1、.,1,IgE哮喘疾病的 重要機(jī)制和治療靶點(diǎn),.,2,目錄,IgE在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用 IgE與哮喘表型 IgE與哮喘氣道重塑,.,3,50年來(lái)IgE相關(guān)的里程碑事件,19667 IgE被發(fā)現(xiàn)1,1968 IWHO正式宣布IgE的發(fā)現(xiàn)1,1967 放射變應(yīng)原吸附試驗(yàn)的開(kāi)發(fā)2,1970 血漿分離純化為研究提供了一種人IgE試劑3,1970s 認(rèn)識(shí)到IgE在組胺釋放中的作用4,1989 確定了高親和力IgE受體(FcRI)的結(jié)構(gòu)4,2002 繪制了IgE的結(jié)構(gòu)5,2003 奧馬珠單抗在美國(guó)獲批用于中重度過(guò)敏性哮喘6,2014 奧馬珠單抗在歐洲和美國(guó)獲批用于慢性自發(fā)性蕁麻疹*9,1970 在嗜堿性

2、粒細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)人IgE受體(FcRI)4,1976 肥大細(xì)胞的體外培養(yǎng)鑒定4,*不能使用H1抗組胺藥物治療,2005 奧馬珠單抗在歐洲獲批用于重度持續(xù)性過(guò)敏性哮喘7,2016 奧馬珠單抗在美國(guó)獲批用于6歲未控制的過(guò)敏性哮喘10,1.Johansson SG. Curr Allergy Asthma Rep 2011;11:1737; 2. Wide L, et al. Lancet 1967;2:11057; 3.Ishizaka K, Ishizaka T. J Allergy Clin Immunol 2016;137:164650; 4.Saito H, et al. Allergol I

3、nt 2013;62:312; 5. Wan T, et al. Nat Immunol 2002;3:6816; 6.Xolair US Prescribing Information 2016; 7. Xolair European SPC 2016; 9. 10. ,2009 奧馬珠單抗在歐洲獲批用于6歲重度持續(xù)性哮喘8,.,4,1966年，首次發(fā)現(xiàn)IgE,1966年，美籍日本人Ishizaka夫婦在豚草過(guò)敏患者血清中首次分離出免疫球蛋白E(IgE),免疫球蛋白E(IgE),Ishizaka夫婦,Ishizaka K,et al.J Immunol 1966 ;97(1):75-85.,

4、.,5,IgE的分子結(jié)構(gòu),IgE與高親和力受體(FcRI)結(jié)合，介導(dǎo)炎癥反應(yīng),IgE為四肽鏈單體免疫球蛋白，由兩條重鏈(H)，與兩條輕鏈(L)經(jīng)鏈間二硫鍵連接而成，VH與VL為結(jié)合抗原部位，IgE重鏈為鏈，其恒定區(qū)(C)有四個(gè)結(jié)構(gòu)域，即C1-C4,IgE在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用,Hannah J.et al.Nat Rev Immunol 2008;8(3):205-217 Holgate ST, et al.Q J Med 1998; 91:171184.,IgE與受體結(jié)合,IgE主要通過(guò)結(jié)合FcRI引起炎癥反應(yīng) IgE的Fc受體包括高親和力的FCRI，和低親和力的FCRII/CD23 IgE

5、與FCRI的鏈結(jié)合，鏈及鏈參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) FCRI主要存在于肥大細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞表面,.,6,IgE高親和力受體(FcRI)表達(dá)于多種細(xì)胞,抗原遞呈細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,血小板,上皮細(xì)胞,淋巴細(xì)胞,嗜酸性粒細(xì)胞,IgE,平滑肌細(xì)胞,肥大細(xì)胞/ 嗜堿性粒細(xì)胞,Hannah J.et al.Nat Rev Immunol 2008;8(3):205-217,IgE在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用,.,7,*對(duì)數(shù)刻度,IgE水平是哮喘發(fā)病的危險(xiǎn)因素,本研究在美國(guó)普通人群中(n=2657)調(diào)查了自發(fā)報(bào)告的哮喘的發(fā)病率與血IgE水平的相關(guān)性,Burrows B, et al.N Engl J Med. 1989 Feb

6、 2;320(5):271-7.,.,8,IgE水平與哮喘嚴(yán)重程度顯著相關(guān),持續(xù),哮喘嚴(yán)重程度,Carroll WD, et al.Arch Dis Child. 2006 May;91(5):405-9.,選取400例7-18歲哮喘兒童，作為一項(xiàng)哮喘遺傳學(xué)的多中心研究的一部分。收集所有受試者的詳細(xì)表型數(shù)據(jù)。采用允許在個(gè)體及家庭水平變化的多層次模型探尋哮喘嚴(yán)重程度與特應(yīng)性指標(biāo)之間的相關(guān)性。旨在確定哮喘兒童的哮喘嚴(yán)重程度增加是否與特應(yīng)性有關(guān),.,9,IgE水平與哮喘未控制相關(guān)，還可導(dǎo)致急性發(fā)作增加,Tanaka A,et al. Respir Res 2014;15(1):144.,患者比例(%

7、),P* =0.014,*:p值表示各組之間均有顯著差異,IgE水平增加，哮喘未控制比例更高,一項(xiàng)于2011年-2012年在日本進(jìn)行的回顧性研究：納入154例年齡為2182歲的成年哮喘患者，評(píng)估哮喘控制、肺功能水平與IgE水平的相關(guān)性；線性分析目前l(fā)og總IgE水平與患者10年前l(fā)og總IgE水平；IgE水平增加或減少定義為變化值超過(guò)0.15log10 kU/L.,總IgE水平增加的患者，既往急性發(fā)作比例更高,既往1年中哮喘急性發(fā)作比例(%),P =0.042,.,10,過(guò)敏原是過(guò)敏性炎癥的主要觸發(fā)因素，包括病毒、污染物等在內(nèi)的環(huán)境因素也可通過(guò)活化上皮和對(duì)過(guò)敏原進(jìn)行修飾來(lái)觸發(fā)炎癥反應(yīng) 在炎癥反

8、應(yīng)中，通過(guò)活化上皮可募集免疫細(xì)胞如DCs、T細(xì)胞和B細(xì)胞，增強(qiáng)IgE合成的信號(hào)。在CD40配基化時(shí)，血或扁桃體B細(xì)胞被IL-4或IL-13活化，發(fā)生類別轉(zhuǎn)換重組生成IgE；在2種轉(zhuǎn)錄因子(BLIMP-1和X-盒結(jié)合蛋白1)的影響下，B細(xì)胞也可分化成分泌型漿細(xì)胞，分泌IgE,多種環(huán)境因素可觸發(fā)/增強(qiáng)哮喘中的IgE應(yīng)答,Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.,DC：樹(shù)突狀細(xì)胞；Th2：2型T輔助細(xì)胞；ILC2：2型先天性淋巴樣細(xì)胞；BLIMP-1：B細(xì)胞成熟蛋白1,過(guò)敏原驅(qū)動(dòng)的Th2炎癥,遺傳因素,輔助因子 病毒 污染物 金黃色

9、葡萄球菌,上皮,免疫細(xì)胞,DCs、Th2、ILC2,增強(qiáng)IgE合成的信號(hào),IL-4/IL-13 CD40配基化,BLIMP-1 X-盒結(jié)合蛋白1,B細(xì)胞,IgE+B細(xì)胞,產(chǎn)IgE漿細(xì)胞,.,11,多種環(huán)境因素可觸發(fā)/增強(qiáng)哮喘中的IgE應(yīng)答,過(guò)敏原,病毒,污染物,Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.,.,12,過(guò)敏原與哮喘中IgE的產(chǎn)生相關(guān),早期已發(fā)現(xiàn)過(guò)敏性致敏(特應(yīng)性)與哮喘的聯(lián)系1。特應(yīng)性是過(guò)敏原暴露后產(chǎn)生的IgE抗體引起的過(guò)敏反應(yīng)2 過(guò)敏原是環(huán)境抗體，可誘導(dǎo)特異性IgE生成1 在過(guò)敏原暴露的情況下，一個(gè)敏感個(gè)體是否表現(xiàn)

10、出臨床癥狀依賴于多種因素，如在給定時(shí)間內(nèi)的過(guò)敏原類型、過(guò)敏原數(shù)量、路徑以及個(gè)體的氣道反應(yīng)性1 常見(jiàn)的長(zhǎng)期過(guò)敏原主要包括2: 塵螨 寵物皮屑 蟑螂,1.Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19. 2. Urbano FL,et al.J Manag Care Pharm 2008;14(1):41-49,過(guò)敏原與哮喘IgE應(yīng)答,.,13,過(guò)敏原與哮喘IgE應(yīng)答,HDM所引起的致敏影響近30%全球人群，是哮喘的主要風(fēng)險(xiǎn)因素,1.Arbes SJ Jr, et al.J Allergy Clin Immunol. 2005 Aug;1

11、16(2):377-83. 2.Peat JK, et al.Am J Respir Crit Care Med. 1996 Jan;153(1):141-6.,納入美國(guó)NHANES (第三次國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查)中所有的6-19歲受試者以及隨機(jī)半數(shù)20-59歲受試者，共10863例進(jìn)行10種過(guò)敏原及2種對(duì)照物的皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)1,27.5%,n=10863,6-59歲美國(guó)人群中， 屋塵螨(HDM)皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽(yáng)性的患者比例,從澳大利亞6個(gè)大型兒童隨機(jī)樣本中入選5484例兒童，檢測(cè)兒童床的屋塵螨過(guò)敏原Der p1水平，旨在確認(rèn)暴露于Der p1以及其水平與哮喘嚴(yán)重程度的相關(guān)性2 屋塵螨致敏兒童發(fā)生哮

12、喘的風(fēng)險(xiǎn)與屋塵螨過(guò)敏原Der p1的水平有關(guān),校正后，患有哮喘的比值比,平均Der p1水平(g/gm),r2=0.82，P=0.013,哮喘定義為存在近期喘息和氣道高反應(yīng)性,.,14,Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.,過(guò)敏原的IgE應(yīng)答與多方面因素相關(guān),01,02,03,特應(yīng)性致敏通常與多個(gè)過(guò)敏原(所謂的多原過(guò)敏)相關(guān)，每種過(guò)敏原可能在特定患者身上出現(xiàn)的臨床反應(yīng)不同,非過(guò)敏性因素(如病毒感染、基因構(gòu)成、觸發(fā)/加重因素如藥物，肥胖或胃食管反流)可能影響氣道反應(yīng)性和癥狀,最為重要一點(diǎn)，過(guò)敏原可引起持續(xù)炎癥，且IgE應(yīng)答可

13、能是該疾病獨(dú)立于過(guò)敏原暴露而持續(xù)存在的原因,過(guò)敏原與哮喘IgE應(yīng)答,.,15,多種環(huán)境因素可觸發(fā)哮喘中的IgE應(yīng)答,過(guò)敏原,病毒,污染物,Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.,.,16,病毒與哮喘IgE應(yīng)答,哮喘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與病毒感染相關(guān),Jackson DJ, et al.Am J Respir Crit Care Med. 2008 Oct 1;178(7):667-72.,一項(xiàng)研究，納入259例兒童，從出生到6歲進(jìn)行前瞻性隨訪，采用鼻腔灌洗、培養(yǎng)以及多重逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)評(píng)估病毒特異性喘息性呼吸系統(tǒng)疾病的病因及時(shí)間，分

14、析病毒特異性喘息疾病與早期哮喘發(fā)生的相關(guān)性,喘息性疾病,RV：鼻病毒；RSV：呼吸道合胞病毒；OR：比值比 *與無(wú)病毒感染相比，P0.05；+與RSV相比，P0.05,6歲時(shí)的哮喘風(fēng)險(xiǎn)(%),60,40,20,0,*,*+,*+,.,17,哮喘患者pDC與IgE結(jié)合增加，IFN分泌減少,病毒感染后，漿細(xì)胞樣DCs分泌IFN-，激活氣道固有免疫應(yīng)答 健康個(gè)體氣道的pDCs可分泌大量IFN-對(duì)病毒進(jìn)行應(yīng)答 而哮喘患者氣道存在Th2炎癥，使得pDCs表面的高親和力IgE受體FcRI表達(dá)增加，從而可減弱IFN-對(duì)氣道病毒感染的應(yīng)答,Dunican EM, et al.Ann Am Thorac Soc

15、. 2015 Nov;12 Suppl 2:S144-9.,病毒與哮喘IgE應(yīng)答,健康個(gè)體氣道 無(wú)Th2炎癥，且循環(huán)IgE水平低,哮喘患者氣道 存在Th2炎癥，IgE與pDC結(jié)合增加,鼻病毒,1型干擾素,干擾素更少,呼吸道易受病毒感染,保護(hù)呼吸道 免于病毒感染,pDC,.,18,IgE增加病毒誘發(fā)的哮喘急性發(fā)作的機(jī)制： IgE應(yīng)答對(duì)pDC抗病毒功能抑制作用,Lynch JP, et al.Eur Respir J. 2014 Jan;43(1):264-75.,病毒與哮喘IgE應(yīng)答,過(guò)敏原,感染病毒的細(xì)胞,細(xì)胞膜,細(xì)胞核,內(nèi)質(zhì)體,核糖核酸和脫氧核糖核酸,細(xì)胞質(zhì)基質(zhì),免疫受體酪氨酸活化基序域,N

16、F-B及IRF7通路,.,19,病毒與哮喘IgE應(yīng)答,在暴露于呼吸道病毒情況下， 過(guò)敏性哮喘患者的INF-水平較對(duì)照組更低,Gill MA et al. J Immunology 2010;184:5999-6006.,一項(xiàng)研究，共納入56例受試者，其中26例過(guò)敏性哮喘患者，30例為對(duì)照個(gè)體。旨在對(duì)比過(guò)敏性哮喘患者與非哮喘對(duì)照個(gè)體pDC的流感病毒誘導(dǎo)的應(yīng)答,IFN-(pg/ml),P=0.04,IFN-(pg/ml),P=0.07,.,20,多種環(huán)境因素可觸發(fā)哮喘中的IgE應(yīng)答,過(guò)敏原,病毒,污染物,Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):

17、304-19.,.,21,大氣污染與早期IgE致敏也具有相關(guān)性,污染物與哮喘IgE應(yīng)答,Gruzieva O, et al.J Allergy Clin Immunol. 2012 Jan;129(1):240-6.,在BAMSE出生隊(duì)列研究中，納入超過(guò)2500例瑞典兒童，在8歲以前進(jìn)行重復(fù)問(wèn)卷和血樣采集。以氮氧化物的室外濃度作為尾氣顆粒的標(biāo)志、氣體動(dòng)力學(xué)直徑10mm的顆粒(PM10)主要代表道路灰塵。采用擴(kuò)散模型對(duì)住宅、日托中心以及學(xué)校地址周圍的氮氧化物濃度和PM10進(jìn)行評(píng)估。在4歲和8歲時(shí)，將時(shí)間權(quán)重的平均空氣污染的暴露量與常見(jiàn)吸入性和食物過(guò)敏原IgE水平進(jìn)行關(guān)聯(lián),.,22,污染物與哮喘I

18、gE應(yīng)答,與生理鹽水相比，柴油廢氣顆粒(DEPs) 激發(fā)4天后，局部IgE水平明顯升高,Diaz-Sanchez D, et al.J Clin Invest. 1994 Oct;94(4):1417-25.,一項(xiàng)研究，納入11例未吸煙的健康志愿者，年齡23-48歲，使用不同劑量的DEP進(jìn)行鼻激發(fā)試驗(yàn)，調(diào)查DEP對(duì)局部免疫球蛋白產(chǎn)生的影響，并分析鼻腔灌洗前后的局部免疫反應(yīng) 選取4例有代表性的個(gè)體，對(duì)比其采用DEP或生理鹽水激發(fā)后對(duì)IgE水平的影響,IgE(ng/ml),第0天,第4天,第7天,第10天,DEP激發(fā),生理鹽水激發(fā),DEP：柴油廢氣顆粒,.,23,臭氧和二氧化氮也可增強(qiáng)敏原的過(guò)敏能

19、力,其他污染物如臭氧和二氧化氮也可能破壞上皮細(xì)胞連接，增強(qiáng)氣道炎癥，促進(jìn)過(guò)敏原顆粒釋放，并誘導(dǎo)常見(jiàn)過(guò)敏原(如樺樹(shù)花粉Bet v 1)的硝化，從而使過(guò)敏原過(guò)敏能力增加,Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.,污染物與哮喘IgE應(yīng)答,.,24,目錄,IgE在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用 IgE與哮喘表型 IgE與哮喘氣道重塑,.,25,隨時(shí)間推移，人們對(duì)哮喘表型的認(rèn)識(shí)逐漸加深,隨時(shí)間推移，人們對(duì)哮喘的認(rèn)識(shí)逐漸加深，從哮喘是一種單一疾病到認(rèn)識(shí)到其具有復(fù)雜的多種表型，并存在不同的自然史、生理以及治療反應(yīng),Gauthier M, et al.

20、Am J Respir Crit Care Med. 2015 Sep 15;192(6):660-8.,.,26,約2/3的哮喘是過(guò)敏性的,1. Novak N,et al.J Allergy Clin Immunol 2003;112(2):252-262. 2. ENFUMOSA. Eur Respir J 2003; 22(3):470-477. 3. Haselkorn T, et al. J Asthma 2006 ; 43(10):745-752.,過(guò)敏性哮喘的患者比例,“約2/3的哮喘是過(guò)敏性的1“ 重癥哮喘患者中過(guò)敏性哮喘比例達(dá)50%-90%2,3,50%,90%,對(duì)1種常見(jiàn)

21、吸入性過(guò)敏原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽(yáng)性,ENFUMOSA研究是一項(xiàng)多中心、橫斷面觀察研究，旨在了解重癥哮喘的機(jī)制。研究納入163例重癥哮喘患者，并與158例采用低劑量吸入糖皮質(zhì)激素(倍氯米松中位劑量666mg)治療，控制良好的輕中度哮喘患者進(jìn)行對(duì)比3 TENOR研究為一項(xiàng)為期3年的前瞻性觀察研究，納入2985例重癥或難治性哮喘患者，年齡12歲，研究中患者繼續(xù)遵醫(yī)囑用藥。旨在評(píng)估進(jìn)行皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)的患者比例4,3,4,IgE與過(guò)敏性哮喘,.,27,IgE是誘發(fā)過(guò)敏性炎癥的關(guān)鍵因子,獲取抗原,獲取抗原,活化的抗原遞呈,血漿外滲 血管壁吸收嗜酸性粒細(xì)胞+單核細(xì)胞,肥大細(xì)胞 嗜堿粒細(xì)胞,平滑肌收縮,分泌粘液,Ig

22、E在過(guò)敏性疾病的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，尤其是速發(fā)相反應(yīng)，同時(shí)也參與遲發(fā)相反應(yīng) IgE介導(dǎo)的哮喘患者過(guò)敏性炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致氣道平滑肌收縮/分泌粘液等(速發(fā)相反應(yīng)) IgE與樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)的FCRI結(jié)合，促使Th2細(xì)胞的分化并分泌IL-4等細(xì)胞因子，可級(jí)聯(lián)擴(kuò)大IgE的生成，后發(fā)生遲發(fā)相變態(tài)反應(yīng),Dullaers M,et al.J Allergy Clin Immunol 2012;129(3):635-645,IgE與過(guò)敏性哮喘,.,28,總IgE水平與過(guò)敏性哮喘的發(fā)生密切關(guān)聯(lián),一項(xiàng)美國(guó)研究 *報(bào)告：哮喘平均發(fā)生率約為8.8%；62.1%的哮喘患者為過(guò)敏性哮喘患者 過(guò)敏性哮喘患者與非過(guò)敏

23、哮喘患者平均總IgE水平分別為110.2 kU/L和21.7 kU/L 總IgE與過(guò)敏性哮喘之間具有密切的關(guān)聯(lián),1 10 100 1,000 10,000,血清中總IgE抗體(kU/L),非過(guò)敏性,哮喘發(fā)病概率,過(guò)敏性,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,過(guò)敏性*和非過(guò)敏性個(gè)體中，哮喘的可能發(fā)生概率與總IgE水平的關(guān)系,*數(shù)據(jù)來(lái)源于2005-2006年的NHANES的研究，共7398例過(guò)敏性和非過(guò)敏性哮喘患者，其中特異性反應(yīng)定義為1項(xiàng)陽(yáng)性特異性IgE測(cè)試，且陽(yáng)性反應(yīng)定義為IgE的濃度0.35kU/L。為鑒別是否患者有哮喘的情況，參與者需肯定的回答以下問(wèn)題： (1)醫(yī)生或其他

24、健康專業(yè)人士，曾經(jīng)告知，你有是否有哮喘？(2)你目前是否有哮喘嗎? 陰影區(qū)域表示95%的置信區(qū)間；NHLBI EPR-3：美國(guó)國(guó)家心臟、肺和血液研究所發(fā)布指南3,Gergen PJ, et al. J Allergy Clin Immunol 2009;124(3):447453.,IgE與過(guò)敏性哮喘,.,29,過(guò)敏性和內(nèi)源性哮喘均存在局部IgE合成,Ying S, et al.J Allergy Clin Immunol. 2001 Apr;107(4):686-92.,I：重鏈基因；C：胚系基因；C轉(zhuǎn)錄和I mRNA的成熟提示存在IgE合成,IgE與內(nèi)源性哮喘,C RNA+細(xì)胞/mm2,C RNA+細(xì)胞/mm2,過(guò)敏性 哮喘(n=9),非過(guò)敏性 哮喘(n=9),過(guò)敏性 對(duì)照(n=10),非過(guò)敏性 對(duì)照(n=10),過(guò)敏性 哮喘(n=9),非過(guò)敏性 哮喘(n=9),過(guò)敏性 對(duì)照(n=10),非過(guò)敏性 對(duì)照(n=10),一項(xiàng)研究，納入9例過(guò)敏性哮喘患者和10例非過(guò)敏性