1、,基于風險評估的藥物雜質(zhì)研究分析方法開發(fā)策略, F4= 無母體毒性的胎兒毒性 F4= 受母體毒性影響的致畸反應(yīng); F4=10 無母體毒性影響的致畸反應(yīng) 因為三乙胺為非嚴重毒性，所以這里F4=1。,F5：一個可變系數(shù)，用在無毒性反應(yīng)的劑量（NOEL）值時,F5 = 1 for a NOEL ； F5 = 1-5 for a NOAEL ；F5 = 5-10 for a LOEL；F5 = 10 for a Lowest-observed-adverse-effect level (LOAEL) 因為NOEL已經(jīng)確定，所以這里F5=1。當研究沒有區(qū)分NOAEL和NOEL，且依據(jù)確定的PDE值選擇劑

2、量時毒性不被認為是“副作用”，則使用F5等,于1，NOAEL用于多數(shù)元素的口服PDE值設(shè)定。,三乙胺在ICH Q 3C中屬于三類溶劑，限度： 0.5,15,由LD50推算PDE值建議,原料藥工廠中清潔驗證指南一文中的NOEL 的單位是mg/天，而不是上文公式中的 mg/kg/天 LD50計算NOEL的公式：NOEL=LD5070/2000，公式中的70是歐洲人的評價體重 如果需要用LD50計算NOEL用于計算PDE，推薦公式應(yīng)該是NOEL=LD50/2000 （見參考文獻） 不推薦在基因毒物質(zhì)研究中使用 推薦在包材研究的劑量計算中使用 參考文獻： D.W. Layton;B.J. Mallon

3、;D.H. Rosenblatt;M.J. Small Deriving allowable daily intakes for systemic toxicants lacking chronic toxicity data. Regulatory Toxicology C+DE A+BC A+BC,以合成路線為線索，順藤摸瓜列表 自家工藝雜質(zhì)！ 理論分析與實驗數(shù)據(jù)相結(jié)合！ 以終為始確定重點！ - 物料殘留（反應(yīng)物，試劑，溶劑，催化劑） A（1mol）+B（2mol）C（1mol）+B（1mol）,列表自家產(chǎn)品中所有潛在雜質(zhì)并分析來龍去脈,雜質(zhì)名稱 引入點 去除方式 監(jiān)控方法 預(yù)估量 屬性,

4、A 合成第一步 反應(yīng)完全,TLC 檢測限 工藝雜質(zhì) 過程中檢測 以下 起始原料,B,合成第一步,水洗3次,uv 檢測限 工藝雜質(zhì) 過程中檢測 以下 起始原料,合成第二步完,C 合成第一步 HPLC 工藝雜質(zhì),全 過程中檢測 中間體,B 合成第一步 反應(yīng)結(jié)束 或水洗,工藝雜質(zhì) 原料引入,C Chp.和USP 中的雜質(zhì)1,合成第一步,合成第二步,HPLC 過程中檢測 +終產(chǎn)品標 準中檢查,工藝雜質(zhì) 副產(chǎn)物/ 熱降解物,“請結(jié)合本產(chǎn)品及起始原料工藝對雜質(zhì)進行補充研究”,1,找不準研究對象,選不好研究方法,寫不細質(zhì)量標準,看不懂發(fā)補意見 ,2,4,說不清依據(jù)緣由,5,管不住外包項目 6,檢測的方法因雜

5、而異,“請使用專屬性更強靈敏度更高的方法對本品與原研的雜質(zhì)譜進行重新研究”,雜質(zhì)與主成分結(jié)構(gòu)性質(zhì)差異很大 國外使用TLC補充檢測,怎么判定你所用的方法不夠好？,-根據(jù)文獻,怎么判定你所用的方法不夠好？,-根據(jù)試驗 物質(zhì)平衡考察/靈敏度試驗 /專屬性試驗 有否漏檢雜質(zhì) 有否需校正雜質(zhì) 需否補充方法,根據(jù)組成 根據(jù)結(jié)構(gòu) 根據(jù)性質(zhì)/需求/法規(guī),怎么判定你所用的方法不夠好？ -綜合分析,舉一反三觸類旁通,2015年版藥典注射劑通則整合后補充的這 個項目給你什么提示？,通則中新增的儀器與技術(shù),通則0412,電感耦合等離子體質(zhì)譜法,重金屬及有害元素,山楂 照鉛、鎘、砷、汞、銅測定法,（通則2321原子吸收

6、分光光度法或電感耦合等離子體質(zhì) 譜法）測定，鉛不得過5mg/kg;鎘不得過0. 3mg/kg;砷 不得過2mg/kg；汞不得過 0.2mg/kg；銅不得過 20mg/kg。,中藥注射劑已經(jīng)在精密測定按日服藥量限定 金屬雜質(zhì)，連化妝品都開始用ICP-MS檢測 鉛汞砷鎘嘍！而化藥的靜脈注射劑重金屬就 一直用目視判斷總量粗測？！,重金屬雜質(zhì)監(jiān)控是不是該升升級啦？,新增通則中涉及的儀器與技術(shù),通則0531 超臨界流體色譜法,supercritical fluid chromatography,SFC 超臨界流體色譜儀很多部件類似髙效液相色譜儀 以超臨界流體作為流動相。 分析速度比HPLC提高3-10倍

7、，溶劑成本是HPLC的1/3- 1/40，除可連接UV,DAD以及MS檢 測器外還可以連接氣相的FID檢測器 對手性化合物具有更好的分離能力,新增通則中涉及的儀器與技術(shù),0532 臨界點色譜法 Liquid Chromatography at Critical Condition，LCCC 儀器同HPLC 當使用多孔填充材料作為固定相時，分子排阻色譜（Size exclusion chromatography，SEC）和相互作用色譜 （Interaction chromatography，IC）的分離機制在分離聚合物 時同時發(fā)生作用。在某個特殊色譜條件（固定相、流動相的組成、 溫度）下，存在兩

8、種分離機制的臨界點，被稱為焓熵互補點或色 譜臨界條件（critical conditions）或臨界吸附點（critical adsorption point，CAP）。 是對聚合物進行分離的一種色譜技術(shù)。,與時俱進實事求是 接軌國際體現(xiàn)特色 整體著眼細節(jié)入手,1,找不準研究對象,選不對研究方法,寫不好質(zhì)量標準,看不懂發(fā)補意見 ,2,3,4,說不清依據(jù)緣由,5,管不住外包項目 6,質(zhì)控標準/方法與質(zhì)量的關(guān)系,美女與旗袍,肥肥與束身衣,需要嚴控的毒性雜質(zhì) 可以寬管的有效雜質(zhì),校正因子差異大的雜質(zhì) 以及你想重點精密管控的雜質(zhì)！,結(jié)合試驗結(jié)果寫好標準,溶劑選擇的依據(jù) 8小時標準中一般不需提示 4小時

9、需提示“臨用現(xiàn)配”或“立即進樣” 2小時改換溶劑或明確給出 “該溶液配制后應(yīng)在1小時內(nèi)使用”,采用外標法時，通常取各品種項下的對照品溶液，連續(xù)進樣5次，除另有規(guī)定外，RSD2.0 在質(zhì)量標準中如果沒有明確規(guī)定，就是2.0 注意：不要自己難為自己哦！ 應(yīng)給予微量物質(zhì)檢測較寬松的指標！ 特別是在定量限附近時！ 要連續(xù)進樣不能拼湊哦！,重復(fù)性（RSD）的要求,原來大多藥典標準 取對照溶液20l注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢 測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿 量程的20%； 現(xiàn)在改為配定量限或限度1/10溶液 取靈敏度溶液20l注入液相色譜儀，調(diào)節(jié) 檢測靈敏度，使主成分色譜峰的信噪比約 為10（或大于10

10、）；,關(guān)于靈敏度測試, 原來大多標準 取對照溶液20l注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢 測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿 量程的20%； 現(xiàn)在提倡配定量限或限度1/10溶液 取靈敏度溶液20l注入液相色譜儀，調(diào)節(jié) 檢測靈敏度，使主成分色譜峰的信噪比約 為10（或大于10）；,關(guān)于靈敏度測試,1,找不準研究對象,選不好研究方法,寫不細質(zhì)量標準,似是老生常談的雜質(zhì)研 究 -還有哪些困惑與問題？,看不懂發(fā)補意見 ,2,3,4,說不清依據(jù)緣由,5,管不住外包項目 6,優(yōu)秀的申報資料,-是能成功傳遞大量信息的,研發(fā) 思路,研發(fā) 實驗 水平 方法,實驗,結(jié)論,實驗 結(jié)果,研發(fā) 理念,缺依據(jù) 少過程 無數(shù)據(jù),缺

11、主觀臆斷,別問我根據(jù)什么,常見問題-錯缺淺亂,亂 雜散無章 沒鏈接沒邏輯 慢慢品來細細找 東一句 西一行 考驗?zāi)?淺,蜻蜓點水,想說信你很困難 誰說我沒跟你講 只能發(fā)補問明白,點兩句 藏八句 讓人猜,How,Why,Where,How much,雜質(zhì)研究,要解決的問題 絕不僅限于雜,質(zhì)檢測！ What,如何檢測與監(jiān)控？,為什么除不掉/能除掉？,怎么引入的？,雜質(zhì)都是啥？,限度訂多少？,創(chuàng)建思路,摸索過程,細節(jié)考究,新方法,新建立方法必有內(nèi)容,變更前缺點-必要性 變更依據(jù) 變更的驗證-正確性 前后的比較-優(yōu)越性,方法與限度變更時 以下內(nèi)容提供了嗎？,雜質(zhì)譜比較四方面結(jié)論你給沒給？,雜質(zhì)組成是否一致 有否新增雜質(zhì) 能否橋接安全性資料 可否照搬方法與限度,生產(chǎn)質(zhì)控水平-講難度 企業(yè)成本利益-算己賬 安全有效與科學(xué)合理性呢？,限度制訂說明常見問題,-強調(diào)困難不講科學(xué),1,找不準研究對象,選不好研究方法,寫不細質(zhì)量標準,似是老生常談的雜質(zhì)研 究 -還有哪些困惑與問題？,看不懂發(fā)補意見 ,2,3 03,4,說不清依據(jù)緣由,5,管不住外包項目 6,實驗記錄-不完備 實驗圖譜-無解析 雜質(zhì)對照-缺工藝,1,找不準研究對象,選不好研究方法,寫不細質(zhì)量標準,似是老生常談的雜質(zhì)研 究 -還有哪些