能用全或無，陽(yáng)性或陰性表示，必需用多個(gè)動(dòng)物或多個(gè)實(shí)驗(yàn)標(biāo)本以陽(yáng)性率表示（研究對(duì)象為一個(gè)群體）。 例如：死亡、驚厥、麻醉等出現(xiàn)或者不出現(xiàn)。,藥物作用的量效關(guān)系曲線,長(zhǎng)尾S形,對(duì)稱S形,質(zhì)反應(yīng)的頻數(shù)分布曲線和累加量效曲線,常態(tài)分布曲

17、線,15%,對(duì)稱S形,正態(tài)分布曲線 鐘 形,質(zhì)反應(yīng)量效關(guān)系示意圖,量效曲線上包含的特征性變量: 強(qiáng)度 效能 量效變化速度 半數(shù)有效量（ED50） 半數(shù)致死量（LD50）,強(qiáng)度與效能,強(qiáng) 度 (potency)：又稱效價(jià)強(qiáng)度，指藥物產(chǎn)生一定效應(yīng)所需的劑量或濃度。反映藥物與受體的親和力。,效 能（efficacy)：指藥物可產(chǎn)生的最大效應(yīng)。此時(shí)藥量和濃度繼續(xù)增加而藥效達(dá)到極限不再上升，反映藥物的內(nèi)在活性。,各種利尿藥的強(qiáng)度及效能比較,嗎啡和阿司匹林的強(qiáng)度及效能比較,A圖 a,b,c三藥與受體的親和力（pD2）相等， 但內(nèi)在活性（Emax）不等 B圖 x,y,z 三藥與受體的親和力（pD2）不等，

18、但內(nèi)在活性（Emax）相等,藥物與受體的親和力及其內(nèi)在活性對(duì)量效曲線的影響,M,M1,M2,M3,半數(shù)中毒量（TD50）、半數(shù)中毒濃度（TC50） 半數(shù)致死量（LD50） 使一群動(dòng)物中半數(shù)動(dòng)物死亡的劑量。 半數(shù)致死濃度LC50 。,半數(shù)有效量(median effective dose，ED50)：能引起50%個(gè)體出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)（產(chǎn)生治療作用）的藥物劑量。 半數(shù)有效濃度 EC50。,治療指數(shù)（therapetuic index,TI) LD50與ED50的比值，是藥物安全性的指標(biāo)。TI越大，越安全（一般情況下）。不是安全性評(píng)價(jià)的唯一指標(biāo)。 化療藥物的治療指數(shù)又稱化療指數(shù)。如青霉素，化療指數(shù)很大，

19、但過敏病人小于常用量可引起過敏性休克甚至死亡。 有的藥物ED和LD兩條曲線首尾有重疊。,A、B兩種藥物的安全性比較,A、B兩藥哪個(gè)治療指數(shù)大些？,安全指數(shù)=LD5 ED95， 安全界限=（ LD1- ED99） ED99*100% 安全范圍最小有效量與最小中毒量 之間的距離。 安全范圍和常用量的包含關(guān)系? 閾濃度MEC，最小中毒濃度-MTC 治療窗-MEC MTC.,安 全 性 綜 合 評(píng) 價(jià),安全界限=（ LD1- ED99） ED99*100% 1.當(dāng)LD1ED99時(shí)，安全界限為正值，數(shù)值越大，越安全； 2.當(dāng)LD1=ED99時(shí)，安全界限為0，表示只要藥物的濃度在99%有效量以內(nèi)都是安全的

20、，超過則會(huì)中毒； 3.當(dāng)LD1ED99時(shí)，安全界限為正值，數(shù)值越大，越安全； 2.當(dāng)LD1=ED99時(shí)，安全界限為0，表示只要藥物的濃度在99%有效量以內(nèi)都是安全的，超過則會(huì)中毒； 3.當(dāng)LD1ED99時(shí)，安全界限為負(fù)值，負(fù)值的絕對(duì)值越大，表示有效劑量和中毒極量的重疊越多，越不安全。,安全界限的評(píng)價(jià),第三節(jié) 藥物作用機(jī)制,1作用于受體 2對(duì)酶的影響 3作用于細(xì)胞膜的離子通道 4影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn) 5影響代謝 6影響免疫機(jī)制 7理化反應(yīng) 8補(bǔ)充不足,藥物與受體,基本概念 受體(receptor) 配體(ligand) 激動(dòng)藥(agonist) 拮抗藥(antagonist),1905年，煙堿和箭毒

21、對(duì)骨骼肌作用的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)藥物既非影響神經(jīng)傳導(dǎo)，也非作用于骨骼肌細(xì)胞，是作用于神經(jīng)和效應(yīng)器間的某種物質(zhì)-“接受物質(zhì)”。1908年提出受體概念。,概 念,受 體（receptor)：存在于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的一種大分子物質(zhì)，能選擇性地與遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)或藥物結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。 配 體：能與受體結(jié)合的內(nèi)源性遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)或結(jié)構(gòu)特異性的藥物。 受 點(diǎn)：能與立體特異性配體結(jié)合的受體上的某個(gè)部位。 受 體 + 配 體 效 應(yīng),糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分,受體的分布,廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織。 既分布于突觸后膜，也分布于突觸前膜。 目前已確定的受體共有30多種。,了解,傳出神

22、經(jīng)元于神經(jīng)元之間、神經(jīng)元與效應(yīng)器之間的銜接處稱為突觸,受體的種類,細(xì)胞膜受體：膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體、阿片受體、組胺受體、胰島素受體。 胞漿受體：腎上腺皮質(zhì)激素受體、性激素受體 細(xì)胞核受體：甲狀腺素受體,了解,受體的特性,特異性：一種受體能準(zhǔn)確識(shí)別特定的配體并結(jié)合，光學(xué)異構(gòu)體可能產(chǎn)生不同反應(yīng)。 敏感性：僅需要10-1210-9mol/L起效 飽和性：效能 可逆性：配體-受體結(jié)合物 變異性（多樣性）：同一受體可分布在不同器官，興奮時(shí)產(chǎn)生不同的效應(yīng)。（如M受體，在心臟和胃腸道上）。,掌 握,乳酸分子中有一個(gè)不對(duì)稱碳原子，就有兩種光學(xué)或旋光異構(gòu)體；使偏振光向左旋的稱左旋體或L-乳酸，向右

23、旋的稱右旋體或D-乳酸。兩種乳酸的反應(yīng)不同。,受體學(xué)說,占領(lǐng)學(xué)說 1937年Clark：藥物作用的強(qiáng)度與被藥物占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比，占領(lǐng)越多，作用越強(qiáng)（正確否？） 1954年Ariens：藥物與受體結(jié)合不僅需要親和力，還需要有內(nèi)在活性。 L+R LR E 1956年Stephenson：藥物只占領(lǐng)小部分受體即可產(chǎn)生最大效應(yīng)，未占領(lǐng)的受體稱為儲(chǔ)備受體。,了解,受體學(xué)說,速率學(xué)說 1961年P(guān)aton：藥物作用強(qiáng)度并不取決于被藥物占領(lǐng)的受體數(shù)量，而取決于藥物與受體結(jié)合的速率和解離速率。 激動(dòng)藥、部分激動(dòng)藥、拮抗藥：速率不同,了解,受體學(xué)說,二態(tài)學(xué)說（變構(gòu)學(xué)說） 認(rèn)為受體有兩種構(gòu)象狀態(tài)： 活化狀態(tài)（

24、active, Ra） 靜息狀態(tài)（inactive, Ri） 兩種狀態(tài)可以相互轉(zhuǎn)變，保持動(dòng)態(tài)平衡。,了解,藥物與受體的結(jié)合,藥物與受體結(jié)合，形成藥物與受體的復(fù)合物，產(chǎn)生效應(yīng)。 a.以分子間的吸引力、離子鍵、氫鍵結(jié)合， 吸引力小，易解離，作用時(shí)間短，可逆。 b.以共價(jià)鍵結(jié)合，吸引力大，結(jié)合牢固，不 易解離，作用時(shí)間長(zhǎng)。 藥物與受體的結(jié)合以哪種力為主？,激動(dòng)藥（興奮藥）：有較強(qiáng)的親和力，也有較強(qiáng)的內(nèi)在活性。 拮抗藥（阻滯藥）；有較強(qiáng)的親和力，但無內(nèi)在活性。占據(jù)受體又不產(chǎn)生作用，還阻礙興奮藥發(fā)揮激動(dòng)效應(yīng)。又分競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥和非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥。,掌 握,親和力 （affinity）：藥物與受體結(jié)合的能力。

25、 指 標(biāo): Kd、pD2 L R 解離常數(shù)：Kd = LR Kd :引起最大效應(yīng)一半時(shí)（50%受體占位）的藥物濃度。 Kd值越大，引起最大效應(yīng)所需的藥物濃度越大，親和力越小。 親和力常數(shù)：pD2=-logKd 親和力常數(shù)的值與親和力成正比。,內(nèi)在活性(intrinsic activity)：是藥物本身固有的、與受體結(jié)合可 產(chǎn)生受體激動(dòng)效應(yīng)的能力。用表示 。 藥物作用取決于親和力和內(nèi)在活性 激動(dòng)藥=1; 拮抗藥= 0; 部分激動(dòng)藥0 1,部分激動(dòng)藥：具有激動(dòng)藥和拮抗藥的雙重特性。有較強(qiáng)的親和力，但內(nèi)在活性弱。單用有激動(dòng)效應(yīng)，與激動(dòng)劑合用可拮抗激動(dòng)藥作用。,部分激動(dòng)藥,0 Emax 與激動(dòng)藥拮抗

26、部分激動(dòng)劑單用-激動(dòng)效應(yīng) 部分激動(dòng)劑+小劑量激動(dòng)藥-激動(dòng)效應(yīng) 部分激動(dòng)劑+大劑量激動(dòng)藥-拮抗效應(yīng),競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(competitive antagonist)-特點(diǎn),能與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)同一受體，拮抗藥的作用可被增加激動(dòng)藥的劑量而取消（結(jié)合不牢固） 增加拮抗藥的劑量，量效曲線平行右移； 最大效應(yīng)Emax不變； 結(jié)合是可逆的； = 0（內(nèi)在活性）,掌 握,非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(noncompetitive antagonist)-特點(diǎn),結(jié)合是不可逆的，與激動(dòng)藥不是同一作用點(diǎn)；拮抗激動(dòng)藥作用。 量效曲線右移，但不平行； Emax下降，量效曲線下移，增加激動(dòng)藥也不能取消拮抗藥的作用。,掌 握,M1,M2,受體的

27、調(diào)節(jié),受體的數(shù)量、親和力及效應(yīng)隨生理、病理、藥理因素的影響而發(fā)生改變。 受體脫敏：長(zhǎng)期使用激動(dòng)藥，組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥的敏感性和反應(yīng)性降低。（Iso治療哮喘） 受體增敏：長(zhǎng)期使用拮抗藥，組織對(duì)激動(dòng)藥的敏感性和反應(yīng)性升高。（長(zhǎng)期使用心得安后停藥誘發(fā)心絞痛和心梗）,掌 握,受體增敏、脫敏只涉及受體密度的改變，稱：向上調(diào)節(jié)（上調(diào)）、向下調(diào)節(jié)（下調(diào)）。,掌 握,受體的類型,1. G-蛋白偶聯(lián)受體 2. 配體門控離子通道受體 3. 酪氨酸激酶受體 4. 細(xì)胞內(nèi)受體 5. 細(xì)胞因子受體 6. 其他酶類受體,了解,細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),第一信使：不進(jìn)入細(xì)胞，與膜表面受體結(jié)合，改變構(gòu)象，激活受體。有多肽類激素、神經(jīng)遞

28、質(zhì)、細(xì)胞因子等。（配體） 第二信使：第一信使作用于靶細(xì)胞后在胞漿內(nèi)產(chǎn)生的信息分子。將獲得的信息整合、分化、放大，傳遞至效應(yīng)器。主要有環(huán)磷腺苷（cAMP）、環(huán)磷鳥苷（cGMP）、三磷酸肌醇、二酰甘油、鈣離子。 第三信使：負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞。有生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化因子等。,藥物作用的非受體機(jī)制,1.影響酶： 抑制酶活性（ 奧美拉唑：不可逆的抑制H,K-ATP酶，使胃酸分泌減少） 激活酶（尿激酶：活血藥，激活纖溶酶活性，產(chǎn)生抗血栓的作用） 復(fù)活酶（解磷啶：農(nóng)藥中毒時(shí)，有機(jī)磷酸酯與AchE形成牢固的結(jié)合） 誘導(dǎo)酶（苯巴比妥誘導(dǎo)肝藥酶，使其自身及其他藥物的代謝加快） 補(bǔ)充（胃蛋白酶：消化不良）,藥物作用的

29、非受體機(jī)制,2. 影響離子通道：影響離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。 局麻藥：抑制Na通道，使細(xì)胞興奮性降低，產(chǎn)生局部麻醉作用 硝苯地平：抑制Ca通道，使血管擴(kuò)張，產(chǎn)生降低血壓作用 3. 影響轉(zhuǎn)運(yùn)：主要指影響體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、離子、代謝物等的轉(zhuǎn)運(yùn)而引起生理機(jī)能的改變。（如：速尿）。,4. 影響代謝：主要指干擾核酸代謝。 許多抗生素作用機(jī)制是抑制DNA、RNA 的代謝過程發(fā)揮抑菌作用。 磺胺類，抑制葉酸的合成代謝。 人參，含蛋白合成促進(jìn)因子，可促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成。 5. 影響免疫：通過增強(qiáng)免疫（丙種球蛋白）和抑制免疫（環(huán)孢素）達(dá)到不同的治療目的。,非受體機(jī)制,器官移植：環(huán)孢素是首選藥。 自身免疫性疾?。杭t斑狼瘡

30、,6. 理化反應(yīng)：通過物理、化學(xué)的作用達(dá)到治療目的。如：中和胃酸的藥物（氫氧化鎂）、脫水藥（甘露醇）、中藥的收澀藥（五味子和烏梅）。 7. 補(bǔ)充機(jī)體所需之不足：補(bǔ)充微量元素、激素和維生素等。,非受體機(jī)制,量效關(guān)系（定義）： 五概念一區(qū)別四曲線：強(qiáng)度、效能、LD50、ED50、治療指數(shù)；量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)的區(qū)別（三句話）；長(zhǎng)尾S形曲線、對(duì)稱S形曲線、頻數(shù)分布曲線、累加劑量曲線。 藥物的作用機(jī)制： 四概念四要點(diǎn)：受體、配體、激動(dòng)藥、拮抗藥；受體的分布、特性、調(diào)節(jié)、類型。,復(fù) 習(xí),A.藥物引起的反應(yīng)與個(gè)體體質(zhì)有關(guān)，與用藥劑量無關(guān) B.等量藥物引起和一般病人相似但強(qiáng)度更高的藥理效應(yīng)或毒性 C.用藥一段時(shí)間

31、后，病人對(duì)藥物產(chǎn)生精神上依賴，中斷用藥，出現(xiàn)主觀不適 D.長(zhǎng)期用藥，需逐漸增加劑量，才可保持藥效不減 E.長(zhǎng)期用藥，產(chǎn)生生理上依賴，停藥后出現(xiàn)戒斷癥狀 過敏反應(yīng)是指： 習(xí)慣性是指： 耐受性是指： 成癮性是指：,練習(xí)題,A.受體 B.第二信使 C.激動(dòng)藥 D.拮抗藥 起后繼信息傳導(dǎo)系統(tǒng)作用： 能與配體結(jié)合觸發(fā)效應(yīng)： 能與受體結(jié)合觸發(fā)效應(yīng)： 起放大分化和整合作用： 能與受體結(jié)合不觸發(fā)效應(yīng)： 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑的特點(diǎn)有（多選）： A.本身可產(chǎn)生效應(yīng) B.降低激動(dòng)劑的效價(jià) C.降低激動(dòng)劑的效能 D.可使激動(dòng)劑的量效曲線平行右移 E.可使激動(dòng)劑的量效曲線下移,練習(xí)題,A.患者服治療量的伯氨喹所致的溶血反應(yīng) B

32、.強(qiáng)心苷所致的心律失常 C.四環(huán)素和氯霉素所致的二重感染 D.阿托品在治療量解除胃腸痙攣時(shí)所致的口干、心悸 E.巴比妥類藥物所致的次晨宿醉現(xiàn)象 屬毒性反應(yīng)的是： 屬后遺效應(yīng)的是： 屬繼發(fā)反應(yīng)的是： 屬特異質(zhì)反應(yīng)的是： 屬副作用的是：,練習(xí)題,A.注射琥珀膽堿后因呼吸衰竭而死亡 B.可樂定不再服用以后血壓突然升高 C.嗎啡不再服用以后病人焦躁不安 D.梅毒患者靜脈滴注三瓶青霉素后死亡 E.破傷風(fēng)抗毒血清治療破傷風(fēng)導(dǎo)致死亡 屬停藥反應(yīng)的是： 屬變態(tài)反應(yīng)的是： 屬繼發(fā)反應(yīng)的是： 屬特異質(zhì)反應(yīng)的是： 屬藥物依賴性的是：,練習(xí)題,藥物產(chǎn)生副作用的藥理學(xué)基礎(chǔ)是？C.藥理效應(yīng)選擇性低 下述哪種劑量可產(chǎn)生副作用： A.治療量 肌注阿托品治療膽絞痛，引起心率加快的作用稱為？B.副作用 青霉素治療肺部感染是：B.對(duì)因治療 腎上腺素治療支氣管哮喘是：A.