1、.,成人生長激素缺乏癥（AGHD）診療指南及共識,.,AGHD的評價和治療：內(nèi)分泌學(xué)會臨床實踐指南 美國內(nèi)分泌學(xué)會,.,.,AGHD診斷與治療共識準(zhǔn)則II 生長激素研究學(xué)會，歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會，Lawson Wilkins 學(xué)會，歐洲內(nèi)分泌學(xué)會，日本內(nèi)分泌學(xué)會和澳大利亞內(nèi)分泌學(xué)會,.,GHD的病因,先天性 遺傳 轉(zhuǎn)錄因子缺乏 GHRH 受體基因缺乏 GH促分泌受體基因缺乏 GH基因缺乏 GH受體/受體后缺乏 Prader-Willi綜合征 腦結(jié)構(gòu)缺陷 胼胝體發(fā)育不良 視隔發(fā)育不良 空泡蝶鞍綜合征 前腦發(fā)育畸形癥 腦膨脹 腦積水 蛛網(wǎng)膜囊腫 面部中線缺陷 單一門牙 后腭唇,獲得性 腫瘤 產(chǎn)期 產(chǎn)

2、后 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染 下丘腦或垂體腫瘤 垂體腫瘤 顱咽管瘤 Rathkes囊腫 神經(jīng)膠腫瘤/星形細(xì)胞瘤 生殖細(xì)胞瘤 轉(zhuǎn)移性腫瘤 其它 浸潤/內(nèi)芽腫瘤 Langerhans細(xì)胞增多病 肉樣疾病 腦結(jié)核 垂體炎 其它 頭顱放射治療 手術(shù) 特發(fā)性,美國內(nèi)分泌學(xué)會,.,GHD的病因 推薦,患有兒童發(fā)病的生長激素缺乏癥的患者，作為生長激素治療的候選者，在成人期間應(yīng)該通過再評估判斷是否為成人生長激素缺乏癥，除非他們有一些已知的突變，先天性損害，不可逆的結(jié)構(gòu)損害/破壞（證據(jù)級別，高） 患有下丘腦/垂體結(jié)構(gòu)損害疾病，或者經(jīng)歷過這些區(qū)域的手術(shù)或放療，或者患有其它的垂體激素缺乏癥的成人患者，應(yīng)該考慮診斷為繼發(fā)性生

3、長激素缺乏癥（證據(jù)級別，高）,美國內(nèi)分泌學(xué)會,.,AGHD的臨床表現(xiàn),脂肪量的相對增多； 肌肉量的相對減少； 精力下降； 生活質(zhì)量下降； 這些特點是非特異性的，但在適當(dāng)?shù)呐R床環(huán)境中，可能就意味著生長激素缺乏癥。,美國內(nèi)分泌學(xué)會,.,哪些人需要篩查？,目前的建議篩查對象范圍已經(jīng)在1997年建議的基礎(chǔ)上有所延伸，聲明指出生長激素缺乏癥的患者包括所有被證明患有下丘腦垂體疾病且有意象接受治療的人。這包括： 1) 已有下丘腦垂體疾病的跡象和癥狀的人（內(nèi)分泌、身體機構(gòu)和/或遺傳方面的原因） 2) 接受過頭部放療或腫瘤治療的人 3) 患有創(chuàng)傷性腦損傷或蛛網(wǎng)膜下腔出血的人,生長激素研究學(xué)會，歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會

4、，Lawson Wilkins 學(xué)會，歐洲內(nèi)分泌學(xué)會，日本內(nèi)分泌學(xué)會和澳大利亞內(nèi)分泌學(xué)會,.,GHD的診斷試驗,1997年的研討會建議將ITT作為診斷試驗的選擇之一 2007年的研討會一致同意將以下試驗作為對成人有效的激發(fā)試驗： GHRH精氨酸 GHRH生長激素釋放多肽（GHRP） 胰高血糖素刺激試驗 胰島素低血糖興奮試驗具有評估下丘腦垂體軸的完整性并且刺激促腎上腺皮質(zhì)激素的優(yōu)點，而結(jié)合試驗具有具有評估最大分泌量的優(yōu)點,生長激素研究學(xué)會，歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會，Lawson Wilkins 學(xué)會，歐洲內(nèi)分泌學(xué)會，日本內(nèi)分泌學(xué)會和澳大利亞內(nèi)分泌學(xué)會,.,GHD的診斷試驗,有三種或者三種以上垂體激素缺

5、乏癥以及IGF-1低于參考值范圍的患者患有生長激素缺乏的概率高達(dá)97%，因此不需要做激發(fā)試驗。,生長激素研究學(xué)會，歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會，Lawson Wilkins 學(xué)會，歐洲內(nèi)分泌學(xué)會，日本內(nèi)分泌學(xué)會和澳大利亞內(nèi)分泌學(xué)會,.,GHD的診斷試驗 推薦,胰島素耐量試驗和生長激素釋放精氨酸試驗對于確診生長激素缺乏癥具有良好的敏感性和特異性。然而，對于早期（10年之內(nèi)）確認(rèn)為下丘腦原因的疑似生長激素缺乏癥患者（如放射原因），GHRH-精氨酸試驗可能會誤導(dǎo)診斷（證據(jù)級別，高）。 對于存在結(jié)構(gòu)損害并表現(xiàn)為多發(fā)性激素缺乏的兒童的生長激素缺乏癥患者，以及已經(jīng)確認(rèn)的遺傳因素的患者，由于這兩種生長激素缺乏癥有不可

6、逆的本質(zhì)原因，如果生長激素中止治療至少一個月之后IGF水平較低，可以無需要進(jìn)一步的激發(fā)試驗診斷為持續(xù)性生長激素缺乏癥（證據(jù)級別，中等）。,美國內(nèi)分泌學(xué)會,.,GHD的診斷試驗 建議,IGF-1水平正常并不能除外生長激素缺乏癥的診斷，但是在這種情況下如果做生長激素缺乏癥的診斷必須進(jìn)行激發(fā)試驗（證據(jù)級別，高）。 IGF-1水平較低，并且沒有分解代謝方面和肝臟的疾病，提示為嚴(yán)重的生長激素缺乏癥，而且這種IGF-1水平有助于鑒別那些可能受益于治療的患者（證據(jù)級別，中等）。,美國內(nèi)分泌學(xué)會,.,GH治療的療效,在生長激素缺乏癥患者中，使用生長激素治療的療效表現(xiàn)在以下幾個方面： 身體組成 骨健康狀況 心血

7、管危險因素 生活質(zhì)量,美國內(nèi)分泌學(xué)會,.,GH治療的療效 推薦,生長激素缺乏癥成人患者的生長激素治療可以顯著得改善患者的身體組分、運動能力，骨骼完整性和生活質(zhì)量測評（證據(jù)級別，中等）。 那些生長激素缺乏的臨床和生物化學(xué)指標(biāo)比較嚴(yán)重的患者更加受益于生長激素治療（證據(jù)級別，中等）。,美國內(nèi)分泌學(xué)會,.,AGHD治療劑量調(diào)整,不建議根據(jù)體重來決定劑量 建議起始劑量分別是 年輕男性：0.2mg/天 年輕女性：0.3mg/天 老年人：0.1mg/天,生長激素研究學(xué)會，歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會，Lawson Wilkins 學(xué)會，歐洲內(nèi)分泌學(xué)會，日本內(nèi)分泌學(xué)會和澳大利亞內(nèi)分泌學(xué)會,.,激素的相互作用,口服雌激素

8、會削弱生長激素的作用，從而導(dǎo)致對高劑量的需求，更可取的辦法是采用非口服給藥。與雌激素相反，這些考慮并不適用于雄激素替代療法 生長激素和胰島素樣生長因子可以降低11-羥類固醇脫氫酶1型的活性，生長激素療法的啟動可能需要增加腎上腺皮質(zhì)激素的劑量 由于生長激素能增加三碘甲狀腺素到四碘甲狀腺素的外圍轉(zhuǎn)換，生長激素替代療法可能揭示預(yù)先存在的中樞性甲狀腺功能減退，生長激素替代治療可能使甲狀腺激素替代的患者的甲狀腺激素劑量調(diào)整成為必要,生長激素研究學(xué)會，歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會，Lawson Wilkins 學(xué)會，歐洲內(nèi)分泌學(xué)會，日本內(nèi)分泌學(xué)會和澳大利亞內(nèi)分泌學(xué)會,.,AGHD治療療效監(jiān)測,開始替代治療之前，應(yīng)當(dāng)

9、對體重身高和體重指數(shù)進(jìn)行仔細(xì)的臨床檢查。 IGF-1應(yīng)該至少每年測量一次。如果生長激素調(diào)整，應(yīng)該在劑量變化后6周內(nèi)進(jìn)行評估 一項安慰劑對照試驗的薈萃分析表明，心血管風(fēng)險標(biāo)記物例如舒張壓、脂肪量、總膽固醇和低密度脂蛋白隨著生長激素替代療法的進(jìn)行而改善，因此，所有患者都應(yīng)該每年測量以上心血管風(fēng)險標(biāo)記物 空腹血糖水平應(yīng)該每年都監(jiān)測 AGHD患者QoL評估，仔細(xì)觀察力量水平、伴侶滿意度、發(fā)病天數(shù)和活力，在對治療反應(yīng)進(jìn)行的監(jiān)測是有價值的。,生長激素研究學(xué)會，歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會，Lawson Wilkins 學(xué)會，歐洲內(nèi)分泌學(xué)會，日本內(nèi)分泌學(xué)會和澳大利亞內(nèi)分泌學(xué)會,.,AGHD治療目標(biāo),停止線性生長后進(jìn)行

10、治療的目的：實現(xiàn)身體的全面生長發(fā)育，包括最大骨量和肌肉量的自然增長。 成人期發(fā)病的GHD的患者生長激素治療替代療法的目的：改善身體成分、保存骨骼質(zhì)量、正?；难芪ｋU因子、維持正常胰島素樣生長因子狀態(tài)和生理及心理功能最佳水平。,生長激素研究學(xué)會，歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會，Lawson Wilkins 學(xué)會，歐洲內(nèi)分泌學(xué)會，日本內(nèi)分泌學(xué)會和澳大利亞內(nèi)分泌學(xué)會,.,AGHD治療安全性,GH替代療法不會引起1型或2型糖尿病發(fā)生率的增加。如果被診斷為2型糖尿病，應(yīng)該在繼續(xù)生長激素替代療法的同時，采取與對待其他任何糖尿病患者類似的措施。 目前還沒有任何證據(jù)表明GH替代療法會影響下丘腦或垂體腫瘤的復(fù)發(fā)。 目前還

11、沒有任何證據(jù)表明成人生長激素替代治療會增加新發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生率或惡性腫瘤的復(fù)發(fā)率。對于任何活躍惡性腫瘤患者都要停止生長激素替代療法，直到潛在癥狀得到了控制。,生長激素研究學(xué)會，歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會，Lawson Wilkins 學(xué)會，歐洲內(nèi)分泌學(xué)會，日本內(nèi)分泌學(xué)會和澳大利亞內(nèi)分泌學(xué)會,.,AGHD治療 推薦,生長激素給藥方案應(yīng)該個體化，而不應(yīng)該以體重為基礎(chǔ)（證據(jù)級別，高）。 生長激素治療，需要從低劑量開始，然后根據(jù)臨床反應(yīng)、副反應(yīng)和IGF-1水平逐漸制定劑量（證據(jù)級別，高）。 生長激素的給藥，應(yīng)該充分考慮患者的年齡、性別和雌激素狀況（證據(jù)級別，高）。 生長激素治療過程中，在劑量制定過程中應(yīng)該每隔

12、12個月對患者進(jìn)行監(jiān)測，之后應(yīng)每半年進(jìn)行監(jiān)測。監(jiān)測的內(nèi)容包括：副反應(yīng)、胰島素水平、生長激素反應(yīng)的其它相關(guān)方面（證據(jù)級別，中等）。,美國內(nèi)分泌學(xué)會,.,GH治療副反應(yīng),最常見的是液體潴留相關(guān)的副反應(yīng) 感覺異常 關(guān)節(jié)僵硬 外周性水腫 關(guān)節(jié)痛 肌痛 腕管綜合征 隨著劑量的降低，大多數(shù)患者的副反應(yīng)會得到改善 視網(wǎng)膜病變是生長激素治療的一個極少見的合并癥 對于成人生長激素缺乏癥的患者，沒有證據(jù)表明其顱內(nèi)或顱外的腫瘤的復(fù)發(fā)率增加,美國內(nèi)分泌學(xué)會,.,推薦,GH替代治療禁忌于那些有活動性惡性腫瘤的患者（證據(jù)級別，低）。 建議 患有糖尿病患者的生長激素治療可能需要抗糖尿病治療方面的調(diào)整（證據(jù)級別，中等）。,美

13、國內(nèi)分泌學(xué)會,.,結(jié)論,那些有治療下丘腦-垂體疾病意向的人、那些接受過頭部放療的人以及那些患有創(chuàng)傷性腦損傷或蛛網(wǎng)膜下腔出血的人都應(yīng)該接受生長激素缺乏癥檢測。 胰島素低血糖試驗、GHRH+精氨酸、 GHRH+ GHRP以及胰高血糖素試驗都是經(jīng)過臨床驗證的診斷成人生長激素缺乏癥的有效激發(fā)試驗 生長激素與其他激素軸的相互作用可能會影響對甲狀腺激素、糖皮質(zhì)激素、性激素的需求。 應(yīng)該通過生化水平、身體成分和生活質(zhì)量進(jìn)行臨床評估，生活質(zhì)量評估很重要但是不一定要采用調(diào)查問卷的形式。 目前還沒有證據(jù)證明生長激素替代療法會增加腫瘤復(fù)發(fā)活惡性腫瘤新發(fā)的風(fēng)險。,生長激素研究學(xué)會，歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會，Lawson Wilkins 學(xué)會，歐洲內(nèi)分泌學(xué)會，日本內(nèi)分泌學(xué)會和澳大利亞內(nèi)分泌學(xué)會,.,結(jié)論,生長激素治療已經(jīng)被證實可以使生長激素缺乏癥的成人患者受益。 關(guān)鍵是確定適用個體，這些人的臨床表現(xiàn)提示可能存在生長激素缺乏癥。 在給予治療之前，確診生長激素缺乏癥非常重要，通常應(yīng)該包括生物化學(xué)檢測。 生長激素治療的確切益處包括身體組分、運動能力、骨骼完整性、脂質(zhì)狀況和生活質(zhì)量方面的改善。 盡管有人