1、非霍奇金淋巴瘤 疾病與治療,第一部分 疾病知識(shí),什么是淋巴瘤？ 非霍杰金淋巴瘤的臨床表現(xiàn) 非霍杰金淋巴瘤的疾病分期 B細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后指數(shù) B細(xì)胞淋巴瘤的療效判斷指標(biāo),帶著問題聽培訓(xùn),淋巴系統(tǒng),淋巴系統(tǒng)包括骨髓,胸腺,淋巴結(jié)和網(wǎng)狀淋巴管,脾臟 將淋巴液從組織引流至中央靜脈:保持體液平衡 產(chǎn)生淋巴細(xì)胞:參與機(jī)體防御,淋巴細(xì)胞,起源于骨髓干細(xì)胞,成熟于胸腺,儲(chǔ)存于脾臟和淋巴結(jié) B淋巴細(xì)胞-體液免疫 T淋巴細(xì)胞-細(xì)胞免疫 非T非B淋巴細(xì)胞 各種分期的淋巴細(xì)胞通過細(xì)胞表面抗原:CD (cluster of differentiation: 識(shí)別蔟)來區(qū)分,淋巴瘤(Lymphoma),起源于淋巴系統(tǒng)的惡

2、性腫瘤 按腫瘤細(xì)胞特征，起病方式，結(jié)外受累，病程進(jìn)展， 分HD和NHL兩大類,霍奇金病(Hodgkins Disease),惡性細(xì)胞即R-S細(xì)胞增殖的結(jié)果 主要發(fā)生于淋巴結(jié) 有規(guī)律沿著淋巴管道擴(kuò)散 很少累及骨髓和其他結(jié)外器官 85-90%應(yīng)用化放療可治愈,非霍奇金淋巴瘤 (Non Hodgkins Lymphoma),淋巴細(xì)胞惡性增殖性疾病 分為B和T細(xì)胞,B細(xì)胞占70-80% 可起源于身體任何有淋巴細(xì)胞存在的部位 淋巴結(jié) 骨髓 脾 肝 胃腸道,NHL在常見腫瘤中分別占第9(男性),第10(女性) 發(fā)達(dá)國(guó)家：12-15/10萬(wàn) 中國(guó)：2.5/10萬(wàn) 男性高于女性 每年發(fā)病率平均增加4,增長(zhǎng)最迅

3、速的惡性腫瘤,流行病學(xué),病因,環(huán)境- 工業(yè)化 心理壓力 感染 EB病毒: Burkitts 淋巴瘤 人T細(xì)胞淋巴瘤/白血病病毒 HP: MALT淋巴瘤 免疫抑制:AIDS,RA,器官移植 輸血:與感染因子和輸血免疫抑制有關(guān) 化療: 二次腫瘤,臨床表現(xiàn),多種多樣,決定于病變范圍和程度 無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大 B(全身)癥狀:發(fā)熱,盜汗,體重減輕,搔癢 結(jié)外病變,診斷,NHL可能 進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大 尤其在部位、硬度、活動(dòng)度方面符合前述NHL特點(diǎn) 淋巴結(jié)結(jié)核,慢性淋巴結(jié)炎正常治療無(wú)效 淋巴結(jié)腫大伴進(jìn)展 不明原因的長(zhǎng)期或周期性發(fā)熱 檢查 主要:淋巴結(jié)活檢 其他：CT,MRI,B超,同位素,PET,NHL的A

4、nn Arbor分期,I期 累及單一淋巴結(jié)區(qū)域 II期 累及位于橫膈一側(cè)的2個(gè)以上的淋巴結(jié)區(qū)域 III期 累及橫膈兩側(cè)的淋巴結(jié)區(qū)域 IV期 1個(gè)或1個(gè)以上的結(jié)外器官受累或侵犯孤立性結(jié)外器官伴 遠(yuǎn)處淋巴結(jié)受累,NHL分類簡(jiǎn)史,1966年Rappaport形態(tài)學(xué)分類首次引入NHL 結(jié)節(jié)型或彌漫型淋巴細(xì)胞型或組織細(xì)胞型 70年代免疫學(xué)發(fā)展-出現(xiàn)不同分類 Kiel分類 (1974年) 國(guó)際工作分類(IWF)(1981年) 歐美淋巴瘤修正分類(REAL)(1994) WHO分類(2000年),慢淋/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤CLL/SLL 邊緣區(qū)淋巴瘤MZL 結(jié)外(MALT)淋巴瘤 結(jié)內(nèi) 脾邊緣區(qū)淋巴瘤 淋巴漿細(xì)

5、胞淋巴瘤/WM 毛細(xì)胞白血病HCL 濾泡中心淋巴瘤 FL I 度 - 小細(xì)胞 II 度 - 大小細(xì)胞混合性,REAL分類：B細(xì)胞,濾泡中心淋巴瘤 FL: III度 - 大細(xì)胞 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 DLBCL 漿細(xì)胞瘤/多發(fā)性骨髓瘤 套細(xì)胞淋巴瘤 MCL 幼淋巴細(xì)胞白血病PLL 縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤 Burkitts樣淋巴瘤,前驅(qū)B淋巴母細(xì)胞細(xì)胞白血病/ 淋巴瘤 Burkitts 淋巴瘤/白血病 漿細(xì)胞白血病,惰性,侵襲性,高度侵襲性,WHO分類：B細(xì)胞NHL,前驅(qū)B細(xì)胞腫瘤 成熟B細(xì)胞腫瘤 慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 幼淋巴細(xì)胞白血病 淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤 漿細(xì)胞瘤/漿細(xì)胞骨髓瘤 毛細(xì)胞白

6、血病 結(jié)外邊緣區(qū)/MALT淋巴瘤 淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤 脾邊緣區(qū)細(xì)胞淋巴瘤 套細(xì)胞淋巴瘤 彌漫大細(xì)胞性淋巴瘤 濾泡性淋巴瘤 Burkitts淋巴瘤/白血病,WHO分類:各亞型比例 (中國(guó)推算),惰性淋巴瘤,濾泡性淋巴瘤 慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 粘膜相關(guān)淋巴瘤(MALT淋巴瘤),濾泡性淋巴瘤-Follicular Lymphoma(FL),常為老年患者 就診時(shí)往往為IIIIV，血和骨髓常累及 增生緩慢，治療雖可控制病情，但經(jīng)常復(fù)發(fā) 化療無(wú)法治愈,惰性(濾泡性)淋巴瘤的生存曲線: 斯坦福大學(xué):19601996,Adapted from Horning. Semin Oncol 1993

7、;20 (5 Suppl. 5):7588,患者 (%),19871996 19761986 19601975,5年 85% 10年 60% 15年 45%,年,100 80 60 40 20 0,0 5 10 15 20 25 30,中位生存時(shí)間:11年,濾泡性淋巴瘤的傳統(tǒng)治療選擇,觀察和等待 單藥化療:氮芥 聯(lián)合化療：CVP；MCP等,濾泡性淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指數(shù)（FLIPI）,LDH(血清乳酸脫氫酶)水平: 正常 Age(年齡):60y No of nodal sites(淋巴結(jié)數(shù)量):5 Stage(臨床分期) : III-IV Haemoglobin(血紅蛋白): 12g/dl FLIP

8、I評(píng)分：0 -1 低危組 2 中危組 3 高危組,侵襲性淋巴瘤,彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 套細(xì)胞淋巴瘤,彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 -Diffuse Larger B Cell Lymphoma (DLBCL),任何年齡,常為成人 腫瘤快速生長(zhǎng) 若不治療，自然病程1-2年 應(yīng)用化療放療有治愈的可能,彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤:一線化療方案,患者 死亡 3年生存預(yù)測(cè) CHOP 226 88 54% m-BACOD 223 93 52 ProMACE-CytaBOM 233 97 50% MACOP-B 218 93 50%,年,0,1,2,3,4,5,6,Fisher et al. N Engl J Med. 19

9、93;328:1002.,CHOP方案于1970s創(chuàng)立: CTX, ADM, VCR, PDN CR: 45-55%,國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）- DLBCL,Performance state(一般狀況):2-4 LDH(血清乳酸脫氫酶)水平: 正常 Extranodal Involvement(結(jié)外侵犯):1 Age(年齡):60y Stage(臨床分期) : III-IV IPI評(píng)分：0-1 低危組 2 中低危組 3 中高危組 4-5 高危組,所有年齡患者,年齡調(diào)整國(guó)際預(yù)后指數(shù)（aaIPI）- DLBCL,Performance state(一般狀況):2-4 LDH(血清乳酸脫氫酶)水平:

10、正常 Stage(臨床分期) : III-IV IPI評(píng)分：0 低危組 1 中低危組 2 中高危組 3 高危組,60歲患者,病灶直徑減少至少50， 并且無(wú)疾病進(jìn)展至少維持28天 病灶直徑增大或減少不超過25，無(wú)新病灶出現(xiàn) 病灶直徑增大超過50， 出現(xiàn)新病灶,部分緩解 PR,疾病穩(wěn)定 SD,疾病進(jìn)展 PD,療效判斷(治療中/結(jié)束),病灶直徑減少至少75,不確定的完全緩解 CRu,療效判斷(長(zhǎng)期觀察),總生存(Overall Survival)（率）：指治療開始日期到某個(gè)特定時(shí)間的生存比例 無(wú)事件生存(Event-Free Survival) EFS(率) 從治療開始到某個(gè)特定時(shí)間未出現(xiàn)第一個(gè)相關(guān)

11、事件:疾病進(jìn)展,開始新治療,任何原因致死的生存比例 無(wú)疾病生存(Disease-Free Survival) DFS(率) 從治療開始到某個(gè)特定時(shí)間未出現(xiàn)第一次復(fù)發(fā)或死亡的比例 無(wú)進(jìn)展生存(Progression-Free Survival) PFS (率)：類似EFS 疾病進(jìn)展時(shí)間(Time To Progress) TTP ：從治療出現(xiàn)緩解到病灶再次生長(zhǎng)的時(shí)間,FL和DLBCL:一線治療,傳統(tǒng)化療方案無(wú)法顯著改善治療結(jié)果 FL無(wú)法治愈 DLBCL:僅約一半患者可獲3年生存 需要?jiǎng)?chuàng)新的治療手段,Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002.,第二部分 產(chǎn)

12、品知識(shí),帶著問題聽培訓(xùn),為什么CD20是B細(xì)胞的理想目標(biāo)抗原？ 美羅華的作用機(jī)制是什么？ 美羅華的安全性如何？ 一旦發(fā)生美羅華輸注反應(yīng)該如何處理？ 美羅華用法、用量？保存、包裝？,美羅華 全球第一和唯一的B細(xì)胞靶向的單克隆抗體,單克隆抗體(MoAbs)的生產(chǎn)過程,融合細(xì)胞并在含選擇性 介質(zhì)的平皿中培養(yǎng) 篩選雜交株以合成 理想的單抗,單克隆抗體,選擇性 雜交瘤,大量培養(yǎng) 生長(zhǎng),HGPRT+lg+ B 細(xì)胞,HGPRT-Ig- 多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞,多發(fā)性骨髓瘤 細(xì)胞培養(yǎng),免疫,Adapted from Khler et al. Nature. 1975;256:495.,單克隆抗體的作用機(jī)制,效應(yīng)細(xì)

13、胞/ 補(bǔ)體,凋亡,放射/ 放射性核素,毒素/藥物,B細(xì)胞系中的抗原表達(dá),漿細(xì)胞樣B細(xì)胞,CD5 CD19 CD20 CD22 CD52,漿細(xì)胞,Burkitts, FL, DLCL, HCL,急淋,慢淋,幼淋,WM,MM,Burkitts淋巴瘤 FL:濾泡性淋巴瘤 DLCL:彌漫大細(xì)胞性淋巴瘤 HCL:毛細(xì)胞性白血病 WM:華氏巨球蛋白血癥 MM:多發(fā)性骨髓瘤,CD20-理想的靶抗原,僅在會(huì)導(dǎo)致發(fā)生B細(xì)胞淋巴瘤的各個(gè)發(fā)育時(shí)期的B淋巴細(xì)胞的表面表達(dá)，而干細(xì)胞和漿細(xì)胞不表達(dá) 95%的B細(xì)胞性淋巴瘤細(xì)胞表達(dá)CD20抗原 抗原無(wú)突變或變異 CD20與抗體結(jié)合后抗原不會(huì)脫落,隱匿或修飾 外周血中沒有游離

14、的CD20抗原，不會(huì)發(fā)生”游離抗原”與抗體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合的情況,Maloney. Semin Hematol. 2000;37(4 suppl 7):17.,B細(xì)胞惡性疾病中CD20的表達(dá),0 100 200 300 400 500,Burkitts 淋巴瘤,慢淋,前驅(qū)淋巴細(xì)胞白血病,濾泡性淋巴瘤,毛細(xì)胞白血病,大細(xì)胞淋巴瘤,LP/Waldenstroms,套細(xì)胞淋巴瘤,邊緣區(qū)淋巴瘤,小裂細(xì)胞,Adapted with permission from Maloney. Semin Hematol. 2000;37(4 suppl 7):17.,平均 熒光道數(shù),美羅華 人/鼠嵌合單克隆抗體,鼠可變區(qū)F

15、ab，與B細(xì)胞上的 CD20特異性結(jié)合,人恒定區(qū)kappa,人IgG1Fc段與人 效應(yīng)機(jī)制協(xié)同作用,嵌合性IgG1,Adapted from Rybak et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:3165.,美羅華與宿主免疫效應(yīng)細(xì)胞 的相互作用,Adapted from Male et al. Advanced Immunology. 1996;1:1.,惡性B細(xì)胞,CD20,美羅華,美羅華,CD20,補(bǔ)體,殺傷性 白細(xì)胞,美羅華的細(xì)胞毒機(jī)制,ADCC (抗體依賴的細(xì)胞毒作用) CDC (補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用) Apoptosis (誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡) Se

16、nsitize (使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物增敏),Fc 區(qū),抗原,B 細(xì)胞,抗體,NK 細(xì)胞,Fc 受體 (Fc.RIII),顆粒,小孔 (穿透素),釋放穿透素; 顆粒酶,細(xì)胞因子,顆粒酶, 細(xì)胞因子, 水,離子,細(xì)胞溶解,ADCC,Fc 區(qū),抗原,B 細(xì)胞,抗體,C1,C1q,C1s,C1r,小孔,釋放蛋白水解素,細(xì)胞溶解,CDC,水,離子,Apoptosis,抗原,B 細(xì)胞,抗體,Demidem et al. Cancer Biother Radiopharm. 1997;12:177.,Sensitize,血藥濃度曲線,500 450 400 350 300 250 200 150 100

17、50 0,Median serum concentrations (g/ml),1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16,輸注(周) 輸注后1周 輸注后1月 輸注后3月 (14),n=166,Berinstein et al. Ann Oncol. 1998;9:995.,100 10 0,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13,基線 3 月后 6 月后 9 月后 12 月后,n=166,McLaughlin et al. J Clin Oncol. 1998;16:2825.,治療后B細(xì)胞清除與恢復(fù),外周B細(xì)胞計(jì)數(shù)(/ul),安全性

18、,不良事件大多為輕度到中度、可逆性，絕大多數(shù) 發(fā)生在第1次輸注過程中 最常見的是與輸注相關(guān)的副反應(yīng) 一過性低血壓或支氣管痙攣通?？梢钥刂?盡管B細(xì)胞清除,但是感染發(fā)生率并不高于化療中所見到的 宿主抗體反應(yīng)罕見(HACA1%)，未見到HAMA（人抗小鼠抗體）反應(yīng),安全性,乙肝患者 HBsAg+者可慎重接受美羅華免疫化療 評(píng)估HBV DNA水平，如HBV DNAlog105 可以開始美羅華治療。治療開始后應(yīng)定期評(píng)估HVB DNA水平 HBsAg+者應(yīng)在免疫化療前開始抗病毒治療（如拉米夫定），治療延續(xù)至美羅華治療結(jié)束后4-6周 腎功能不全/血液透析患者 病例報(bào)道顯示腎功能不全患者對(duì)美羅華耐受良好 病例報(bào)告顯示在透析液中未檢測(cè)到利妥昔單抗 妊娠期婦女