1、PARAMOUNTPOINTBREAKPRONOUNCEAVERPERL,貝伐珠單抗及培美曲塞在NSCLC治療相關(guān)臨床研究,NP-AVS-2015.04-017ValidUntil2017.04,聲明,本幻燈片僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)，不得應(yīng)用于產(chǎn)品的推廣及商業(yè)交流.詳細(xì)處方信息，請參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說明書.羅氏集團(tuán)員工有義務(wù)保證內(nèi)部材料不被隨意擴(kuò)大應(yīng)用.如遇外部專業(yè)人員索取未經(jīng)批準(zhǔn)處方信息，請聯(lián)系:醫(yī)學(xué)信息官(MIO):China.;選擇7,LuisPaz-Ares,etc.,PARAMOUNT一項一線培美曲塞聯(lián)合順鉑治療非鱗晚期NSCLC患者后培美曲塞對比安慰劑維持治的III期臨床

2、試驗最終OS結(jié)果,57%患者一線治療后nonPD進(jìn)入隨機(jī)分組隨機(jī)開始維持治療，兩組的平均治療周期都是4周期培美曲塞的維持治療中，37%的患者完成了6周期維持治療從維持治療開始的mPFS(pem)3.9mvs(pl)2.6m(獨立評估)HR=0.6495%CI(0.51-0.81)P值=0.0002,分層因素:PS(0vs1)IIIBvsIVCR/PRvsSD,PARAMOUNT:研究設(shè)計,Luis,et,al,2012,ASCO,oralabstractsession,7507#,主要終點:PFS次要終點:ORRAEOS,PARAMOUNT:基線狀況,Luis,et,al,2012,ASCO,

3、oralabstractsession,7507#,PARAMOUNT:治療終止概況,Luis,et,al,2012,ASCO,oralabstractsession,7507#,PARAMOUNT:隨機(jī)時起的PFS(觀察者),1.Paz-AresLG,etal.JClinOncol2011;29(Suppl.18PtII):788s(Abs.CRA7510)2.Paz-AresLG,etal.JClinOncol2012;30(Suppl.18PtII):(Abs.LBA7507),PARAMOUNT:隨機(jī)開始的OS,Paz-AresLG,etal.JClinOncol2012;30(Sup

4、pl.18PtII):(Abs.LBA7507),PARAMOUNT:從一線誘導(dǎo)化療開始的OS,Luis,et,al,2012,ASCO,oralabstractsession,7507#,PARAMOUNT:OS亞組分析,Luis,et,al,2012,ASCO,oralabstractsession,7507#,PARAMOUNT:一線治療后CR/PRvsSD亞組OS,Luis,et,al,2012,ASCO,oralabstractsession,7507#,PARAMOUNT:安全性,Luis,et,al,2012,ASCO,oralabstractsession,7507#,PARA

5、MOUNT:結(jié)論,該研究結(jié)果顯示非鱗晚期NSCLC患者一線接受培美曲塞治療后繼續(xù)使用培美曲塞維持治療對比安慰劑能顯著改善患者的生存期該生存獲益在亞組分析中亦有相同的結(jié)果(一線治療后CR/PR組和SD組)PARAMOUNT是第一個原藥維持治療的研究，支持其作為一種治療模式在晚期NSCLC患者的治療進(jìn)程中,Luis,et,al,2012,ASCO,oralabstractsession,7507#,Q因此，相對于標(biāo)準(zhǔn)治療安慰劑組患者可能被認(rèn)為“治療不足”.維持治療研究中設(shè)置安慰劑對照要求在開始二線治療前進(jìn)行等待，直至滿足疾病進(jìn)展的RECIST標(biāo)準(zhǔn);例如，腫瘤生長但不足20%的患者可能無法開始二線治

6、療.,Q計算相應(yīng)的%.AJCCTNM肺癌分期系統(tǒng)第六版.ITT=意向治療,POINTBREAK:基線特征*(ITT),PatelJD,etal.2012IASLC.,POINTBREAK:藥物暴露,PatelJD,etal.2012IASLC.,POINTBREAK:OS(ITT),PatelJD,etal.2012IASLC.,POINTBREAK:PFS(ITT),PatelJD,etal.2012IASLC.,探索性非隨機(jī)亞組分析,PatelJD,etal.2013ASCOAbstract8012.,POINTBREAK:OS(維持治療人群),POINTBREAK:PFS(維持治療人群)

7、,PatelJD,etal.2013ASCOAbstract8012.,POINTBREAK:后續(xù)治療(ITT),*顯示了任意組3%患者接受的全身治療方案，多西他賽與培美曲賽的使用組間有顯著性差異,POINTBREAK:可能與一個研究藥物相關(guān)的CTCAEs*(安全性人群),*CTCAEversion3.=組間3/4級毒性有顯著性差異.血栓事件.最大級別為2級,PatelJD,etal.2012IASLC.,*這些數(shù)值從ITT人群計算而得,POINTBREAK:支持治療,PatelJD,etal.2012IASLC.,POINTBREAK:結(jié)論,培美代替紫杉醇+貝伐誘導(dǎo)治療后，接著用培美+貝伐維

8、持治療晚期非鱗NSCLC患者，與E4599研究設(shè)計的A+方案相比，OS未見獲益E4599研究設(shè)計的A+方案(Avastin15mg/kgq3w+卡鉑+紫杉醇)仍然是一線治療非鱗NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案貝伐作為一線標(biāo)準(zhǔn)治療NSCLC的地位沒有改變，接受貝伐維持治療的晚期肺腺癌患者的OS可超過18個月貝伐被證實可聯(lián)合紫杉醇+卡鉑或其他任何含雙藥化療方案用于治療NSCLC患者沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性問題，不良事件與Avastin以前的臨床研究中觀察到的是一致的.,PatelJD,etal.2012IASLC.,Q貝伐被證實可聯(lián)合紫杉醇+卡鉑或其他任何含雙藥化療方案用于治療NSCLC患者.,QOS=12.3vs

9、.10.3months,p=0.003,E4599).Q9貝伐已經(jīng)獲準(zhǔn)與培美聯(lián)用了嗎?在美國，貝伐與卡鉑紫杉類方案一線治療非鱗NSCLC后單藥貝伐維持治療至疾病進(jìn)展.在歐州貝伐被批準(zhǔn)一線與任何含鉑雙藥化療聯(lián)合六個周期，六周期后貝伐單藥維持至疾病進(jìn)展.,LBA8003Randomized,open-label,phaseIIIstudyofpemetrexedpluscarboplatin(PemC)followedbymaintenancepemetrexedversuspaclitaxel/carboplatin/bevacizumab(PCB)followedbymaintenancebe

10、vacizumabinpatientswithadvancednonsquamous(NS)non-smallcelllungcancer(NSCLC),PRONOUNCE比較培美曲塞/卡鉑后培美曲塞維持治療與紫杉醇/卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗后貝伐珠單抗維持治療晚期非鱗癌NSCLC的隨機(jī)開放III期研究,PRONOUNCE研究設(shè)計,主要終點:無4級不良事件的PFS定義為先發(fā)生的以下事件之一:4級不良事件,疾病進(jìn)展或死亡(PFS)研究期望得到培美曲塞組優(yōu)于貝伐珠單抗組的結(jié)果(HR=0.75)次要終點:PFS、OS、RR、DCR、安全性與耐受性,ZinnerR,etal.2013ASCOAbstract

11、LBA8003.,入組患者未經(jīng)化療PS0/1IV期非鱗癌治療后穩(wěn)定的CNS轉(zhuǎn)移患者排除患者未控制的積液,培美曲塞(葉酸&維生素B12)+卡鉑,紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗,誘導(dǎo)階段q3w,4,培美曲塞(葉酸&維生素B12),貝伐珠單抗,維持階段Q3w直至進(jìn)展,R,分多層因素:PS(0/1),性別(男/女),疾病分期(M1a/1b),1:1,PRONOUNCE:基線特征,ZinnerR,etal.2013ASCOAbstractLBA8003.,PRONOUNCE:G4PFS(主要終點),ZinnerR,etal.2013ASCOAbstractLBA8003.,PRONOUNCE:PFS(ITT)

12、,ZinnerR,etal.2013ASCOAbstractLBA8003.,PRONOUNCE:OS(ITT),ZinnerR,etal.2013ASCOAbstractLBA8003.,PRONOUNCE:可能與藥物相關(guān)的3/4級不良事件,ZinnerR,etal.2013ASCOAbstractLBA8003.,PRONOUNCE:可能與藥物相關(guān)的不良事件,ZinnerR,etal.2013ASCOAbstractLBA8003.,患者最在意的不良事件,PRONOUNCE:后續(xù)治療,ZinnerR,etal.2013ASCOAbstractLBA8003.,PRONOUNCE:結(jié)論,研究

13、未達(dá)到主要終點,培美曲塞/卡鉑的無4級PFS不優(yōu)于紫杉醇/卡鉑/貝伐珠單抗兩組PFS與OS結(jié)果相似沒有出現(xiàn)預(yù)期以外的毒性,兩組的毒性特征都代表了各自方案的特點,兩組耐受性良好,ZinnerR,etal.2013ASCOAbstractLBA8003.,Q&A,Q1:G4PFS的定義研究的主要目的是無4級不良事件的PFS定義為先發(fā)生的以下事件之一:4級不良事件,疾病進(jìn)展或死亡Q2:本研究為什么對照組的PFS,OS沒有既往研究中那么高?兩個研究的人群基線不同本研究中OS僅為次要研究終點,樣本量也不足Q3:G4PFS能否替代PFS具有臨床指導(dǎo)意義？不能，大部分的專家并不認(rèn)同這個定義。市場意義大于臨床

14、意義。,AVAPERL順鉑/培美曲賽聯(lián)合貝伐珠單抗一線誘導(dǎo)治療后比較貝伐珠單抗單藥維持與貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲賽維持治療晚期非鱗NSCLC的隨機(jī)III期研究,F.Barlesi,etal.AnnalsofOncology25:10441052,2014.F.Barlesi,etal.JClinOncol31:3004-3011.2013.,分層因素:性別吸煙狀態(tài)隨機(jī)時的療效,既往未治療的IIIB-IV期非鱗癌NSCLCN=376,A組:貝伐珠單抗,B組:貝伐珠單抗+培美曲塞,貝伐珠單抗b+培美曲塞b+順鉑b,根據(jù)RECISTc標(biāo)準(zhǔn)的CR/PR/SD,一線誘導(dǎo)4個周期q3w,R,PD,持續(xù)維持治療

15、q3w直至PD,隨訪,主要終點:無進(jìn)展生存期(PFS)次要終點:總生存期(OS)客觀緩解率(ORR)(RECIST1.0)疾病控制率(DCR)緩解持續(xù)時間疾病控制持續(xù)時間安全性(NCICTC3.0)生活質(zhì)量(QLQ-C30與QLQ-LC13,N=253,AVAPERL:研究設(shè)計,F.Barlesi,etal.AnnalsofOncology25:10441052,2014.F.Barlesi,etal.JClinOncol31:3004-3011.2013.,AVAPERL:維持治療患者基線特征,AVAPERL:自隨機(jī)階段的PFS,F.Barlesi,etal.AnnalsofOncology

16、25:10441052,2014.F.Barlesi,etal.JClinOncol31:3004-3011.2013.,F.Barlesi,etal.AnnalsofOncology25:10441052,2014.F.Barlesi,etal.JClinOncol31:3004-3011.2013.,AVAPERL:自誘導(dǎo)階段的PFS,AVAPERL:自隨機(jī)階段的OS,F.Barlesi,etal.AnnalsofOncology25:10441052,2014.F.Barlesi,etal.JClinOncol31:3004-3011.2013.,AVAPERL:自誘導(dǎo)階段的OS,*OS

17、分析時可獲得58%的事件數(shù),F.Barlesi,etal.AnnalsofOncology25:10441052,2014.F.Barlesi,etal.JClinOncol31:3004-3011.2013.,AVAPERL:進(jìn)展后治療,AVAPERL:自隨機(jī)化的PFS和OS的單變量分析,F.Barlesi,etal.AnnalsofOncology25:10441052,2014.F.Barlesi,etal.JClinOncol31:3004-3011.2013.,AVAPERL:常見不良反應(yīng)3級,*至少接受一次任何研究藥物治療的患者被納入安全性人群,Ahn,etal.EMCC2011,

18、AVAPERL:結(jié)論,一線未選擇非鱗NSCLC患者采用貝伐珠單抗+培美曲塞+順鉑誘導(dǎo)治療后，未進(jìn)展患者采用貝伐珠單抗+培美曲塞雙藥維持治療患者對比貝伐珠單抗單藥維持治療患者，PFS顯著延長，達(dá)到了主要終點OS在貝伐珠單抗+培美曲塞組有延長趨勢,F.Barlesi,etal.AnnalsofOncology25:10441052,2014.F.Barlesi,etal.JClinOncol31:3004-3011.2013.,Q&A,Q1:研究設(shè)計中從誘導(dǎo)期開始的FPS和OSvs從隨機(jī)后的PFS和OS之間有什么不同，意義是什么?計算時間起點不一樣，自誘導(dǎo)期:指從患者入組、誘導(dǎo)治療開始前的時候算起.自隨機(jī)期:指從完成誘導(dǎo)后、隨機(jī)分組的時間算起.一個時間點在誘導(dǎo)治療開始前，一個時間點在誘導(dǎo)治療后.誘導(dǎo)期指一線貝伐+化療的這4個周期.前者可以得到貝伐聯(lián)合化療一線+原藥維持治療的整體生存時間，而隨機(jī)期是本研究中關(guān)注的在維持階段，貝伐+培美vs貝伐的生存差異.Q2:誘導(dǎo)的OS是否可以理解為17.1月4周期的時間?不合適.17.1月是一線誘導(dǎo)期未進(jìn)展，至少進(jìn)入隨機(jī)分組的人群的OS.誘導(dǎo)期OS是包括了所有入組的人群.計算對象不一樣，不能直接相加.,Q&A,Q3:解釋一下是否把4個周期