1、.1，深入解讀直腸癌術(shù)后輔助治療經(jīng)過(guò)，2，病歷資料，患者，男性，70歲，術(shù)前腸鏡診斷：直乙邊界可見腫瘤，占腸腔2/3周，管腔狹窄。 全身麻醉下經(jīng)腹、結(jié)腸鏡s狀結(jié)腸癌根治術(shù)，術(shù)中直腸上段和s狀結(jié)腸邊界可見約4cm4cm的腫塊，漿膜侵入，與周圍組織無(wú)明顯粘連，結(jié)腸間膜根部未見明顯淋巴結(jié)腫大。 術(shù)后病理：直腸管狀腺癌，中分化，浸潤(rùn)纖維外膜，無(wú)切緣，無(wú)腸周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 基因檢測(cè)：kras基因Exon-2變異。 3、患者的下一次治療？ 分期是否有預(yù)后不良因素，MMR有必要檢查需要化療的老年人化療方案是否優(yōu)先。 需要放射線治療還是定期確認(rèn)時(shí)間和檢查項(xiàng)目？4、早期直腸癌經(jīng)手術(shù)可獲得90%的治愈率，而轉(zhuǎn)移性直

2、腸癌患者的5年生存率僅為11%。 對(duì)于遠(yuǎn)處未發(fā)生轉(zhuǎn)移的早期直腸癌(UICC TNM分期為期)，根治性手術(shù)切除是主要的治療手段，而以氟尿嘧啶為輔助化療目前是早期直腸癌術(shù)后的重要治療手段。5、直腸癌(colorectal cancer，CRC )是我國(guó)最常見的消化道惡性腫瘤之一，2015年3月發(fā)表的2015年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)數(shù)據(jù)顯示，全國(guó)惡性腫瘤的發(fā)病率前五位是肺癌、胃癌、直腸癌、肝癌和食管癌。6、直腸癌術(shù)后輔助治療的發(fā)展過(guò)程，1942年，氮芥末在惡性淋巴瘤治療中首次取得了療效，揭開了腫瘤治療的新篇章。 20世紀(jì)50年代，第一次直腸癌化療臨床試驗(yàn)開始，醫(yī)生們?cè)噲D在術(shù)中、術(shù)后使用扎那齊、噻哌齊等藥物

3、，但沒(méi)有取得任何療效。 直到1957年Charles Heidelberger合成5 -氟尿嘧啶(5-Fu )，為直腸癌治療的突破提供藥物基礎(chǔ)。 20世紀(jì)7080年代對(duì)直腸癌輔助治療進(jìn)行了許多臨床研究，但沒(méi)能得到統(tǒng)一的結(jié)論。7、直腸癌術(shù)后輔助治療的發(fā)展過(guò)程1978年Waxmans首次報(bào)道CF (亞葉酸鈣)作為dUMP配合的抑制增強(qiáng)劑能增強(qiáng)5fu的活性。 20世紀(jì)8090年代INT0089、NCCTG894651等多項(xiàng)研究支持5-Fu/CF方案輔助治療，6個(gè)月已成為當(dāng)時(shí)期結(jié)腸癌輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。 在2004、2005年的ASCO年會(huì)上，發(fā)表了2次X-ACT的臨床試驗(yàn)結(jié)果，證明在大腸癌的輔助治療

4、中卡培他林方案的療效不亞于5-Fu/CF方案。 8、I/ii期結(jié)腸癌輔助治療、I期(T1-2N0M0)直腸癌患者術(shù)后5年總生存(OS )單純根治，輔助化療帶來(lái)的附加利益相當(dāng)微弱。 因此，期直腸癌患者不建議術(shù)后輔助化療。 期結(jié)腸癌(T3-4N0M0)輔助化療的整體效益為3%6%。 低危期患者可參與臨床試驗(yàn)、觀察、考慮卡培他林和5-FU/LV治療。 FOLFOX不建議治療沒(méi)有高危因素的期患者。9、高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素，“高危期”的要素有： T4、分化差異(MSI-H除外)、淋巴血管浸潤(rùn)、神經(jīng)周圍浸潤(rùn)、腸梗阻、穿孔或穿孔位置接近腫瘤，不確定或陽(yáng)性切口，或淋巴結(jié)少于12個(gè)。 雖然也有研究認(rèn)為術(shù)前的血CEA

5、水平的上升也是“高危因素”，但是沒(méi)有共識(shí)。 對(duì)于具備這些高危因素的患者，必須考慮輔助化療。 方案為5-FU/LV、氯氰菊酯、FOLFOX、XELOX或FLOX。 可以認(rèn)為不能化療的只有觀察。10、MMR狀態(tài)、低危險(xiǎn)期患者建議檢測(cè)MMR狀態(tài)和MSI。 DNA錯(cuò)配修復(fù)(MMR )基因的突變和修飾(如甲基化)引起MMR蛋白的缺失和微衛(wèi)星的不穩(wěn)定性(MSI )，MMR缺失的結(jié)果是MMR。 具有MMR缺損(dMMR )的患者在生物學(xué)上與MSI-H (微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定)屬于同一組。 在期大腸癌患者中，可能是MMR蛋白的表達(dá)缺失，或MSI-H是預(yù)后良好的標(biāo)志，而期的預(yù)后價(jià)值在期并不明顯。期患者伴有MSI-H

6、預(yù)后好，不能從5-FU輔助治療中受益，分化差的病理類型伴有MSI-H不認(rèn)為是高危因素。11、MMR狀態(tài)、分期、臨床病理高危因素和MMR是決策時(shí)應(yīng)考慮的最重要因素。 當(dāng)然，有必要結(jié)合其他因素，如患者的身體功能、伴病等，充分聯(lián)系患者和輔助化療的利益風(fēng)險(xiǎn)情況。 對(duì)于期結(jié)腸癌，從預(yù)后的角度考慮，可能有MMR和臨床高危因素兩個(gè)因素，從治療效果預(yù)測(cè)的角度，只有MMR可以作為參考。12、由于MMR狀態(tài)，dMMR者一般不主張輔助化療，單純觀察即可。 在dMMR中伴有臨床高危因素T4b的情況下，決策時(shí)該因子的權(quán)重大于MMR。 除此之外的臨床風(fēng)險(xiǎn)因素，在治療決定時(shí)位于dMMR。 但是，這些觀點(diǎn)還沒(méi)有達(dá)成完全的協(xié)議

7、。13、期結(jié)腸癌輔助治療，期直腸癌(TN M0 )發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，輔助化療的附加利益一般為10%20%，因此期結(jié)腸癌現(xiàn)在是輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)適應(yīng)證。 XELOX (氯氰菊酯/奧沙利鉑) :期結(jié)腸癌患者術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療(NCCN指南一級(jí)證據(jù)，優(yōu)先推薦)。 mFOLFOX6(輸血5-FU/LV/奧沙利鉑) :期結(jié)腸癌患者術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療(NCCN指南1級(jí)證據(jù)，優(yōu)先推薦)，由于靜脈注射FU毒性比輸血大，2010年NCCN指南將mFOLFOX6全面替換為FOLFOX4方案與XELOX方案的治療效果相比，兩者的治療效果相當(dāng)明顯，但在耐受性和患者依從性方面XELOX優(yōu)于mFOLFOX6。14，期結(jié)腸癌輔助治療，卡

8、培他林：對(duì)于含有奧沙利鉑或不能忍受靜脈給藥的患者，卡培他林可以作為大腸癌術(shù)后輔助化療的方案。 5-FU/LV(sLV5FU2):現(xiàn)在靜脈注射5-FU的療效不低于注射5-FU，被證實(shí)能顯著降低消化道毒性和骨髓抑制。 在大腸癌化療領(lǐng)域，靜脈注射氟尿嘧啶已經(jīng)取代注射的用法。15、結(jié)腸癌術(shù)后輔助方案不適用于伊立替康：伊立替康用于直腸癌術(shù)后輔助治療的很多研究都失敗了，其毒副反應(yīng)不推薦用于直腸癌術(shù)后輔助治療。 分子靶向藥：分子靶向藥用于直腸癌術(shù)后輔助治療的研究也失敗，因此不推薦用于直腸癌術(shù)后輔助治療。16、不適用于結(jié)腸癌術(shù)后輔助方案S-1單劑方案：由于沒(méi)有證實(shí)S-1用于期結(jié)腸癌患者的輔助治療不比卡培他濱差，所以不推薦用于期結(jié)腸癌患者的術(shù)后輔助治療。 FLOX方案：中國(guó)幾乎沒(méi)有使用這種注射，腹瀉的發(fā)生率很高，所以目前不推薦在中國(guó)患者的輔助化療中采用FLOX方案。 17、化療時(shí)期的選擇，大腸癌患者能從早期輔助治療中受益嗎？ 有研究表明，開始化療的時(shí)間越晚，生存的利益越差，只要患者的身體狀況能夠承受，術(shù)后的輔助化療就應(yīng)該盡早開始。 目前推薦的輔助化療標(biāo)準(zhǔn)療程為6個(gè)月。18、結(jié)腸癌輔助化療進(jìn)一步探討SCOT是國(guó)際隨機(jī)無(wú)效的研究，考慮到奧沙利鉑的神經(jīng)毒性，目前正在研究