1、,LOGO,第十九章 抗心絞痛藥與抗動脈粥樣硬化藥,抗動脈粥樣硬化藥,抗心絞痛藥,抗心絞痛與抗動脈粥樣硬化藥,抗心絞痛藥,各種原因引起的暫時性心肌缺血缺氧所導(dǎo)致的心前區(qū)劇痛癥候群，最常見原因是動脈粥樣硬化。,抗心絞痛藥,病人胸骨后部或左前胸呈陣發(fā)性絞痛、悶痛、壓榨性疼痛，可放射至左肩、左上肢。 疼痛時間15min (15min)，休息或用藥物治療后?？删徑?。,抗心絞痛藥,一側(cè)管壁明顯增厚，向腔內(nèi)突出呈月牙狀，管腔明顯狹窄，不規(guī)則。,病變冠狀動脈橫切面,抗心絞痛藥,心絞痛概述,抗心絞痛藥,心絞痛概述,是冠狀動脈狹窄或痙攣導(dǎo)致冠狀動脈供血不足，心肌急性暫時缺血缺氧引起的臨床綜合征。,冠脈的壁粥樣硬

2、化、血小板聚集、血栓形成是誘發(fā)不穩(wěn)定心絞痛的重要因素,心絞痛概述,心絞痛的分類,穩(wěn)定型性心絞痛 不穩(wěn)定型心絞痛 變異型心絞痛,室 內(nèi) 壓,室 內(nèi) 容 積,心肌供氧與需氧的關(guān)系,冠脈血流,心肌收縮力,心 率,心室壁張力,Arrhythmias,心肌缺血,胸 痛,LV Dysfunction,灌注壓,血流量,側(cè)支循環(huán),心絞痛的發(fā)生機(jī)制示意圖,心肌供氧耗氧 -失去平衡,心絞痛概述,心絞痛的發(fā)病原理： 血、氧的供需失衡。,心絞痛概述,抗心絞痛藥,心絞痛概述,抗心絞痛藥,抗心絞痛藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理可分為三類： 硝酸酯類硝酸甘油 受體阻斷藥普萘洛爾 鈣通道阻滯藥硝苯地平,抗心絞痛藥,抗心絞痛藥的作用機(jī)

3、制,心絞痛概述,抗心絞痛藥,1.舒張小靜脈和小動脈，減輕心臟前、后負(fù)荷，降低室壁張力，降低心臟耗氧量。 2.舒張冠狀動脈，解除冠狀動脈痙攣或促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成而增加心肌供氧。 3.減慢心率、減弱心肌收縮力，降低心肌耗氧量。 4.抑制血小板聚集和血栓形成。,抗心絞痛藥的作用機(jī)制,典型藥物介紹,心絞痛概述,抗心絞痛藥,典型藥物介紹,硝酸酯類及亞硝酸酯類藥,硝酸甘油在中性和弱酸性條件下較穩(wěn)定，但在堿溶液中容易水解。 硝酸酯類在受到撞擊和高熱時易發(fā)生爆炸，故使用、儲存和運(yùn)輸時應(yīng)注意。,硝酸甘油,1舒張全身A、V，降低心肌耗氧量。 舒張容量血管心室舒張末容積，心室壁肌張力降低前負(fù)荷； 舒張阻力血管心室射血

4、阻力，心臟作功降低后負(fù)荷。,硝酸甘油,【藥理作用】,2.舒張冠脈、增加缺血區(qū)血流量。 擴(kuò)張冠狀血管及側(cè)支血管增加側(cè)支循環(huán)缺血區(qū)血流量增加； 舒張容量血管回心血量心室壁肌張力使血液易從心外膜區(qū)域向心內(nèi)膜下流動缺血嚴(yán)重的心內(nèi)膜下層血液供應(yīng)。,硝酸甘油,【藥理作用】,心臟冠脈解剖特征,冠脈有輸送血管（大）、阻力血管（小）之分，呈單枝楔狀供應(yīng)心肌。左、右冠脈存在側(cè)支循環(huán)，但建立起來較慢。 冠脈在心臟的走向是由心外膜移行然后垂直穿插心肌間隙供應(yīng)心內(nèi)膜，心舒張期壓力小，流速增加。,硝酸甘油,非缺血區(qū),缺血區(qū),對 照,硝酸酯類對冠狀動脈的效應(yīng),非缺血區(qū),缺血區(qū),輸送血管,阻力血管,硝酸甘油,室壁張力,心室容

5、積,硝酸甘油,藥物的全身擴(kuò)血管作用，使左室舒張末壓，血液易從心外膜流向缺血的心內(nèi)膜下層。,硝酸甘油,作用機(jī)制 藥物與硝酸酯受體結(jié)合產(chǎn)生NO激活GC細(xì)胞內(nèi)cGMP降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度血管平滑肌松弛舒張血管。 特點(diǎn) 舒張容量血管舒張阻力血管,硝酸甘油,松弛血管機(jī)制,Ca2+,血管平滑肌舒張,NO,cGMP依賴的PK,鳥苷酸環(huán)化酶（GC）,cGMP,硝酸酯 類藥物,硝酸甘油,硝酸甘油,臨床應(yīng)用 1.控制心絞痛急性發(fā)作：高效、速效、舌下含服；對各型心絞痛均有效。 2.急性心肌梗塞:早期使用可縮小梗塞范圍，靜注但不可過量，否則可降低舒張期冠脈灌注壓,加重心肌缺血。 3.難治性充血性心力衰竭 4.高血壓危象,

6、硝酸甘油,不良反應(yīng),1.血管舒張反應(yīng) 2.高鐵血紅蛋白癥 3.快速耐受性,硝酸甘油,藥物相互作用 因乙醇可抑制硝酸甘油代謝，用藥期間宜禁酒；與肝素合用可降低肝素的抗凝血作用；與阿司匹林合用，可使硝酸甘油血藥濃度升高，應(yīng)予注意。,片劑：普通片劑，主要有0.3mg/片、0.5mg/片、0.6mg/片幾種規(guī)格。心絞痛發(fā)作時舌下含服1片，每日不超過2mg。約25分鐘即發(fā)揮作用，作用大約維持30分鐘。應(yīng)用時可靠在坐椅上效果較好(直立可能產(chǎn)生暈厥)。緩釋硝酸甘油片(長效硝酸甘油片)，每片含2.5mg?？诜?，每12小時一片，作用可延續(xù)810小時； 噴霧劑：心絞痛發(fā)作時噴于口腔粘膜或舌上12次，每次0.4mg

7、； 注射劑：主要有1mg(1ml)、2mg(2ml)、5mg(1ml）、10mg(1ml)幾種規(guī)格。常以10mg溶于10葡萄糖液500ml中靜滴，開始為510g/min，以后每隔35min增加劑量1次，大劑量時每分鐘滴入可超過40微克；,硝酸甘油制劑及用法,膜劑：每格含硝酸甘油0.5mg，每次1格，舌下含服。據(jù)報道本品具有作用迅速、性能穩(wěn)定的特點(diǎn)； 軟膏：均勻涂于皮膚上，經(jīng)過皮膚透入后吸收，每次涂藥面積直徑2.55厘米，涂藥6090分鐘可達(dá)最大療效，可維持46小時； 貼片：利用一種特殊的制劑工藝，將藥儲存于貼片之中，貼在皮膚上，藥物透過皮膚而吸收，并能控制藥物的釋放速度。用藥后1小時可達(dá)到治療

8、效果，在24小時內(nèi)可維持穩(wěn)定的治療作用。常用的貼片每貼含硝酸甘油20毫克，但能經(jīng)皮膚透入體內(nèi)的只有約5毫克。,徐某，男，64歲，勞累后反復(fù)發(fā)作胸骨后壓榨性疼痛6個月就診，醫(yī)生診斷為冠心病心絞痛，開處方如下，分析是否合理用藥，為什么？ Rp： 硝酸甘油片 0.5mg30 Sig. 0.5mg p.o. p.r.n. 氨氯地平片 5mg30 Sig. 5mg p.o. q.d.,處方分析,本處方選藥正確但用法錯誤。 硝酸甘油松弛血管平滑肌，增加靜脈容積，可減少心臟的靜脈回流，減少心室舒張末期容量，降低前負(fù)荷，降低心肌耗氧量，緩解心絞痛。而鈣通道拮抗劑（CCB）氨氯地平使動脈平滑肌鈣內(nèi)流被抑制，動脈

9、張力和全身血管阻力降低，引起動脈壓下降，降低心臟后負(fù)荷，降低心肌收縮力，減少心肌耗氧量。二者聯(lián)用比單用其中任何一種有更好的治療效應(yīng)； 處方中硝酸甘油的用法錯誤，硝酸甘油口服肝臟首過效應(yīng)大，生物利用度僅為10左右，規(guī)格為0.5mg的普通片劑宜舌下含服，通過舌下靜脈立即吸收，生物利用度可達(dá)80，舌下給藥約23分鐘起效、5分鐘達(dá)到最大效應(yīng)。故上述硝酸甘油片用法應(yīng)改為舌下含服,處方分析參考答案,又名硝異梨醇，消心痛， 1，4:3，6-二脫水-D-山梨醇-2，5-二硝酸酯。,硝酸異山梨酯,【性 狀】,【化學(xué)名】,白色結(jié)晶性粉末,微溶于水,易溶于乙醇、氯仿、丙酮。,硝酸異山梨酯,穩(wěn)定性 較穩(wěn)定，但在酸、堿

10、溶液中容易水解。撞擊和高熱時有爆炸的危險，可將其溶解在乙醇中儲存和運(yùn)輸。 作 用 有冠脈擴(kuò)張作用，是長效抗心絞痛藥。臨床用于心絞痛、冠狀循環(huán)功能不全、心肌梗死等的緩解和預(yù)防。,典型藥物介紹,受體阻斷藥,普萘洛爾,(1)減低心肌耗氧量：阻斷心1受體心率，心肌收縮力心肌耗氧量。 (2)改善缺血區(qū)心肌供血：阻斷心1受體心率 心舒張期冠狀動脈灌流時間 心外膜區(qū)域向心內(nèi)膜下流動血液心肌缺血區(qū)供血。 (3)改善心肌能量代謝：心肌缺血區(qū)供氧，促進(jìn)氧合血紅蛋白分離。 (4)抑制血小板聚集,【藥理作用】,(1)穩(wěn)定性及不穩(wěn)定性心絞痛：對兼有高血壓或心律失常者更為適用，不宜用于變異性心絞痛，與硝酸酯類合用可提高療

11、效，減少藥物劑量。 (2)早期急性心肌梗塞：縮小梗塞范圍。,普萘洛爾,【臨床用途】,課堂討論,患者徐某，男性，65歲，近3個月來，常在勞累、情緒激動時出現(xiàn)胸骨后悶痛，有時放射至左上肢，持續(xù)35分鐘，休息后消失。 診斷：穩(wěn)定型心絞痛 問題： 1.醫(yī)生給患者服用受體阻斷藥阿替洛爾（一次25mg，一日2次）進(jìn)行治療，請問是否合理？ 2.受體阻斷藥治療心絞痛的機(jī)制、優(yōu)點(diǎn)是什么？ 3.使用時應(yīng)注意哪些事項(xiàng)？,合理。 受體阻斷藥阿替洛爾可降低心率，減弱心肌收縮力，從而降低心肌耗氧量，改善缺血區(qū)心肌缺血缺氧，降低心血管事件發(fā)生率，從而減少住院次數(shù)。此外，受體阻斷藥還能有效減少猝死，預(yù)防心肌梗死后再梗死的發(fā)生

12、。 應(yīng)用注意事項(xiàng)：受體阻斷藥突然停藥可發(fā)生反跳現(xiàn)象，即心絞痛或心衰突然加重，因此服用受體阻斷藥應(yīng)逐漸增加劑量，待病情穩(wěn)定后再逐漸減少劑量，避免突然停藥。,課堂討論,典型藥物介紹,常用于抗心絞痛的鈣通道阻滯藥 硝苯地平（nifedipine，心痛定） 地爾硫卓（diltiazem，硫氮卓酮） 維拉帕米（verapamil，異搏定）,鈣通道阻滯藥,1.降低心肌耗氧量： 舒張血管，降低外周阻力，后負(fù)荷心率收縮力。 2.增加缺血區(qū)血供： 擴(kuò)張冠脈、側(cè)支循環(huán)、抑制血小板聚集，解除冠脈痙攣冠脈和缺血區(qū)血流量； 3.保護(hù)缺血心肌:Ca2+ 超載。,鈣通道阻滯藥,【藥理作用】,可用于各種類型的心絞痛及心肌梗死

13、，尤適于因冠脈痙攣引起的變異型心絞痛。,鈣通道阻滯藥,【臨床用途】,又名心痛定、硝苯吡啶、硝苯啶， 1,4-二氫-2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-3,5-吡啶二甲酸二甲酯。,鈣通道阻滯藥,【化學(xué)名】,黃色結(jié)晶性粉末，幾乎不溶于水，易溶于氯仿、丙酮。,【性 狀】,（Nifedipine）,硝苯地平,穩(wěn)定性 遇光極不穩(wěn)定，降解為硝基苯吡啶衍生物，對人體有害，應(yīng)避光。 作 用 有較低的首過效應(yīng)，口服吸收好，作用強(qiáng)度為硝酸甘油的20倍。臨床用于預(yù)防和治療冠心病、心絞痛，對頑固性、重度高血壓也有療效。,硝苯地平,鈣通道阻滯藥,抗心絞痛藥的聯(lián)合用藥,硝酸酯類和受體阻斷藥合用：協(xié)同降低耗氧 量，受體阻

14、斷藥可取消硝酸甘油所致反射性心率，而硝酸甘油可縮小受體阻斷藥所致心室容積擴(kuò)大和外周阻力。,硝酸酯類和CCB合用：擴(kuò)血管作用增加，硝酸酯類主要作用于V，CCB主要擴(kuò)張小A，且又有較強(qiáng)的擴(kuò)張冠脈作用。,受體阻斷藥和CCB合用：硝苯吡啶+心得安,硝酸酯類與受體阻斷藥合用治療心絞痛的效應(yīng),1.迅速救治急性發(fā)作 立即使用硝酸甘油，改善心肌氧供需平衡，防止急性心肌梗死、心功能不全、心律失常等發(fā)生。 2.受體阻斷藥主要用于穩(wěn)定型而禁用于變異型，鈣通過阻滯藥，對變異型療效好。,臨床選藥,3.合理配伍提高療效 硝酸甘油與受體阻斷藥合用； 鈣通道阻滯藥與受體阻斷藥合用。 4.選擇最佳給藥時機(jī) 穩(wěn)定型心絞痛在上午易

15、發(fā)作，宜早晨用藥； 變異型心絞痛在休息睡眠時易發(fā)作，宜睡前用藥。 使用長效藥物能提高依從性。,臨床選藥,課堂活動,一患者長期應(yīng)用普萘洛爾治療心絞痛1年。劑量自40mg/日，逐漸增至240mg/日，以能緩解臨床癥狀、心率不低于55次為最適宜劑量。醫(yī)生反復(fù)告誡用藥期間不可突然停藥?；颊哂盟幒笮貝灐⑿募录靶那皡^(qū)疼痛癥狀逐漸緩解，自行停藥三天后突然昏厥，急送醫(yī)院搶救無效死亡。 課堂討論： 1. 患者最可能的死亡原因是什么？ 2. 為何普萘洛爾長期用藥不能突然停藥? 3. 本案例中醫(yī)生的給藥方法是否正確?為什么？,1.患者最可能死亡的原因是因?yàn)殚L期、大量應(yīng)用普萘洛爾后，突然停藥引起反跳，導(dǎo)致心絞痛復(fù)發(fā)、

16、惡化，誘發(fā)急性心肌梗死所致; 2.普萘洛爾為受體阻斷藥，長期反復(fù)應(yīng)用后可使受體向上調(diào)節(jié)，一旦突然停藥，因受體數(shù)目大量增加而對體內(nèi)的去甲腎上腺素等遞質(zhì)產(chǎn)生強(qiáng)烈反應(yīng)，可引起心律失?；蛐募」Ｋ? 3.普萘洛爾治療心絞痛應(yīng)從小劑量開始，根據(jù)患者的病情和耐受性逐漸增加劑量，一般起始劑量3040mg/日，分34次服用，一般可增至200mg/日。本案例醫(yī)生關(guān)于普萘洛爾的給藥方法基本正確，但最終劑量可能偏大。建議本案例應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用硝酸酯類，可產(chǎn)生增加療效，減少不良反應(yīng)的協(xié)同作用，并可降低普萘洛爾劑量。,課堂活動參考答案,課堂討論,1.一患者患高血壓、冠心病，連續(xù)應(yīng)用幾種硝酸酯類，如舌下含片、緩釋片、透皮貼劑等治

17、療一年，但效果越來越差。臨床上可以采取哪些措施延緩或避免耐受性的產(chǎn)生？ 2.運(yùn)輸和使用硝酸甘油、硝酸異山梨酯等硝酸酯類藥物時，應(yīng)注意什么問題？ 3.請說明臨床上使用硝苯地平、尼索地平、氨氯地平等藥物輸液治療時，應(yīng)采取什么措施？,（1）延長用藥間隔可避免耐受的出現(xiàn)。對于透皮吸收的硝酸甘油酯類，夜間可撤掉貼劑；口含及軟膏制劑，1天中最后一次用藥可以免除。 （2）另一避免耐受的出現(xiàn)方法是可應(yīng)用一種能提供巰基的藥物，如乙酰半胱氨酸、蛋氨酸或卡托普利。,課堂討論答案,硝酸甘油、硝酸異山梨酯等硝酸酯類藥物在受到撞擊和高熱時有爆炸的危險，因此在運(yùn)輸和使用時，應(yīng)避免受熱和撞擊。為增加安全性，可將其溶解在乙醇中

18、儲存和運(yùn)輸。,課堂討論答案,硝苯地平、尼索地平、氨氯地平的結(jié)構(gòu)均為二氫吡啶類藥物，二氫吡啶類藥物對光敏感，見光可發(fā)生光化學(xué)岐化反應(yīng)，生成有毒的吡啶產(chǎn)物，因此在使用和保管時應(yīng)避光。臨床在進(jìn)行輸液治療時，應(yīng)在輸液瓶的外面用遮光的物質(zhì)（如黑色塑料等）包裝起來，可避免藥物分解。,課堂討論答案,抗動脈粥樣硬化藥,抗心絞痛藥,抗心絞痛與抗動脈粥樣硬化藥,動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）：是導(dǎo)致冠心病、腦血管病的主要病因。其發(fā)生與脂質(zhì)代謝紊亂和高脂血癥關(guān)系密切 常用藥分類：調(diào)血脂藥 抗氧化藥 多烯脂肪酸類 保護(hù)動脈內(nèi)皮細(xì)胞藥,抗動脈粥樣硬化藥,原發(fā)性高脂血癥類型,考來烯胺（cholest

19、yramine，消膽胺） 考來替泊（cholestipol，降膽寧）,膽固醇代謝： 膽固醇膽汁酸隨膽汁排入腸腔參與脂肪消化吸收 肝腸循環(huán)，被重新利用,一、影響膽固醇吸收藥,1.不溶于水，在消化道內(nèi)不被吸收； 2.抑制腸道內(nèi)膽固醇吸收； 3.促進(jìn)膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化； 4.降低血中低密度脂蛋白（LDL）和膽固醇水平,【作用特點(diǎn)】,1.總膽固醇及LDL升高的高膽固醇血癥（型） 2.對雜合子家族性高脂血癥效果好 3.與氯貝丁酯或普羅布考合用有協(xié)同作用,【臨床應(yīng)用】,不良反應(yīng)較多，主要為胃腸道反應(yīng)、脂肪痢、脂溶性維生素和葉酸缺乏等。,【不良反應(yīng)】,苯氧酸類（貝特類）氯貝丁酯（clofibrate）,促