1、第八章 抗 生 素,學習要求,非經典-內酰胺類抗生素和-內酰胺酶抑制劑。,掌握內容,-內酰胺類抗生素典型藥物的名稱、化學結構、理化性質、臨床用途；氨基糖苷類抗生素的結構特點及其典型藥物的理化性質、臨床用途；四環(huán)素類抗生素的理化性質；紅霉素及其衍生物的結構特征。,熟悉內容,-內酰胺類抗生素的分類、基本結構、作用機制；大環(huán)內酯類抗生素的結構特征與理化性質；四環(huán)素類抗生素的基本結構特征。,了解內容,重點難點,典型藥物的化學結構和結構特點。,重點,典型藥物：青霉素、苯唑西林鈉、阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢噻肟鈉、氯霉素的化學結構或結構特點、理化性質及臨床用途。,難點,抗生素是某些微生物的代謝產物或合成的類

2、似物，在小劑量的情況下能抑制微生物的生長和存活，而對宿主不會產生嚴重的毒性。 在臨床應用上，大多數(shù)抗生素是抑制病原菌的生長，用于治療大多數(shù)細菌感染性疾病。 除了抗感染的作用外，某些抗生素，還具有抗腫瘤活性，用于腫瘤的化學治療； 有些抗生素還具有免疫抑制和刺激植物生長作用。所以抗生素不僅用于醫(yī)療，而且還應用于農業(yè)、畜牧和食品工業(yè)方面。,抗生素的來源：,生物合成(發(fā)酵) 化學全合成 半合成方法,半合成抗生素,通過結構改造 增加穩(wěn)定性 降低毒副作用 擴大抗菌譜 減少耐藥性 改善生物利用度 提高治療效力 改變用藥途徑,抗生素的分類,抗生素的種類繁多，結構比較復雜，分類的方法多種多樣 產生菌 以便對抗生

3、素的產生菌種和生物學性質有所了解， 為抗生素的生物合成及尋找新產生菌服務 抗菌譜 臨床應用提供基礎 化學結構,按化學結構分類的優(yōu)點,認識抗生素的化學特性、理化性質、穩(wěn)定性 進行結構修飾，尋找新的半合成的抗生素 擴大臨床應用的知識,-內酰胺 抗生素,四環(huán)素類 抗生素,氨基糖苷類 抗生素,大環(huán)內酯類 抗生素,抗生素 結構分類,抗生素殺菌作用的主要機制,抑制細菌細胞壁的合成 抑制粘肽轉肽酶，阻斷細胞壁的形成，使細菌不能生長繁殖。(-內酰胺抗生素) 與細胞膜相互作用 影響膜的滲透性，對細胞具有致命的作用。(多粘菌素和短桿菌素) 干擾蛋白質的合成 使細胞存活必需的酶不能被合成。(利福霉素，氨基苷類，四環(huán)

4、素類和氯霉素) 抑制核酸的轉錄和復制 (喹諾酮類),耐藥機制,使抗生素分解或失去活性 使抗菌的作用的靶點發(fā)生改變 細胞特性的改變 細菌產生藥泵將進入細胞的抗生素泵出細胞,第一節(jié) -內酰胺抗生素 (-Lactam Antibiotics),四個原子組成的-內酰胺環(huán)的抗生素。,一、概述,-內酰胺環(huán)的作用,發(fā)揮生物活性的必需基團 在和細菌作用時， -內酰胺環(huán)開環(huán)與細菌發(fā)生酰化作用，抑制細菌的生長 分子張力比較大，使化學性質不穩(wěn)定易產生開環(huán)導致失活,-內酰胺抗生素的分類(按結構分),經典 青霉素類(Penicillins) 頭孢菌素類(Cephalosporins),青霉素類(Penicillins)

5、,頭孢菌素類(Cephalosporins),非典型的-內酰胺抗生素類,單環(huán)的-內酰胺 Monobactam,碳青霉烯 Carbapenem,青霉烯 Penem,氧青霉烷 Oxypenem,結構特征,都具有一個四元的-內酰胺環(huán) -內酰胺環(huán)通過氮原子和鄰近的第三碳原子與第二雜原子稠合(單環(huán)除外) 與氮相鄰的碳原子連有一個羧基(具有單環(huán)結構的諾卡菌素除外) -內酰胺環(huán)氮原子的3位有一個酰胺基側鏈,立體結構,稠合環(huán)不共平面 環(huán)上取代基的立體化學標位用和符號,手性碳,青霉素類的絕對構型：2S、5R、6R 頭孢菌素類的絕對構型：6R、7R,本節(jié)主要內容：,一、青霉素類 二、頭孢菌素類 三、非經典的-內酰

6、胺抗生素及-內酰胺酶抑制劑,二、青霉素類:,分為： 天然青霉素 從天然發(fā)酵中得到 半合成青霉素 以6-氨基青霉烷酸(6-APA)為基本母核，引入適當?shù)膫孺湺@得的，其穩(wěn)定性更好，抗菌譜更廣，耐酸、耐酶,（一）天然青霉素,青霉素G 青霉素X 青霉素K 青霉素V 青霉素 N,青霉素鈉 Benzylpenicillin Sodium,(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷-2-甲酸鈉鹽 又名：芐青霉素、青霉素G，盤尼西林,橋環(huán)烴的命名,詞頭后在方括號中按由多到少的次序用阿拉伯數(shù)字注明各橋所含碳原子數(shù),三環(huán)3.2.1.02,4辛烷,

7、鍵橋的原子數(shù)用阿拉伯數(shù)字零（0）表示，并在數(shù)字右上角加指數(shù)標出其橋接位次。,各數(shù)之間用下角圓點分開，以區(qū)別于標注位次時用的逗號,根據(jù)組成橋環(huán)烴的環(huán)數(shù)用二環(huán)、三環(huán)作為詞頭,計算橋上的碳原子時，要把共用的碳原子除外，若橋中間無碳原子時則稱為“鍵橋”以區(qū)別原子橋。,最后用相當于環(huán)上全部碳原子數(shù)的鏈烴名稱作為詞尾。,C1和C5為共用的叔碳原子，稱“橋頭（碳原子）” 最長的橋 1,2,3,4,5 含碳原子三個 次長的橋 5,6,7,1 含碳原子二個 較短的橋 1,8,5 含碳原子一個 短橋（鍵橋） 2,4 含碳原子零個,(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1

8、-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷-2-甲酸鈉鹽 又名：芐青霉素、青霉素G，盤尼西林,結構特征,由-內酰胺環(huán)、五元的氫化噻唑環(huán)及酰胺側鏈構成,結構特點,由-內酰胺環(huán)、五元的氫化噻唑環(huán)及酰胺側鏈構成 -內酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成，二個環(huán)的張力比較大 -內酰胺環(huán)中羰基和氮原子的孤對電子不在同一平面，故不能共軛， 易受到親核性和親電性試劑的進攻，使-內酰胺環(huán)破裂， 進攻來源于細菌，產生藥效， 進攻來源于其它，則失效,發(fā)現(xiàn),第一個用于臨床的抗生素 由青霉菌的培養(yǎng)液中分離而得,理化性質,青霉素鈉是白色結晶性粉未；無臭或微有特異性臭味；有吸濕性。 青霉素鈉或鉀水溶液在室溫易分解 在水中極易溶解，在乙醇中溶解

9、，在脂肪油或液體石蠟中不溶 游離的青霉素為一個有機酸，不溶于水，溶于有機溶媒,穩(wěn)定性,強酸性 弱酸性 堿性或酶 胺或醇,堿性或酶,在堿性條件下，或在某些酶(如-內酰胺酶)的作用下，堿性基團或酶中親核性基團向-內酰胺環(huán)進攻，生成青霉酸，加熱時易失去CO2，生存青霉噻唑酸,強酸性,在強酸性或氯化高汞作用下，發(fā)生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不穩(wěn)定，釋放CO2，生成青霉醛,弱酸性,在稀酸溶液中(pH4.0)室溫條件下，側鏈上羰基氧原子上的孤對電子作為親核試劑進攻-內酰胺環(huán)，生成中間體，再經重排生成青霉二酸，青霉二酸進一步分解生成青霉醛和青霉胺,穩(wěn)定性,強酸性,青霉酸+青霉醛酸,青霉醛,稀酸溶液

10、 pH4.0,青霉二酸,青霉酸,堿性或酶,青霉酸,青霉噻唑酸,脫羧,分解,胺,青霉酰胺,青霉酸酯,醇,注射給藥,不能經口服給藥 胃酸導致-內酰胺環(huán)開環(huán)和側鏈水解 失去活性 只能注射給藥 青霉素鈉或鉀水溶液在室溫也易分解，故用粉針，注射前用注射用水現(xiàn)配現(xiàn)用。,作用機制,抑制細菌細胞壁的合成,細菌細胞壁結構,包裹在細菌外面的一層剛性結構 決定著微生物細胞的形狀 保護其不因內部高滲透壓而破裂,-內酰胺抗生素的作用機制,青霉素和粘肽的末端結構類似 取代粘肽的D-Ala-D-Ala，競爭性地和酶活性中心以共價鍵結合 不可逆的抑制粘肽轉肽酶 使其催化的轉肽反應不能進行 從而阻礙細胞壁的形成 導致細菌死亡,

11、選擇性,哺乳動物細胞無細胞壁 細菌細胞有細胞壁 G+的細胞壁粘肽含量比G-高 青霉素G對G+的活性比較高 也造成其抗菌譜比較窄的原因。,體內代謝,臨床注射給藥后，能夠迅速吸收 很快以游離酸的形式經腎臟排出,延長作用時間的方法,與丙磺舒合用 能抑制青霉素G的代謝，降低青霉素G的排泄速度，延效 制成難溶性的鹽，維持血中有效濃度有較長的時間 普魯卡因青霉素、芐星西林,羧基酯化 在體內緩慢釋放出青霉素G,臨床應用,主要用于G+，如鏈球菌，葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或嚴重的局部感染。 第一個用于臨床的天然的抗生素，不能口服，用其鈉鹽，增強水溶性 臨床通常用粉針劑,使用缺點及不良反應,對酸不穩(wěn)定 只能

12、注射給藥，不能口服； 抗菌譜窄； 對G+的活性比較高 產生耐藥性； 對某些病人引起過敏反應，嚴重時會死亡,產生過敏的原因,青霉素類-內酰胺類抗生素的過敏原有內源性和外源性兩種 外源性過敏原主要來自-內酰胺類抗生素在生物合成時帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質。 內源性過敏原可能來自于生產，貯存和使用過程中-內酰胺環(huán)的開環(huán)自身聚合，生成的高分子聚合物。,過敏性休克 是外界某些抗原性物質進入已致敏的機體后，通過免疫機制在短時間內發(fā)生的一種強烈的多臟器累及癥群。過敏性休克的表現(xiàn)與程度，依機體反應性、抗原進入量及途徑等而有很大差別。通常都突然發(fā)生且很劇烈，若不及時處理，?？晌＜吧?蕁麻疹,一種過敏性皮疹

13、,俗稱風疹疙疸 ,一種皮膚病。又稱風疹塊。癥狀是局部或全身性皮膚上突然成片出現(xiàn)紅色腫塊，甚癢。乍發(fā)乍退，不留痕跡，日或反復數(shù)次。急性的旬日可愈，慢性的往往持續(xù)數(shù)月。致病因素復雜，某些食物、藥品、蟲咬、細菌感染、接觸刺激性物質及冷熱過敏等，均可能引起此種病癥。,（二）半合成青霉素,自五十年代開始，研究了數(shù)以萬計的半合成青霉素的衍生物 以6-APA為原料，對青霉素改造，取得了重大進展 口服的耐酸青霉素 耐酶青霉素 廣譜的青霉素,6APA 6-Aminopenicillanic Acid,利用Penicillin G為原料，在偏堿性條件下，經青霉素酰化酶（Penicillin acylase）進行酶

14、解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半合成青霉素的主要中間體。,1、耐酸,青霉素V,側鏈具有吸電子基團,結構特點,2、耐酶,側鏈具有較大體積的基團取代 阻止了化合物與酶活性中心的結合,苯唑西林鈉 Oxacillin Sodium,作用特點,是第一個耐酸，耐酶的青霉素 可口服、注射用藥 主要用于耐青霉素G的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周圍感染,奈夫西林Nafcillin,乙氧萘西林 耐酸，耐酶,氟氯西林 Flucloxacillin,口服胃腸道吸收好，血藥濃度高，可維持4小時。 對耐藥金黃色葡萄球菌作用是苯唑西林類藥物中活性最強的,3、廣譜青霉素,側鏈親水性的基團取代 氨基、羧基或磺酸基

15、等 來源于對天然青霉素N的研究,阿莫西林,氨芐西林,哌拉西林,羧芐西林,阿莫西林 Amoxicillin,化學名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷- 2-甲酸三水合物 又名羥氨芐青霉素 側鏈有一個手性碳原子，其構型為R-構型。 臨床用其右旋體,理化性質,1. 性狀： Amoxicillin是白色或類白色結晶性粉末，味微苦。 微溶于水，不溶于乙醇。 2. 酸堿兩性： 羧基(酸性)、酚羥基(弱酸性) 氨基(堿性),3. 穩(wěn)定性：,水溶液pH6時比較穩(wěn)定. Amoxicillin易發(fā)生聚合

16、反應: 側鏈中含游離氨基,體內代謝,對胃酸穩(wěn)定，口服吸收良好，半衰期為1.5小時。 約有1250%的藥量在肝內代謝經腎排出 24小時排出量約為給藥量的2060%。,臨床應用,對革蘭氏陽性菌的抗菌作用與青霉素G相同或稍低，對革蘭氏陰性菌或淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸桿菌、布氏桿菌等的作用較強。 主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染。 使用后易產生耐藥性。,三、頭孢菌素類,分為： 天然頭孢菌素 頭孢菌素C、頭菌素C 半合成頭孢菌素,天然頭孢菌素,頭霉素C: 對酶穩(wěn)定,頭孢菌素C: 對酸較穩(wěn)定,頭孢菌素C,結構特點,母核 具有一個四元的-內酰胺環(huán)與六元的氫化噻嗪環(huán)駢合而成 7氨基側鏈 -氨

17、基已二單酰胺,頭孢菌屬真菌產生 對酸比較穩(wěn)定 能抑制產生青霉素酶的金黃色葡萄球菌，對革蘭氏陰性菌亦有活性。,穩(wěn)定性,具有一個四元的-內酰胺環(huán)與六元的氫化噻嗪環(huán)駢合而成，“四元駢六元”環(huán)的張力比青霉素的環(huán)張力小 2,3位雙鍵可與N-1的未共用電子對共軛，因此頭孢菌素比青霉素穩(wěn)定,C-3位乙酰氧基引起活性降低,較好的離去基團 堿性條件下，C-3位乙酰氧基帶負電荷離去，導致-內酰胺環(huán)開環(huán) 引起頭孢菌素失活的原因,體內易失活,頭孢菌素進入體內后C-3位的乙酰氧基易被體內的酶水解，而代謝失活，形成內酯無游離的羧基存在，而無活性 故頭孢菌素C不能藥用,半合成頭孢菌素,現(xiàn)臨床用藥均為半合成頭孢菌素 以頭孢菌

18、素C或頭霉素C為先導化合物進行結構改造。,7-氨基頭孢烷酸 (7-ACA),結構改造, 3-位取代基：能影響抗生素效力和藥物動力學的性質,7-酰氨基部分： 抗菌譜的決定性基團,7-氫原子：能影響 對-內酰胺酶的穩(wěn)定性,環(huán)中的硫原子： 抗菌效力有影響,過敏反應,發(fā)生率低， 且彼此不引起交叉過敏反應。 側鏈為主的抗原簇,第一代,第二代,第三代,第四代,對革蘭氏陰性菌的-內酰胺酶的 抵抗力較弱，較易產生耐藥性。,對G+抗菌效能與第一代相近或較低，對G-的作用較為優(yōu)異。主要特點為：抗酶性能強，抗菌譜廣。,對G+的抗菌效能普遍低于第一代(個別品 種相近)，對G-的作用較第二代更為優(yōu)越。,3位含有帶正電荷

19、的季銨基團，增加了藥物對細胞膜的穿透力和抗菌活性。,半合成Cephalosporins衍生物分類,頭孢氨芐 Cefalexin,化學名為（6R，7R）-3-甲基-7-（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)4.2.0辛-2-烯-2-甲酸一水合物 又稱為先鋒霉素、頭孢力新 母核為去乙酰氧基頭孢霉烷酸（7-ADCA) 工業(yè)上用青霉素G擴環(huán)的方式制備,性質,本品為白色或微黃色結晶性粉末；微臭。本品在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。在水中（5mg/ml）比旋度為+144 +158。 穩(wěn)定性：干燥狀態(tài)穩(wěn)定。pH9，水溶液易分解。 促進分解因素：強酸、強堿、加熱及光照。

20、聚合反應：在溫度升高和濕度加大的條件下易生成高聚物 ，引起過敏反應的發(fā)生。,臨床用途,口服給藥 對革蘭氏陽性菌效果好 對革蘭氏陰性菌的效果較差 臨床主要用于敏感菌所致感染的治療 呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位感染的治療,頭孢噻肟鈉 Cefotaxime Sodium,化學名：(6R,7R) - 3-(乙酰氧基)甲基-7-(2-氨基- 4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酰氨基- 8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)4.2.0辛-2-烯-2-甲酸鈉,結構特征：,7-位的側鏈酰胺位是順式的甲氧肟基、還有2-氨基噻唑的基團。 甲氧肟基對-內酰胺酶的高度穩(wěn)定作用。 2-氨基噻唑基團可以增加藥物與細

21、菌青霉素結合蛋白的親和力。 耐酶、廣譜,理化性質,1、性狀： 白色、類白色或淡黃白色結晶；無臭或微有特殊臭味 易溶于乙醇，不溶于氯仿,2、穩(wěn)定性,順式異構體抗菌活性是反式異構體的40100倍. 光照下，甲氧肟基發(fā)生順反異構化: 鈉鹽水溶液在紫外光照射下45分鐘，50%轉化； 4小時后，95%轉化。 粉針，避光保存，水溶液注射劑臨用前配制。,臨床應用,對革蘭氏陰性菌活性增強，尤其對腸桿菌作用強，對大多數(shù)厭氧菌有強效抑制作用。 用于敏感細菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎，呼吸道、泌尿道、膽道、消化道、生殖器等部位的感染 可用于免疫功能低下、抗體細胞減少等防御功能低下的感染性疾病的治療,四、非經典的-內

22、酰胺抗生素 及-內酰胺酶抑制劑,非典型的-內酰胺抗生素類：,碳青霉烯,青霉烯,氧青霉烷,單環(huán)的-內酰胺抗生素 氨曲南、諾卡霉素,-內酰胺酶抑制劑 克拉維酸鉀、舒巴坦,-內酰胺酶,細菌產生的保護性酶 使某些-內酰胺抗生素在未到達細菌作用部位之前將其水解失活 產生耐藥性的主要機制,-內酰胺酶抑制劑,針對細菌對-內酰胺抗生素產生耐藥機制而研究發(fā)現(xiàn)的一類藥物 對-內酰胺酶有很強的抑制作用 本身又具有抗菌活性,克拉維酸鉀 Clavulanate Potassium,又名：棒酸 氧青霉烷酸的結構,結構特點,作用機制,克拉維酸的環(huán)張力比青霉素類的大，更易接受-內酰胺酶結構中的親核基團的進攻，產生不可逆的結合

23、物。 對G+菌和G- 菌產生的-內酰胺酶均有效,作用特點,第一個用于臨床的-內酰胺酶抑制劑 抗菌活性微弱 單獨使用無效， 常與青霉素類藥物聯(lián)合應用以提高療效,舒巴坦鈉 Sulbqctam Sodium,又稱青霉烷砜鈉 為不可逆競爭性-內酰胺酶抑制劑 用于治療對氨芐青霉素耐藥菌的感染 口服吸收差,舒他西林 Sultamicillin,氨芐青霉素與舒巴坦以1：1的形式以次甲基形成雙酯結構的前體藥物 口服迅速吸收，水解后，氨芐青霉素與舒巴坦在血清中有較高的濃度,第二節(jié) 大環(huán)內酯類抗生素 Macrolide Antibiotics,結構特點,大環(huán)內酯類抗生素是一類弱堿性的抗生素 結構中含有一個內酯結構

24、的大環(huán)結構 通過內酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合形成的甙,常用藥物,十四元大環(huán) : 紅霉素及其衍生物 十五元環(huán): 阿齊霉素 十六元大環(huán) : 麥迪霉素 白霉素 交沙霉素，螺旋霉素等,作用機制,與敏感細菌的細胞核糖體50S亞基可逆性的結合 能特異性地阻止mRNA（信使RNA）與核糖體結合，從而抑制細菌蛋白質合成,臨床應用和不良反應,對革蘭氏陽性菌和某些陰性菌、支原體等有較強的作用 與臨床常用的其它抗生素之間無交叉耐藥性 但對同類藥物仍可產生耐藥性 毒性較低，無嚴重不良反應。 口服大劑量或靜注可出現(xiàn)胃腸道反應，如惡心、嘔吐、腹瀉。,紅霉素類似物,羅紅霉素Roxithromycin,C-9位

25、 肟 增加了穩(wěn)定性，可以口服,作用特點,抗菌作用比紅霉素強6倍 在組織中分布廣，特別是在肺組織中的濃度高 血藥濃度較高，不良反應率低，多用于兒科,克拉霉素 Clarithromycin,C-6位羥基甲基化 增加了對酸的穩(wěn)定性,作用特點,克拉霉素體內活性比紅霉素強24倍，毒性低212倍，用量較紅霉素小 耐酸，血藥濃度高而持久 對需氧菌、厭氧菌、支原體、衣原體等感染有效 已取代紅霉素用于對青霉素過敏的患者,阿齊霉素Azithromycin,含N的15元的大環(huán)內酯,作用特點,阿齊霉素更強的堿性 對許多革蘭氏陰性桿菌有較大的活性， 在組織中濃度較高，體內半衰期較長。 對淋球菌效果良好,典型藥物紅霉素

26、Erythromycin,14元大環(huán)， 無雙鍵 偶數(shù)碳原子上共有6個甲基 9位上有一個羰基， 3、5、6、11、12位上共有5個羥基， 3位通過氧原子與克拉定糖相連， 5位通過氧原子與去氧氨基糖相連,性狀：本品為白色或類白色的結晶或粉末；無臭，味苦；微有引濕性。 溶解性：本品易溶于甲醇、乙醇或丙酮中，極微溶于水中。,紅霉素分子內環(huán)合,酸性條件下不穩(wěn)定，分子內脫水環(huán)合,臨床用途,對各種革蘭氏陽性菌有很強的抗菌作用，對革蘭氏陰性菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等亦有效，而對大多數(shù)革蘭氏陰性桿菌無效 為耐藥的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈球菌引起的感染的首選藥物,第三節(jié) 氨基糖苷類抗生素 Aminogly

27、coside Antibiotics,基本結構,堿性的1,3-二氨基肌醇為苷元與氨基糖縮合而成的甙(苷),苷類也稱苷或配糖體，是糖或糖的衍生物端基碳原子上的羥基與另一非糖物質（苷元）通過糖的半縮醛或半縮酮羥基與苷元脫水（苷鍵）形成的一類化合物。 苷的分類：根據(jù)苷鍵上的原子（苷鍵原子）不同分為：氧苷、氮苷、硫苷、碳苷等；,這類抗生素都是由堿性多元環(huán)己醇和氨基糖縮合而成，有共同的結構特征，因此表現(xiàn)出相同的理化性質。 （1）結構中具有苷鍵，易發(fā)生水解反應； （2）該類抗生素為極性化合物，水溶性較大，在胃腸道很難吸收，需注射給藥； （3）由于結構中含堿性功能基，故可與硫酸、鹽酸成鹽； （4）除鏈霉素中

28、鏈霉糖上的醛基易被氧化外，本類藥物的固體性質穩(wěn)定。,常用藥物,臨床常用的氨基糖甙類抗生素 鏈霉素 新霉素 巴龍霉素 慶大霉素 沙加霉素 核糖霉素 卡那霉素,作用機制,干擾遺傳基因的識別 從而干擾細菌蛋白質的合成,代謝特點,注射給藥。 為極性化合物，水溶性較高，脂溶性較低 口服給藥，很難被吸收， 對腎產生毒性 絕大多數(shù)在體內不代謝失活，以原藥形式經腎小球濾過排出,不良反應,腎毒性 耳毒性 損害第八對腦神經，引起不可逆耳聾，尤其對兒童 神經肌肉阻斷作用 對神經肌肉傳導阻滯，發(fā)生肌肉麻痹，甚至呼吸暫停可用鈣劑或新斯的明等膽堿酯酶抑制劑治療 細菌產生鈍化酶 產生耐藥性,鏈霉素:Streptomycin

29、,是第一個發(fā)現(xiàn)的氨基糖苷類抗生素 由鏈絲菌發(fā)酵 臨床用其硫酸鹽,結構中7個氮原子，3個堿性中心，臨床應用為硫酸鹽,本品為白色或類白色的粉末，無臭或幾乎無臭，味微苦，有引濕性。,易溶于水，不溶于乙醇或三氯甲烷。,糖苷鍵水解（堿性條件）,結構特征,本品性狀,溶解性,水解反應,酸性條件下的分步水解,在堿性條件下快速水解：水解生成的鏈霉糖經脫水重排，產生麥芽酚。在微酸性溶液中，麥芽酚與三價鐵離子形成紫紅色鰲合物，此為麥芽酚反應。,麥芽酚反應,本品水解產物鏈霉胍與8-羥基喹啉乙醇液和次溴酸鈉試液反應，顯橙紅色。,坂口氏反應,氨基糖苷類抗生素與血清蛋白結合率低，絕大多數(shù)以原藥形式經腎小球濾過排出，對腎產生

30、毒性；本類抗生素對第八對顱神經有較大損害，可引起藥物性耳聾，對兒童的毒性更大。氨基糖苷類抗生素與-內酰胺類抗生素配伍可降低兩者的抗菌效價，其機制尚未完全闡明。,知識鏈接 氨基糖苷類抗生素的毒性和配伍,作用特點,對結核桿菌作用強. 臨床上用于治療各種結核病. 尤其是對結核性腦膜炎和急性浸潤性肺結核療效好 對尿道、腸道感染、敗血癥有效,第四節(jié) 四環(huán)素類抗生素,一、概述,四環(huán)素類抗生素由A、B、C、D 四個環(huán)組成，是氫化并四苯的衍生物。,金 霉 素,天然四環(huán)素類,土 霉 素,四 環(huán) 素,半合成四環(huán)素類,米 諾 環(huán) 素,7-二甲氨基取代四環(huán)素類抗生素,硝 環(huán) 素,7-硝基取代活性增強，為高效和長效的半

31、合成四環(huán)素。,四環(huán)素類性狀,均為黃色結晶性粉末，味苦。水中溶解度小，顯酸堿兩性。,穩(wěn)定性,在干燥狀態(tài)下穩(wěn)定，遇光變色。,天然四環(huán)素在不同的酸、堿條件下分別發(fā)生脫水、差向異構化及重排反應等，生成脫水物、差向異構體及內酯結構的異構體，導致藥效降低或失去抗菌活性。,鹽酸多西環(huán)素 Doxycycline Hyclate,二、典型藥物,性質,本品為淡黃色或黃色結晶性粉末；無臭，味苦。在水或甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在三氯甲烷中幾乎不溶。微有引濕性，室溫下穩(wěn)定，遇光變色。 結構中既有酚羥基、烯醇羥基，又有二甲氨基，為兩性化合物。 本品的固體在干燥條件下比較穩(wěn)定，在酸、堿條件下酰胺鍵易發(fā)生水解反應。,

32、螯合反應：在近中性條件下 ,分子中的酚羥基、烯醇羥基及酮羰基能與多種金屬離子形成不溶性螯合物。,螯合反應就是多齒的配位或者說絡合反應。螯合劑是多齒的配位劑。多齒的意思就是一個配位劑可以與中心離子形成兩個及以上的配位鍵。常見的螯原子主要是N,O和S。例子是一個NN型螯合物。,“螯”指螃蟹的大鉗，此名稱比喻多齒配體像螃蟹一樣用兩只大鉗緊緊夾住中心體。,案例分析 “梅花K”假藥案件,“梅花K”黃柏膠囊是國內某制藥集團2001年生產的用于治療泌尿系統(tǒng)疾病的消炎藥，許多患者服用后出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、消化道出血等癥狀，甚至出現(xiàn)腎功能衰竭、心臟驟停等嚴重后果。具某省藥檢所檢測表明：該產品添加了過期變質的四環(huán)素，

33、其中四環(huán)素降解產物的含量遠遠超過國家允許的安全范圍。,“梅花K”黃柏膠囊引起患者中毒的原因是什么？,第五節(jié) 氯霉素類抗生素Chloramphenicol Antibiotics,氯霉素類抗生素： 氯霉素 琥珀氯霉素 甲砜霉素,氯霉素Chloramphenicol,化學名：D-蘇式-(-)-N- -(羥基甲基)- -羥基-對硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺,結構特點,光學異構體,兩個手性碳，有四個旋光異構體 1R，2R(-)或D-(-)蘇阿糖型有抗菌活性,-,(-),旋光性,在無水乙醇中呈右旋性，在乙酸乙酯中呈左旋性 臨床使用的合霉素是氯霉素的外消旋體，療效為氯霉素的一半。,理化性質,1、性狀： 白色或微黃綠色的針狀、長片狀結晶或結晶性粉末，味苦 甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，水中微溶,2. 穩(wěn)定性：,本品性質穩(wěn)定，能耐熱 在干燥狀態(tài)下保持抗菌活性5年以上 水溶液可冷藏幾個月，煮沸5小時對抗菌活性亦無影響 中性、弱酸性(pH4.57.5)較穩(wěn)定,在強堿性(pH9)或強酸性(pH8，使青霉素G失效。