1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物,作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對中樞神經(jīng)活動起到抑制或興奮作用，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。,CentralNervousSystemDrugs,第五章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥第六章精神神經(jīng)疾病治療藥第七章鎮(zhèn)痛藥,內(nèi)容包括：,精選,第五章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥,Sedative-Hypnotics熟悉苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥構(gòu)效關(guān)系2.掌握地西泮(安定)的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、代謝、臨床應(yīng)用及合成路線3.了解鎮(zhèn)靜催眠藥的發(fā)展現(xiàn)狀、作用機制及新型鎮(zhèn)靜催眠藥,精選,第二節(jié)抗癲癇藥,Antiepileptics,抗癲癇藥物分類（化學結(jié)構(gòu)）,中樞抑制作用環(huán)內(nèi)酰脲類巴比妥類及其同型物苯巴比妥乙內(nèi)酰脲類及其同型物苯妥英

2、鈉苯并氮卓類苯二氮卓類地西泮二苯并氮雜卓類卡馬西平其它類GABA類似物鹵加比脂肪羧酸類丙戊酸鈉,（一）基本結(jié)構(gòu)通式：巴比妥酸的5，5-雙取代衍生物環(huán)狀丙二酰脲本身并無治療作用，只有其5位次甲基上的兩個氫原子被其它基團取代后才呈現(xiàn)活性。,一、巴比妥類,環(huán)丙二酰脲衍生物5位雙取代,（一）基本結(jié)構(gòu)通式：,結(jié)構(gòu)特征：具有5,5-二取代基的環(huán)丙二酰脲結(jié)構(gòu),（二）常見巴比妥類藥物（分類）,長時巴比妥苯巴比妥t1/2=6-8hr鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇中時異戊巴比妥環(huán)己巴比妥t1/2=3-6hr鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉前給藥短時司可巴比妥戊巴比妥t1/2=3hr鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉前給藥超短時海索巴比妥硫噴妥鈉t1/2數(shù)分鐘

3、催眠、靜脈麻醉,1.長時612h,鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇,（二）常見巴比妥類藥物（分類）,鎮(zhèn)靜催眠麻醉前給藥,2.中時46h,（二）常見巴比妥類藥物（分類）,催眠靜脈麻醉藥,3.短時23h,（二）常見巴比妥類藥物（分類）,催眠靜脈麻醉藥,4.超短時1h左右,（二）常見巴比妥類藥物（分類）,(三)構(gòu)效關(guān)系,巴比妥類藥物屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物,作用的強弱和快慢主要取決于藥物的理化性質(zhì)解離常數(shù)（pKa）脂水分配系數(shù)（lgP）作用時間的長短體內(nèi)的代謝過程,1）解離度與藥效的關(guān)系：,在生理pH下，pKa越大，分子離子比越大，藥物越易吸收；,藥物發(fā)揮作用應(yīng)有適當?shù)慕怆x度,1）解離度與藥效的關(guān)系：,為什么巴比妥酸無活

4、性？,巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過細胞膜和血腦屏障。進入腦內(nèi)的藥量極微無鎮(zhèn)靜、催眠作用,pKa未解離百分率巴比妥酸4.120.055-苯巴比妥酸3.750.02,1）解離度與藥效的關(guān)系：,為什么5,5-雙取代巴比妥酸才可能有活性？,分子態(tài)易于吸收及進入中樞發(fā)揮作用苯巴比妥、海索比妥未解離的分子分別為50%和90.91%,可進入中樞產(chǎn)生活性海索比妥的作用比苯巴比妥快,苯巴比妥,海索比妥,什么是脂水分配系數(shù)？,脂溶性和水溶性的相對大小化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后,P=C0/Cw,2）脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系：,2）脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系：,應(yīng)有合適的的脂水分

5、配系數(shù)脂溶性利于透過細胞膜水溶性利于在體液中轉(zhuǎn)運保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運，又能透過血腦屏障到達作用部位,藥物固體制劑,藥物溶液（水液）,藥物溶液（血漿）,崩解、溶解,脂質(zhì)膜,5位雙取代基的總碳數(shù),總碳數(shù)以4-8為最好使脂水分配系數(shù)保持一定比值具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用碳數(shù)超過8，可導致化合物具有驚厥作用,2）脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系：,2）脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系：,硫噴妥（ThiopentalSodium）,將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加硫噴妥，起效快速效、短效全麻藥,代謝難易與藥物持續(xù)作用時間,代謝途徑：5位取代基的氧化易氧化藥物作用時間短不易氧化藥物作用時間長,3）5位取代基對藥效的影響

6、：,飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長支鏈或不飽和時，作用時間短,(三)構(gòu)效關(guān)系,巴比妥類藥物屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物,作用的強弱和快慢主要取決于藥物的理化性質(zhì)解離常數(shù)（pKa）脂水分配系數(shù)（lgP）作用時間的長短5位上的兩個取代基在體內(nèi)的代謝快慢,構(gòu)效關(guān)系小結(jié),作用強弱和快慢與藥物的理化性質(zhì)（pKa,lgP）有關(guān)作用時間長短與藥物的體內(nèi)代謝速度(5位取代基)有關(guān),1）5位雙取代基為H，無活性，碳原子總數(shù)以4-8最好；2）氧以硫代替，脂溶性增加起效快；3）5位取代基為飽和直鏈烷烴或芳烴時不易被氧化消除，作用時間長；為支鏈烷烴或不飽和烴基時，氧化代謝迅速作用時間短。,1、弱酸性：烯醇互變，顯弱酸性，與

7、鈉成鹽，溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液；例：異戊巴比妥弱酸性，不溶于水；異戊比妥鈉堿性，溶于水，可作注射用藥；,（四）化學性質(zhì),2、水解性：酰脲結(jié)構(gòu)易水解,其鈉鹽水溶液放置易水解放出氨氣.,水解速度與溫度、pH有關(guān):10%溶液于35貯存時，在一個月內(nèi)分解達22%如于1貯存，二個月基本無變化pH,水解,（四）化學性質(zhì),(五)巴比妥類藥物的合成通法,以丙二酸二乙酯為原料,R1,R2不同時，先引入較大取代基,(五)巴比妥類藥物的合成通法,R1,R2不同時，先引入較大取代基,鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮缺點：成癮性、耐受性、安全范圍,使用受限,（六）臨床應(yīng)用,自2001-04-09起，法國暫停所有含苯巴比妥的

8、產(chǎn)品用于非癲癇適應(yīng)癥。,巴比妥類藥物內(nèi)容小結(jié),基本結(jié)構(gòu)分類構(gòu)效關(guān)系理化性質(zhì)合成通法,1、為什么巴比妥酸和5-單取代巴比妥酸沒有鎮(zhèn)靜催眠作用？2、試從藥物的不穩(wěn)定性角度思考，為什么巴比妥類藥物的鈉鹽不能做成水針劑。3、寫出以下藥物結(jié)構(gòu)式：三唑侖、艾司唑侖、地西泮、奧沙西泮、酒石酸吡唑旦、苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平,思考題,抗癲癇藥物分類（化學結(jié)構(gòu)）,環(huán)內(nèi)酰脲類巴比妥類及其同型物苯巴比妥乙內(nèi)酰脲類及其同型物苯妥英鈉苯并氮卓類苯二氮卓類地西泮二苯并氮雜卓類卡馬西平其它類GABA類似物鹵加比脂肪羧酸類丙戊酸鈉,二、巴比妥類同型物,苯妥英鈉sodiumphenytoin,一）化學名：5,5-二苯基-2

9、,4-咪唑烷二酮鈉鹽,二）理化性質(zhì),1、苯妥英的弱酸性成鈉鹽制成注射劑鈉鹽注射劑不能和酸性藥物配伍使用鈉鹽水溶液不能與空氣長時間接觸2、堿性溶液中水解，放出氨氣應(yīng)制成粉針劑，用前臨時配制3、成鹽反應(yīng)與吡啶硫酸銅試液反應(yīng)顯藍色。苯妥英鈉水溶液與二氯化汞試液反應(yīng)，生成白色沉淀，但不溶于氨試液中。,三）體內(nèi)代謝,主要被肝微粒體酶代謝主要代謝產(chǎn)物無活性的5-（4-羥苯）-5-苯乙內(nèi)酰脲約20%以原形由尿排出具有“飽和代謝動力學”的特點,四）作用,治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥但對小發(fā)作無效,卡馬西平carbamazepine，CBZ,一）結(jié)構(gòu)特點2個苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜卓類化合物。具有

10、尿素的結(jié)構(gòu),三、二苯并氮雜卓類,二）化學命名5H-二苯并b,f氮雜卓-5-甲酰胺,稠環(huán)化合物的命名規(guī)則：一個確定為基本環(huán)，另一個為附加環(huán)1、基本環(huán)的選擇原則：（1）含N原子的為基本環(huán)（2）無N原子時，選含優(yōu)先原子的雜環(huán)為基本環(huán)，O、S、P（3）含雜原子多的為基本環(huán)（4）含雜原子種類相同時，先大環(huán)為基本環(huán),三、二苯并氮雜卓類,卡馬西平,二）化學命名5H-二苯并b,f氮雜卓-5-甲酰胺,稠環(huán)化合物的命名規(guī)則：1）基本環(huán)各邊按順序標以a,b,c。2）附加環(huán)各原子按順序標以1，2，3.。3）附加環(huán)并附加環(huán)數(shù)字-基本環(huán)字母基本環(huán),卡馬西平,三、二苯并氮雜卓類,舉例：,三）理化性質(zhì)1、結(jié)構(gòu)為一個大的共軛體

11、系，乙醇溶液在一定波長下有最大吸收。2、光照條件下形成二聚體和10，11-環(huán)氧化物,變成橙黃色。避光保存。3、片劑在潮濕環(huán)境中硬化（二水合物），溶解，吸收，藥效。干燥保存。,卡馬西平,三、二苯并氮雜卓類,四）代謝在肝臟廣泛代謝10，11位環(huán)氧化物也具有抗癲癇活性10,11-環(huán)氧卡馬西平,三、二苯并氮雜卓類,74,五）作用,口服從胃腸道吸收由于水溶性差，故吸收較慢且不規(guī)則用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作,三、二苯并氮雜卓類,卡馬西平,相關(guān)藥物,卡馬西平10位引入羰基，得到奧卡西平奧卡西平的耐受性更好,三、二苯并氮雜卓類,三、二苯并氮雜卓類,GABA體內(nèi)生物合成及代謝,四、GABA類似物,谷氨酸,谷氨酸脫羧酶,GAGB氨基轉(zhuǎn)移酶,琥珀酸半醛,GABA氨基轉(zhuǎn)移酶抑制劑,氨己烯酸Vigabatrin頑固型癲癇，伴智障型癲癇,四、GABA類似物,擬GABA藥物,鹵加比Halogabide加巴噴丁Gabapentin抗癲癇，抗痙攣，抗運動失調(diào),四、GABA類似物,鹵加比halogabide,結(jié)構(gòu)特點：載體聯(lián)結(jié)前藥。二苯基亞甲基增加藥物的脂溶性，更易通過