1、.,第十五章 肝功能不全,.,人體最大的腺體 代謝 膽汁生成 解毒 凝血 免疫 熱量產(chǎn)生 水與電解質(zhì)的調(diào)節(jié),人體內(nèi)巨大的“化工廠”。,肝臟正常生理功能,.,糖代謝：飲食中的淀粉和糖類(lèi)消化后變成葡萄糖經(jīng)腸道吸收，肝臟將它合成肝糖原貯存起來(lái)；當(dāng)機(jī)體需要時(shí)，肝細(xì)胞又能把肝糖原分解為葡萄糖供機(jī)體利用。 蛋白質(zhì)代謝：人體白蛋白唯一的合成器官；球蛋以外的球蛋白酶蛋白及血漿蛋白的生成維持及調(diào)節(jié)都要肝臟參與；氨基酸代謝如脫氨基反應(yīng)尿素合成及氨的處理均在肝臟內(nèi)進(jìn)行。 脂肪代謝：脂肪的合成和釋放脂肪酸分解酮體生成與氧化膽固醇與磷脂的合成脂蛋白合成和運(yùn)輸?shù)染诟闻K內(nèi)進(jìn)行。 維生素代謝：許多維生素如A B C D和K

2、的合成與儲(chǔ)存均與肝臟密切相關(guān)。 激素代謝：肝臟參與激素的滅活。,肝臟正常生理功能代謝,.,膽紅素的攝取結(jié)合和排泄，膽汁酸的生成和排泄都由肝臟承擔(dān)。肝細(xì)胞制造分泌的膽汁，經(jīng)膽管輸送到膽囊，膽囊濃縮后排放入小腸，幫助脂肪的消化和吸收。,肝臟正常生理功能膽汁生成和排泄,.,人體代謝過(guò)程中所產(chǎn)生的有害廢物 外來(lái)的毒物 毒素 藥物代謝和分解產(chǎn)物 均在肝臟解毒,肝臟正常生理功能解毒,.,肝臟是最大的網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬系統(tǒng)，它能通過(guò)吞噬隔離和消除入侵和內(nèi)生的各種抗原。,肝臟正常生理功能免疫功能,.,幾乎所有的凝血因子都由肝臟制造，肝臟在人體凝血和抗凝兩個(gè)系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡中起著重要的調(diào)節(jié)作用。肝功破壞的嚴(yán)重程度常

3、與凝血障礙的程度相平行，臨床上常見(jiàn)有些肝硬化患者因肝功衰竭而致出血甚至死亡。,肝臟正常生理功能凝血功能,.,人體血容量的調(diào)節(jié)熱量的產(chǎn)生和水、電解質(zhì)的調(diào)節(jié)。,肝臟正常生理功能其它,.,各種致肝損傷因素使肝細(xì)胞（肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和枯否細(xì)胞）發(fā)生嚴(yán)重?fù)p害，使其代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能發(fā)生嚴(yán)重障礙，機(jī)體出現(xiàn)黃疸、出血、繼發(fā)感染、腎功能障礙、腦病等一系列臨床綜合征，稱(chēng)之為肝功能不全。,肝功能不全,.,肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和枯否細(xì)胞損傷,.,肝功能不全的分類(lèi)及病因,注意：多數(shù)致肝損傷因素一般不易引起肝功能障 礙，因?yàn)楦渭?xì)胞具有強(qiáng)大再生能力。這種 能力與其重要功能相適應(yīng)。,.,一 病因,環(huán)境因素（85%），遺傳因素

4、（15%） 1、感染病毒 肝炎病毒 ，細(xì)菌，阿米巴，寄生蟲(chóng) 2、理化 藥物，酒精 3、遺傳代謝障礙 4、免疫抑制 5、營(yíng)養(yǎng)因素,.,1、感染 肝炎病毒,.,2、理化：藥物,（1）肝細(xì)胞毒損傷 （2）肝內(nèi)膽汁淤積 （3）混合性肝損害,.,2、理化：酒精,肝臟的第二號(hào)殺手,45克酒精/天， 連續(xù)5年，298,攝入的酒量酒精度08攝入的酒精量,4.5升/人/年,.,3、遺傳因素 肝豆?fàn)詈俗冃?、原發(fā)性血色病 4、免疫因素 激活T淋巴細(xì)胞(CTL) 5、營(yíng)養(yǎng)因素 饑餓,.,肝功能不全的臨床表現(xiàn)及其機(jī)制,.,代謝障礙,.,糖代謝障礙,.,蛋白質(zhì)代謝障礙,肝細(xì)胞數(shù)目減少,低蛋白血癥促進(jìn)肝性腹水形成,肝細(xì)胞代

5、謝障礙,.,肝性腹水,門(mén)脈高壓,淋巴循環(huán)障礙,淋巴回流減少,水電解質(zhì)紊亂,低蛋白血癥,流體靜壓增高,膠體滲透壓的減少,門(mén)脈高壓,有效循環(huán)血量減少,GFR減少,醛固酮分 泌增加,鈉、水潴留,.,低鉀血癥,醛固酮滅活減少,長(zhǎng)期低鉀使細(xì)胞內(nèi)缺鉀，可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生空泡變性和功能障礙，從而促進(jìn)肝性腎衰的發(fā)生。,腹水,有效循環(huán)血量減少,醛固酮分泌增多,.,低鈉血癥,低鈉血癥可導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙,.,膽汁分泌和排泄障礙,未結(jié)合膽紅素 (血漿),高膽紅素血癥(hyperbilirubinemia),黃疸(jaundice),.,.,凝血功能障礙 1、正常 （1）合成全部凝血因子（除因

6、子外） （2）清除活化的凝血因子 （3）制造纖溶酶原 （4）制造抗纖溶酶 （5）清除循環(huán)中的纖溶酶原激活物,.,2、異常 （1）凝血因子合成 （2）凝血因子消耗 （3）抗凝物質(zhì)（FDP） （4）原發(fā)性纖維蛋白溶解 （5） Pt 質(zhì)、量異常 肝功能障礙DIC、出血,.,生物轉(zhuǎn)化功能障礙,藥物代謝障礙 解毒功能障礙：氨、胺、GABA等代謝 障礙而引起肝性腦病。 激素滅活障礙,.,正常 枯否細(xì)胞(kupffer cell) 1、部位：存在肝竇內(nèi) 2、來(lái)源：?jiǎn)魏思?xì)胞 3、作用：吞噬異物、病毒、細(xì)菌、毒素等,肝功能免疫功能障礙枯否細(xì)胞,.,肝功能免疫功能障礙枯否細(xì)胞,Kupffer細(xì)胞激活肝損害 1、產(chǎn)

7、生活性氧 2、產(chǎn)生細(xì)胞因子 3、釋放組織因子，啟動(dòng)凝血，肝微循環(huán)障礙,.,肝功能免疫功能障礙枯否細(xì)胞,內(nèi)毒素肝損害 1、腸道內(nèi)毒素繞過(guò)肝臟入血 2、內(nèi)毒素吸收入血過(guò)多 3、內(nèi)毒素清除減少 肝功能不全腸源性?xún)?nèi)毒素血癥,.,肝星形細(xì)胞肝纖維化,HSC又稱(chēng)貯脂細(xì)胞，約占肝細(xì)胞總數(shù)的5，存在于Disse間隙。,.,肝功能不全是一個(gè)由輕到重漸進(jìn)的過(guò)程，肝功能衰竭是它的晚期階段，在臨床并發(fā)癥以肝性腦病與腎功能衰竭最為嚴(yán)重,.,肝性腦病,Hepatic encepholopathy,定義: 繼發(fā)于嚴(yán)重肝病的神經(jīng)精神綜合征,.,臨床表現(xiàn)由輕到重：,性格行為輕微改變,肝昏迷=肝性腦病？,精神錯(cuò)亂行為異常,昏睡,

8、昏迷,.,臨 床 分 期,一期（前驅(qū)期）：輕度性格、行為異常（欣快激 動(dòng)或淡漠少言，可有撲翼樣震顫。 二期（昏迷前期）：以意識(shí)錯(cuò)亂、睡眠障礙、行 為失常為主。 三期（昏睡期）：以昏睡和精神錯(cuò)亂為主。 四期（昏迷期）：神志完全喪失，不能喚醒。,.,病因和分類(lèi),肝性腦病的原發(fā)病,門(mén)脈性肝硬化 重型病毒性肝炎 原發(fā)性肝癌 嚴(yán)重膽道感染 晚期血吸蟲(chóng)病,.,肝性腦病的分類(lèi),一、根據(jù)病程急緩：,肝性腦病,急性 肝性腦病,慢性 肝性腦病,暴發(fā)性肝炎或肝毒性藥物,門(mén)脈性肝硬化或晚期血吸蟲(chóng)病,.,二、根據(jù)毒性物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體的 途徑不同分類(lèi)：,肝性腦病,內(nèi)源性肝性腦病,外源性肝性腦病,毒性物質(zhì)通過(guò)受損的肝臟時(shí)未經(jīng)有

9、效解毒進(jìn)入體循環(huán),毒性物質(zhì)通過(guò)分流繞過(guò)肝臟，未經(jīng)解毒即進(jìn)入體循環(huán),.,內(nèi)外源性肝性腦病區(qū)別,重癥肝炎、中毒、,.,肝性腦病的發(fā)病機(jī)制,病理學(xué)檢查顯示：肝性腦病發(fā)生時(shí)腦組織并無(wú)明顯特異的形態(tài)學(xué)改變,患者神經(jīng)精神異常是由腦組織代謝和功能障礙所致,數(shù)種假說(shuō)試圖揭示其奧秘,.,假說(shuō)一 氨中毒學(xué)說(shuō) ammonia intoxication hepothesis,.,提出依據(jù),80%的肝昏迷患者血氨升高,肝硬化患者口服含氨藥物或進(jìn)食大量蛋 白質(zhì)后血氨升高，并出現(xiàn)肝性腦病癥狀 及腦電圖改變,.,一、氨中毒學(xué)說(shuō),1、肝性腦病發(fā)作時(shí)，血、腦脊液中NH3 2、慢性肝病或門(mén)體分流病人，高蛋白飲食或口服較多的含氮物后

10、病情加重，而限制蛋白飲食后好轉(zhuǎn)。 3、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：給予大量銨鹽，可誘發(fā)肝腦 4、Reye綜合癥：鳥(niǎo)氨酸循環(huán)中必需的某些酶 缺乏，既有血NH3升高，又并發(fā)昏迷,相關(guān)依據(jù)：,.,.,氨的清除,（1）肝臟內(nèi)尿素的合成：機(jī)體主要清除形式 （2）腎臟排出：以銨鹽的形式,鳥(niǎo)氨酸循環(huán),尿素肝腸循環(huán),.,尿素的肝腸循環(huán),.,（3）轉(zhuǎn)化為谷氨酸、谷氨酰胺,谷氨酰胺是機(jī)體一種主要的運(yùn)氨形式，主要從腦、肌肉向肝、腎運(yùn)氨。,.,中心論點(diǎn),肝功能?chē)?yán)重受損,尿素合成障礙,血氨水平升高,進(jìn)入腦組織中氨增多,腦功能障礙,.,氨的生成與吸收增加,外源性產(chǎn)氨增加 內(nèi)源性產(chǎn)氨增加,肝衰時(shí)，消化吸收功能降低，腸道細(xì)菌活躍，釋放的氨基酸

11、氧化酶和尿素酶增加 消化道大出血，血液蛋白產(chǎn)生大量的氨 肝衰合并腎功能障礙引發(fā)氮質(zhì)血癥，胃腸道的尿素增加，產(chǎn)氨增加,氨的清除不足,肝臟清除氨的功能減弱 腎臟排氨減少 氨經(jīng)肌肉代謝減少,肝衰時(shí)，機(jī)體蛋白質(zhì)分解代謝占優(yōu)勢(shì)及情緒紊亂、肌肉腦活動(dòng)增強(qiáng)，產(chǎn)氨增多,鳥(niǎo)氨酸循環(huán)缺乏能量供應(yīng) 催化鳥(niǎo)氨酸循環(huán)的酶活力下降 腸腔內(nèi)的氨經(jīng)門(mén)-體分流直接進(jìn) 入體循環(huán),肝功不全并堿中毒，腎排酸減少，NH3生成NH4+減少，NH3排泄減少，血氨增高,慢性肝病，肌肉組織大量消耗，肌肉代氨減弱，血氨增高,.,“酸透析”,肝硬化病人便秘時(shí)可以用肥皂水灌腸嗎？,.,1.鳥(niǎo)氨酸循環(huán)障礙,2.門(mén)-體分流 氨繞過(guò)肝臟,血氨清除減少 （

12、reduction in absorption of ammonia),.,Liver failure 肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,Blood NH3,.,Liver failure 肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,血 NH3,Shunting Circulation 門(mén)- 體分流,.,Liver failure 肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,Blood NH3,Shunting Circulation 門(mén)- 體分流,NH3,.,氨對(duì)腦組織的毒性作用,1.干擾腦組織的能量代謝：,（1）進(jìn)入三羧酸循環(huán)的-酮戊二酸 ，ATP產(chǎn)生 。,（2

13、）NADH消耗過(guò)多，呼吸鏈遞氫受阻，ATP產(chǎn)生 。,（3）抑制丙酮酸脫羧酶，使乙酰輔酶A生成減少，ATP產(chǎn)生 。,（4）氨與谷氨酸合成谷氨酰胺，ATP消耗。,.,草酰乙酸,琥珀酸,檸檬酸,-酮戊二酸,丙酮酸,乙酰輔酶A,NH3,丙酮酸脫羧酶,.,興奮性神經(jīng)遞質(zhì)減少（乙酰膽堿、谷氨酸） 抑制性神經(jīng)遞質(zhì)增多（谷氨酰胺、 -氨基丁酸）,2.使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變,.,轉(zhuǎn)氨酶,NH3,琥珀酸,-氨基丁酸,檸檬酸,-酮戊二酸,谷氨酸,NADH,NAD,谷氨酸脫羧酶,NH3,NH3,晚期，氨抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶,.,血氨增多引起肝性腦病的機(jī)制,細(xì)胞,對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用,.,4.氨對(duì)大腦邊緣系統(tǒng)的刺激：,

14、大腦邊緣系統(tǒng)由丘腦周?chē)拇竽X皮質(zhì)及下丘腦組成。與人的情緒，性格有關(guān)。氨對(duì)該區(qū)域的刺激作用可解釋肝性腦病的病人精神上的異常。,.,氨中毒學(xué)說(shuō)的挑戰(zhàn),1. 20%肝昏迷患者血氨正常 部分患者血氨恢復(fù)正常后，昏迷 程度無(wú)相應(yīng)好轉(zhuǎn) 3. 暴發(fā)性肝炎患者血氨水平與臨床 表現(xiàn)無(wú)相關(guān)性,.,假說(shuō)二 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō),False neurotransmitter hepothesis,.,提出依據(jù),部分肝昏迷患者血氨水平與臨床表現(xiàn)無(wú)相關(guān)性,用左旋多巴治療可使肝昏迷患者神志迅速 恢復(fù),.,中心論點(diǎn),肝功能?chē)?yán)重障礙,假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)突觸部位堆積,神經(jīng)沖動(dòng)傳遞障礙,中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙,昏迷,.,正常及假

15、性神經(jīng)遞質(zhì),.,gut,liver,brain,Normal metabolism,酪胺 苯乙胺,Tyramine phenylethylamine,Tyrosine phenylalanine,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,單胺氧化酶,.,Tyrosine tyramine phenylalanine phenylethylamine,Liver failure,Tyramine phenylethylanine,.,Tyrasine tyramine phenylalanine phenylethylamine,Liver Failure 肝衰竭,Shunting 門(mén)- 體分流,Tyra

16、mine phenylethylamine, ,酪胺,苯乙胺,.,Tyrasine tyramine phenylalamine phenylethylamine,Liver failure 肝衰竭,Shunting 門(mén)- 體分流,Octopamine phenylethanolamine,羥苯乙醇胺,苯乙醇胺,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,-羥化酶,.,FNT引起腦病的機(jī)制(possible mechanism leading to encephalopathy),FNT,replacing NNT （取代）,Disturbing neurotransmission 神經(jīng)沖動(dòng)傳遞受阻,En

17、cephalopathy 腦病,部位？,.,FNT取代NNT的部位,網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng),昏迷,紋狀體,樸翼樣震顫,.,腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)是維持意識(shí)的基礎(chǔ),大腦皮質(zhì),間腦,腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),上行神經(jīng)沖動(dòng),多次更換神經(jīng)元,次級(jí)神經(jīng)元,神經(jīng)遞質(zhì),突觸,.,肝功能衰竭時(shí)，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的正常神經(jīng)遞質(zhì)為假性神經(jīng)遞質(zhì)所取代，致使神經(jīng)沖動(dòng)傳遞發(fā)生障礙,次級(jí)神經(jīng)元興奮,真性神經(jīng)遞質(zhì),突觸,次級(jí)神經(jīng)元無(wú)法正常興奮,假性神經(jīng)遞質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體,突觸,Nomal,Hepatic failure,.,假說(shuō)三 血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō),Plasma amino acid imblance hepothesis,.,提出依據(jù),肝性腦病患者支

18、鏈氨基酸（BCAA）/芳香族氨基酸（AAA）較正常人顯著下降(decrease from 3-3.5 to 0.6-1.2),糾正BCAA/AAA，患者中樞神經(jīng)功能得到 改善,.,中心論點(diǎn),胰島素,胰島素 /胰高血糖素,BCAA/AAA,AAA競(jìng)爭(zhēng)入腦增多,抑制真性神經(jīng)遞質(zhì)生成 促進(jìn)假性神經(jīng)遞質(zhì)生成,BCAA,AAA,.,載體,血漿氨基酸失衡與肝性腦病,.,與假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)相比，該學(xué)說(shuō)強(qiáng)調(diào)假性神經(jīng)遞質(zhì)不單純來(lái)自腸道，也可由芳香族氨基酸在腦內(nèi)代謝生成，并強(qiáng)調(diào)真性神經(jīng)遞質(zhì)減少的作用。是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)的補(bǔ)充和發(fā)展,.,假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)與血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)的挑戰(zhàn),1. 大鼠腦多巴胺和去甲腎上腺素減

19、少，動(dòng)物仍清醒；腦內(nèi)+羥苯乙醇胺，不昏迷； 肝?。o(wú)腦病）患者BCAA/AAA均降低 3. 部分肝性腦病患者+ BCAA，糾正失衡，腦病未見(jiàn)改善,.,假說(shuō)四 GABA學(xué)說(shuō),GABA hepothesis,.,提出依據(jù),實(shí)驗(yàn)性肝性腦病家兔外周血GABA水平增高,肝性腦病患者腦內(nèi)GABA受體增加,.,突觸后神經(jīng)元,突觸前神經(jīng)元,興奮,.,其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用,硫醇、酚及短鏈脂肪酸對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性,毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用,毒性的協(xié)同作用,使腦神經(jīng)細(xì)胞的Na+-K+-ATP酶活性降低,高濃度的吲哚對(duì)腦細(xì)胞呼吸具有抑制作用,硫醇、酚及短鏈脂肪酸互相增強(qiáng)毒性 氨與GABA的協(xié)同作

20、用 氨與氨基酸比例失衡,氨抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶，使GABA不能轉(zhuǎn)變成琥珀酸半醛，及進(jìn)而變?yōu)殓晁徇M(jìn)入三羧酸循環(huán)，導(dǎo)致腦內(nèi)GABA蓄積，神經(jīng)中樞抑制加深,高血氨-胰高血糖素分泌增加-氨基酸糖異生-高血糖-胰島素-增強(qiáng)肌肉攝取BCAA -BCAA/AAA比例下降，大量AAA入腦-肝性腦病,.,當(dāng)前的觀念,高血氨與血漿氨基酸失衡相互依賴(lài)，互為因果，共同促進(jìn)昏迷發(fā)生,.,綜合學(xué)說(shuō),血氨增高,胰高血糖素 胰島素,谷氨酰胺,GABA 轉(zhuǎn) 氨酶活性,促進(jìn)AAA 進(jìn)入腦內(nèi),氨基酸失衡,FNT、5-HT 正常遞質(zhì),腦內(nèi)GABA,+谷氨酸,.,由此看出，以上幾種學(xué)說(shuō)是通過(guò)氨的代謝、 轉(zhuǎn)化而聯(lián)系在一起的，相互依賴(lài)，互

21、為因 果，共同促進(jìn)肝昏迷的發(fā)生。另外，對(duì)于 不同類(lèi)型的肝性腦病應(yīng)作動(dòng)態(tài)的觀察與分 析，研究其發(fā)生發(fā)展規(guī)律，制定出相應(yīng)的 治療措施，這是治療肝性腦病的關(guān)鍵所在。,.,肝性腦病的發(fā)病基礎(chǔ)與誘發(fā)因素,發(fā)病基礎(chǔ)：,血腦屏障通透性改變,.,肝性腦病的發(fā)病基礎(chǔ)與誘發(fā)因素,機(jī)體氮平衡改變,酸堿失衡,低氧、低血流酸中毒，使血腦屏障通透性改變 堿中毒時(shí)，腎排氨減少，使氨在體內(nèi)蓄積,正氮平衡-AAA利用增加,負(fù)氮平衡-AAA水平增加 內(nèi)源性氨生成增多,發(fā)病基礎(chǔ)：,.,肝性腦病的發(fā)病基礎(chǔ)與誘發(fā)因素,誘發(fā)因素:,消化道出血 利尿劑使用不當(dāng) 鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑使用不當(dāng) 感染 其他：,過(guò)量蛋白飲食 腎功能衰竭 便秘 腹瀉 手術(shù)創(chuàng)傷及麻醉,.,肝性腦病的防治原則,基礎(chǔ)治療（保持熱量平衡，水、電解質(zhì)及酸堿平衡） 凈化腸道，抑制毒素的生成與吸收 糾正血漿氨基酸失衡 清除血中和腦內(nèi)的毒性物質(zhì)，促進(jìn)肝功能的會(huì)恢復(fù)及肝細(xì)胞的再生 對(duì)癥治療,.,肝腎綜合征,(Hepatorenal syndrome),.,是指肝硬化患者在失代償期 所發(fā)生的功能性腎功能衰竭及重 癥肝炎所伴隨的急性腎小管壞死。,肝腎綜合征(hepato