1、.,-孫鵬飛 江南大學(xué),VEGF Pathway 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路,.,目錄,01 血管的形成 02 VEGF及其受體 03 VEGF誘發(fā)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 04 VEGR信號(hào)通路的作用 05 作用于VEGF信號(hào)通路的血管生成抑制劑,.,01 血管的形成,血管生成：胚胎早期成血管細(xì)胞分化形成原始血管。 血管新生：即從已經(jīng)存在的血管中構(gòu)建出來(lái)新的血管，正常情況下血管新生僅發(fā)生在胚胎發(fā)育期，創(chuàng)傷愈合期和女性的生理周期，病理?xiàng)l件下也會(huì)出現(xiàn)異常的血管新生。 復(fù)雜血管系統(tǒng)的形成還需要其他信號(hào)通路，如：肝配蛋白、TGF-（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子）、PDGF（血小板原生長(zhǎng)因子）等信號(hào)通路,.,02 VEGF及其

2、受體,VEGF: VEGFA、 VEGFB 、VEGFC、 VEGFD、PIGF（胎盤生長(zhǎng)因子）、 orf viral VEGF同系物 VEGFR：VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3 其中VEGFR2是血管新生和有絲分裂過(guò)程主要的VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體。,.,03 VEGF誘發(fā)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),.,絲裂原活化的蛋白激酶（MAPK）途徑,VEGF結(jié)合到VEGFR2上，引起SHC磷酸化，活化的SHC與接頭蛋白（GRB2）結(jié)合，GRB2通過(guò)SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合鳥(niǎo)苷酸交換蛋白（SOS），使之接近Ras，然后進(jìn)一步激活PAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)：Raf1MEK1/2 ERK1/2。 VEGF可誘導(dǎo)P38-MARK

3、活化，P38-MAPK繼而活化MAPKAPK-2/3，并使絲狀肌動(dòng)蛋白（F-Actin）聚合調(diào)節(jié)分子和熱休克蛋白27（HSP27）發(fā)生磷酸化，引起肌動(dòng)蛋白骨架的重組，產(chǎn)生EC移行。,.,PI3K-Akt/PKB途徑,VEGF與VEGFR2結(jié)合后，PI3K發(fā)生磷酸化，活化的PI3K與底物PIP2結(jié)合將其轉(zhuǎn)化為PIP3，PIP3誘導(dǎo)Akt/PKB磷酸化。磷酸化的Akt既可通過(guò)磷酸化BAD和Caspase9（天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶）抑制BAD和Caspase9的活性，誘導(dǎo)EC增生和移行，也可通過(guò)激活eNOS產(chǎn)生NO,控制造血功能和AMI（急性骨髓白血?。┘?xì)胞的生長(zhǎng)。,.,Ca2+-磷脂依賴性激

4、酶途徑,VEGF活化PLC, PLC水解膜組分PIP2產(chǎn)生IP3和DAG。IP3誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放，促進(jìn)前列腺素的生成，提高血管滲透性。Ca2 + 使PKC結(jié)合并聚合至質(zhì)膜，在DAG（二酯酰甘油）的作用下活化，PKC也可作為eNOS和Raf1-MEK1/2-ERK1/2的上游激活物，促進(jìn)NO的產(chǎn)生，促進(jìn)基因的表達(dá)和細(xì)胞的增殖。,.,04 VEGF信號(hào)通路的作用,VEGF/VEGFR2所介導(dǎo)的信號(hào)級(jí)聯(lián)通路可以調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、存活，引起血管通透性的改變，控制血管的新生。（在腫瘤的生長(zhǎng)過(guò)程中需要新生血管來(lái)供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和排泄代謝物。) VEGF能夠引起內(nèi)皮細(xì)胞增生，引起其滲透性增強(qiáng)，導(dǎo)致血管腫瘤、血管滲透，水腫及炎癥。,.,05 作用于VEGF信號(hào)通路的血管生成抑制劑,直接靶向VEGF的血管生成抑制劑 VEGF單克隆抗體（貝伐單抗， 世界上首個(gè)VEGF抑制劑) 可溶性VEGFR藥物（Aflibercept） VEGF的反義寡核苷酸 作用于VEGF通路中其他信號(hào)傳遞分子的