1、陳新梅 xinmeichen126,2019年5月8日,中藥注射劑的不良反應(yīng)及安全防范,山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,內(nèi) 容 提 綱,一,典型的中藥注射劑不良反應(yīng)/事件,七,中藥注射劑的分類,二,三,四,五,六,八,九,十,十一,十二,中藥注射劑的重要地位,中藥注射劑的發(fā)展簡史,中藥注射劑的定義,中藥注射劑的特點,中藥注射劑的應(yīng)用,中藥注射劑的給藥途徑,區(qū)分中藥注射劑的不良反應(yīng)/事件,不良反應(yīng) / 事件的安全防范,中藥注射劑臨床技術(shù)規(guī)范,中藥注射劑說明書與安全性,一、典型的中藥注射劑不良反應(yīng) / 事件,BC2140,釀酒,1933,1970,中藥片劑,1941,柴胡注射液,1950,中藥顆粒劑,滴丸,

2、1850,膠囊劑,1990,雙黃連粉針劑,BC1766,湯劑,BC221 AD219,丸散膏丹軟膏栓劑藥酒,659,新修本草,1080,太平惠民和劑局方,1369,本草綱目,中藥制劑劑型的發(fā)展簡史,是國家民族工業(yè)的偉大創(chuàng)舉 是中醫(yī)藥現(xiàn)代化的重要標(biāo)志 是中醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)發(fā)展的產(chǎn)物 是具有中國特色的自主創(chuàng)新產(chǎn)品 是中醫(yī)藥行業(yè)的一個重要里程碑,2019-2019年我國中藥注射劑市場規(guī)模增長情況 （單位：億元，%）,數(shù)據(jù)來源：前瞻產(chǎn)業(yè), 治療心腦血管疾病 抗腫瘤 抗染性,中藥注射劑在中藥各劑型采購金額中所占的比例,2019年我國九大城市調(diào)查表明（北京、廣州、南京、沈陽、鄭州、成都、重慶、西安、哈爾濱），

3、在醫(yī)院采購中注射劑的采購金額居中藥類第一位,治療心腦 血管疾病,抗 感 染,抗 腫 瘤,中藥注射劑在臨床主要應(yīng)用,抗癌中藥康萊特注射液已經(jīng)美國FDA評審?fù)ㄟ^進入三期臨床,2019年6月27日：李大鵬團隊 胰腺癌 肝癌 肺癌,典型中藥注射劑不良反應(yīng) / 事件, 2019年：葛根素注射液 2019年：魚腥草注射液 2019年：刺五加注射液 2009年： 雙黃連注射液 2009年：清開靈注射液 2019年：脈絡(luò)寧注射液 2019年：喜炎平注射液 ,典型中藥注射劑不良反應(yīng)/事件,典型中藥注射劑不良反應(yīng)/事件,典型中藥注射劑不良反應(yīng)/事件,典型中藥注射劑不良反應(yīng)/事件,典型中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的原因

4、,二、中藥注射劑的重要地位,中藥注射劑進入2019版國家基本藥物目錄情況,歷版的中國藥典收錄中藥注射劑情況,1953版中國藥典：未收載 1963版中國藥典：洋地黃毒甙作為西藥收載 1977版中國藥典：收載注射劑23種，丁公藤注射液、丹參注射液、毛冬青注射液 1985版中國藥典：鹽酸麻黃堿注射液 1990版中國藥典：刪除所有中藥注射劑 2019版中國藥典：止喘靈注射劑、雙黃連粉針劑 2000版中國藥典：收載止喘靈、雙黃連（凍干）粉針 2019版中國藥典：止喘靈、燈盞細辛、注射用雙黃連、清開靈注射液 2019版中國藥典：止喘靈、燈盞細辛、注射用雙黃連、注射用燈盞花素、清開靈 2019版中國藥典：燈

5、盞細辛、注射用雙黃連、注射用燈盞花素、清開靈,學(xué)界經(jīng)年爭議、百億市場潛行、中藥注射劑、生死待重估,南方周末記者 蔣昕捷 特約撰稿 趙盼盼 2019-09-06,規(guī)范中藥注射劑研發(fā)的重要文件,2000：關(guān)于印發(fā)中藥注射劑指紋圖譜研究的技術(shù)要求（暫行）的通知 2019：關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求的通知 2009：關(guān)于做好中藥注射劑安全再評價工作的通知 2019：中藥注射劑安全性再評價生產(chǎn)工藝評價等7個文件,中藥注射劑安全引起高度重視,三、中藥注射劑的發(fā)展簡史,管理規(guī)范時期 刺五加第一個大劑量IV 雙黃連第一個粉針劑,探索時期 2mL注射液 肌肉注射,1980年之前 小劑量、肌注,管理

6、規(guī)范時期 刺五加第一個大劑量IV 雙黃連第一個粉針劑,19802000 大劑量、靜注,2000至今 單體化制備,單體時期 有效單體 做注射劑,中藥注射劑的發(fā)展簡史,1941： 第一個中藥注射劑柴胡注射液 1954： 柴胡注射液實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)（武漢制藥廠） 1950-1960：茵梔黃注射液、板藍根注射液等20余個品種 1970： 中藥注射劑達700余種 1980： 中藥注射劑達1400余種 1990： 第一個中藥粉針劑雙黃連粉針劑工業(yè)化生產(chǎn) 1985-2019：有批文的中藥注射劑105個,四、中藥注射劑的定義,中藥注射劑的定義,以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo) 采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和 方法，從中藥或復(fù)方 中藥中提

7、取有效物質(zhì) 制成的注射液,中藥藥劑學(xué),以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo) 采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和 方法，從中藥或天然 藥物中提取的有效物 質(zhì)制成的無菌溶液、 混懸液或臨用前配制 溶液的滅菌粉末等供 注入人體內(nèi)的制劑,中藥注射劑學(xué),原料藥物與適宜的輔 料制成的專供注入人 體內(nèi)的無菌制劑，包 括注射液、注射用無 菌粉末、注射用濃溶 液等,2019版中國藥典,西藥注射劑 中藥注射劑,制備工藝 合成、溶解、配制 提取、純化、配制 組成成分 單一成分 多成分 質(zhì)量控制 單一成分 指紋圖譜 熱原反應(yīng) 細菌內(nèi)毒素的污染 中藥材中的致敏成分 臨床用藥 中醫(yī)理論指導(dǎo),中藥注射劑與西藥注射劑的區(qū)別,五、中藥注射劑的特點,藥效迅速 作

8、用可靠,劑量準(zhǔn)確 療效高,避免口服給藥 的局限性,定向給藥 定位給藥,使用不便 順應(yīng)性差,中藥注射劑 特 點,成本較高 價格較貴,六、中藥注射劑的應(yīng)用,中藥注射劑 臨床應(yīng)用,用于中醫(yī)急癥的治療,用于治療心血管疾病,用于治療呼吸系統(tǒng)疾病,用于防治腫瘤,用于重大急性傳染病的防治,抗休克作用：生脈注射液用于輕、中度休克療效確切，而對重度休克 一般先用西藥升壓，然后再以生脈注射液維持血壓較好 強心作用：生脈注射液能促使心排出量增加，使血循環(huán)趨于正常，不增 加心肌耗氧量。如風(fēng)濕性心臟病合并心衰，患者常服洋地黃制 劑，此時應(yīng)用生脈注射液，改善了心臟功能，又不會引起或加 重洋地黃中毒 降低顱內(nèi)壓：腦出血并發(fā)

9、腦疝，循環(huán)衰竭，血壓下降，危急之時用西藥 會使血壓突然升高，而加重腦水腫，生脈注射液可提高患者 體內(nèi)超氧化物歧化酶的含量，保護血腦屏障，改善腦血屏障 減輕腦水腫,(一).治療中醫(yī)急癥,治療心律失常：如參附注射液對心律具有雙向調(diào)節(jié)作用，既能治療快速心 律失常，也能治療慢性心律失常。 治療高血壓：黃芪注射液在改善高血壓病患者臨床癥狀、減少并發(fā)癥、保 護靶器官方面具有獨特的優(yōu)勢。 治療慢性心功能不全：香丹注射液含丹參、降香，具有活血化瘀、理氣開 竅的功能，有擴張血管、增加冠脈血流量的作用，適用于慢 性心力衰竭中醫(yī)辯證為血瘀型者。 治療病毒性心肌炎：黃芪注射液被廣泛用于治療病毒性心肌炎 治療冠心?。簭?fù)

10、方丹參注射液、川芎嗪注射液、紅花注射液都具有擴張血 管、改善血液流變學(xué)等作用，廣泛用于冠心病心絞痛的治療,(二).治療心血管疾病,(三).治療呼吸系統(tǒng)疾病,中藥注射劑的優(yōu)勢（與抗生素相比較） 不產(chǎn)生耐藥菌株 同時具有抗病毒和抗菌雙重作用 療效確切 作用迅速 抗菌范圍廣 副作用少,中藥注射劑的優(yōu)勢（與化療藥相比較） 價格便宜 減少骨髓抑制 降低消化道反應(yīng)不良反應(yīng) 提高患者的生存質(zhì)量,(四).治療腫瘤,(五).用于重大急性傳染病的防治,可改善癥狀 促進炎癥吸收 防治肺間質(zhì)纖維化 有效縮短患者住院時間 減少后遺癥和并發(fā)癥,中華中醫(yī)藥學(xué)學(xué)會修訂的傳染性非典型性肺炎中醫(yī)診療指南 早期治療：清熱解毒類中藥

11、注射劑（清開靈注射液等） 中期和重癥：活血化瘀類中藥注射劑（丹參注射液等） 各期正氣虧虛患者：扶正類中藥注射劑（參麥注射液）,傳染性非典型肺炎（SARS）,七、中藥注射劑的分類,中藥注射劑 分 類,按功效分類,按分散系統(tǒng)分類,按處方組成分類,補益類：是指具有補益作用，用于各類虛證的中藥注射劑。如參麥注射液、生脈 注射液、黃芪注射液、參芪扶正注射液、人參糖肽注射液等。 活血類：是指以通利血脈、消散瘀血為主要作用，主要用于心、腦血管疾病的中 藥注射劑。如丹參注射液、燈盞花素注射液、血栓通注射液等。 驅(qū)風(fēng)濕類：是指以祛除風(fēng)寒濕邪、治療風(fēng)濕痹癥為主要作用的一類主要用于風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎的中藥注射劑。如當(dāng)歸

12、寄生注射液、丁公藤注射液等。 抗腫瘤類：中藥注射劑對腫瘤的治療側(cè)重于抑制腫瘤生長和提高機體免疫力兩方 面，主要用于放化療的減毒增效，作為抗癌的輔助治療藥物，提高患者 生存質(zhì)量。如蟾酥注射液、鴉膽子油乳注射液、香菇多糖注射液等。 清熱類：具有清熱解毒功效的中藥注射劑占多數(shù)，多用于抗細菌和病毒感染，用 于耐西藥的細菌及病毒感染、不耐受抗生素的患者群體。如雙黃連注射 液、茵梔黃注射液、柴胡注射液、桑姜感冒注射液等。 其他類：治療皮膚病的驅(qū)蟲斑鳩菊注射液、治療痔的消痔靈注射液；治療咳嗽氣 喘的止喘靈注射液；治療子宮收縮的益母草注射液。 中藥來源的化學(xué)藥物類：最初從中藥中提取分離、現(xiàn)已人工合成的單體為主

13、要成 分的注射劑，如葛根素注射液、穿琥寧注射液、丹皮酚注射液等。,(一).按功效分類,溶液型注射劑：以水或復(fù)合溶劑制成的注射液。內(nèi)含易溶于水或復(fù)合溶劑（如 水溶液中加入一定比例的乙醇、丙二醇、甘油等溶劑），而且在該溶劑體系中 有穩(wěn)定性較好的中藥有效提取物質(zhì)，如柴胡注射液、板藍根注射液等。 乳劑型注射劑：將植物油（或其他油溶性藥物）、乳化劑和注射用水經(jīng)乳化制 成的O/W（油/水）型、供人體注射的注射液。此類為近20年出現(xiàn)的新劑型，多用 于靜脈注射，如鴉膽子油乳注射液、康萊特注射液等。 混懸型注射劑：將不溶性固體藥物分散于液體溶劑中制成的注射劑。內(nèi)含有效 成分為水難溶性藥物或者注射后要求延長藥效時

14、間的藥物。這類注射劑臨床應(yīng)用 較少，一般僅供肌內(nèi)注射或局部注射。 注射用滅菌粉針：俗稱“粉針”，系將供注射用的滅菌粉狀藥物裝入安瓿或其他適宜 容器中，或?qū)o菌溶液裝入安瓿或其他容器中經(jīng)冷凍干燥法制得無菌粉末，使用 之前用適當(dāng)?shù)娜軇┤芙饣蚧鞈业闹苿?。某些藥物穩(wěn)定性較差，制成溶液后易分解 變質(zhì)，為了保持穩(wěn)定亦制成注射用粉針劑。如：注射用紅花黃色素、注射用血塞 通凍干粉。,(二).按分散系統(tǒng)分類,單方類：指單方即單味中藥制成的注射劑，即有效成分明確、療效確切 1.有效部位：如葛根素注射液、燈盞花素注射液、銀杏葉提取物注射液 2.以原植物提取制成：如板藍根注射液、益母草注射液、丹參注射液 復(fù)方類：是指

15、以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，按照君、臣、佐、使配伍組成的復(fù)方 為來源，通過現(xiàn)代制備工藝制備的注射劑。復(fù)方中藥注射劑多是在傳統(tǒng)經(jīng) 方、驗方基礎(chǔ)上改制而成。 如：清開靈注射液、脈絡(luò)寧注射液,(三).按處方組成分類,八、中藥注射劑的給藥途徑,中藥注射劑 給藥途徑,肌肉注射,靜脈注射,穴位注射,局部注射,皮下注射,腱鞘注射,1.肌肉注射, 上臂三角肌, 臀肌, 柴胡注射液,2.靜脈注射, 靜脈推注, 靜脈滴注,丹參注射液, 脈絡(luò)寧注射液,3.穴位注射, 肌肉勞損, 關(guān)節(jié)疼痛, 當(dāng)歸寄生注射液,4.局部注射, 痔核內(nèi)注射,消痔靈注射液：肛門鏡下內(nèi)痔局部注射,5.皮下注射, 鹿茸精注射液：皮下或肌肉注射,6.腱鞘

16、注射, 復(fù)方當(dāng)歸注射液,九、正確區(qū)分 中藥注射劑的不良反應(yīng) / 事件,中藥注射劑的不良反應(yīng)（adverse drug reaction, ADR） 合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。 包括：副作用、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng) 不包括因藥物濫用、超量誤用、不按規(guī)定方法使用及中藥注射劑本身質(zhì)量問題等情況下所引起的有害反應(yīng)。因此，由于誤用、不合理用藥、藥物質(zhì)量問題導(dǎo)致的不良事件，不能稱為中藥注射劑的不良反應(yīng)。 中藥注射劑的不良事件（adverse drug event, ADE） 是指藥物治療過程中出現(xiàn)的任何有害的懷疑與藥品有關(guān)的醫(yī)學(xué)事件。中藥注射劑不良事

17、件是患者或臨床試驗受試者接受中藥注射劑后出現(xiàn)的任何不利的醫(yī)學(xué)事件，但這類事件并非一定與中藥注射劑有因果關(guān)系。,中藥注射劑不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn),損害的系統(tǒng) 臨床表現(xiàn) 皮膚及附件損害 局部或全身皮膚潮紅、斑丘疹、蕁麻疹、瘙癢等 重度全身性損害 全身不適、過敏性休克、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等 呼吸系統(tǒng) 呼吸困難、氣促、咳嗽、雙肺布滿干濕啰音等 循環(huán)系統(tǒng) 心慌、心悸、胸前不適、靜脈炎等 消化系統(tǒng) 惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、呃逆等 血小板異常 為血小板減少等。 泌尿系統(tǒng) 肉眼血尿、少尿、急性腎功能衰竭等 肝膽系統(tǒng) 為鞏膜黃染、肝功能改變等 神經(jīng)系統(tǒng) 煩躁不安、癲癇樣發(fā)作等 肌肉及骨骼系統(tǒng) 關(guān)節(jié)劇痛、肌肉酸痛、活動困難等

18、,中藥注射劑不良反應(yīng)的特點,普遍性：中藥注射劑均可能發(fā)生不良反應(yīng)，幾乎涉及目前臨床應(yīng)用的所有中藥注 射劑品種。但不同品種的不良反應(yīng)/事件程度與發(fā)生率差異性很大，清熱 解毒和活血化瘀類中藥注射劑多用于扶正補益類中藥注射劑。 多樣性：中藥注射劑引起的不良反應(yīng)可造成多系統(tǒng)、多器官功能損害，涉及心血 管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)，可引 起過敏反應(yīng)、過敏性休克、皮膚反應(yīng)、肝臟損害、鉛中毒等不良反應(yīng)。 不可預(yù)知性：目前大多數(shù)中藥注射劑的潛在不良反應(yīng)/事件仍有待系統(tǒng)的臨床藥物 流行病學(xué)研究予以發(fā)現(xiàn)。由于中藥成分中能產(chǎn)生過敏反應(yīng)物質(zhì)的不確定 性及過敏種類無法通過預(yù)試驗識別，因而中藥

19、注射劑的不良反應(yīng)存在不 可預(yù)知性。 種類不確定性：因為缺乏系統(tǒng)的上市后臨床安全性研究，對許多中藥注射劑現(xiàn)在 還不能確切地知道可能會發(fā)生多少種不良反應(yīng)/事件，如復(fù)方丹參注射液 有報道的不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)多達十幾種。由于受藥材質(zhì)量、生產(chǎn)工藝及 質(zhì)量檢驗標(biāo)準(zhǔn)等方面的影響，不同批次、廠家的注射劑所發(fā)生的中藥注 射劑不良反應(yīng)有差異。 時間差異性：中藥注射劑不良反應(yīng)/事件發(fā)生時間變動范圍較大。主要集中在用藥 后30min內(nèi),中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)/事件的原因,制劑因素,使用因素,患者因素,制劑因素,使用因素,患者因素,未辨證施治、改變給藥途徑、溶劑使用不當(dāng)、 劑量過大、滴速不適宜,中藥材及成分、制備工藝、附

20、加劑、藥理作用 質(zhì)量控制,個體差異、性別、年齡、病理、營養(yǎng),顏色由黃變紅時，紅花苷、紅花醌含量最高,1.制劑因素,(1)中藥材及成分,紅花,甘草,甘草甜素：開花前甘草甜素含量為10% 開花后為4.5%,綠原酸,綠原酸：抗菌、抗病毒。高致敏物質(zhì),1.制劑因素,(1)中藥材及成分,蛋白質(zhì),水牛角（蛋白質(zhì)） 異體蛋白，進入人體，作為抗原 刺激免疫系統(tǒng)，引起變態(tài)反應(yīng),1.制劑因素,(2)制備工藝,蛋白質(zhì),由靜脈進入血液：引起過敏反應(yīng),樹脂,鞣質(zhì),變態(tài)反應(yīng)和血細胞凝集,進入體內(nèi)，引起臟器損傷, 水提醇沉 醇提水沉 蒸餾法 綜合法,1.制劑因素,(3)附加劑,馬鴻雁,叢英,張明令,等.中藥注射劑中吐溫80

21、用量解析J.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2019,6(8):17,1000mL，1.08g/mL,馮文宇,肖順漢,劉明華,等.含吐溫80中藥注射劑對不同動物過敏反應(yīng)J.瀘州醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2019,30(2):92,部分溶血,完全溶血,1.制劑因素,(3)附加劑,苯甲醇 注射劑溶媒、防腐劑、止痛劑 嬰兒腦出血、溶血、低血壓、局部刺激、臀肌攣縮癥,1.制劑因素,(4)藥理作用,局部靜脈反應(yīng),5-羥色胺刺激神經(jīng)末梢的痛覺感受器 引起滴注靜脈收縮痙攣而致疼痛， 長期刺激導(dǎo)致靜脈非特異性炎癥,惡心/納差,5-羥色胺作用于腸肌叢引起腸道 平滑肌收縮所致,心律失常,蟾蜍色胺及蟾蜍中極少溶于水的蟾 毒配基引起的,中藥注射劑發(fā)

22、生不良反應(yīng)/事件的原因,1.制劑因素 (5)質(zhì)量控制：中藥注射劑成分復(fù)雜。其不良反應(yīng)不能簡單的以一個或幾個已知成分 的含量來判斷，需要進行科學(xué)的實驗設(shè)計和實驗研究。但是由于中藥注射劑在上 世紀(jì)后期發(fā)展快，大多數(shù)品種質(zhì)量控制存在一定缺陷。SFDA從2000起重視中藥注 射劑的指紋圖譜研究。除了少數(shù)新藥外，多數(shù)中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有待提高。,參芪扶正注射指紋圖譜,2.使用因素 (1)未辨證施治,未辨證施治 發(fā)燒用清開靈、感染用雙黃連,用 藥 誤 區(qū),中藥注射劑使用應(yīng)辨證施治，而非辨病施治,辨 證 施 治,適用于熱癥發(fā)熱；而不是寒癥發(fā)熱,清開靈注射液,適用于外感風(fēng)熱/熱毒內(nèi)盛；而非風(fēng)寒型感冒,雙黃連

23、注射液,(2)擅自改變給藥途徑：擅自把僅供肌注的中藥注射劑改成靜滴使用,2.使用因素,肌肉注射,靜脈注射,(3)溶劑使用不當(dāng)：中藥注射劑的說明書中一般都有推薦溶劑及溶劑用量 如果不按推薦使用溶劑或溶劑用量少，有可能增加不溶性顆粒,2.使用因素,0.9%氯化鈉為溶劑,5%葡萄糖為溶劑：溶液偏酸性 酚酸類成分析出形成不溶性微粒,2.使用因素,(4)劑量過大,一次1020mL,一次30mL,(5)滴速：有的中藥注射劑在靜脈滴注過程中，因滴注速度過快，也易引起不良 反應(yīng)，如雙黃連注射液。如刺五加注射液輸液速度就不宜過快，成人以4050滴 /min為宜；又如患者在靜脈輸注丹參多酚酸鹽注射液時，滴速過快可

24、致輕度頭痛, 成人：6080滴/min 兒童： 2040滴/min 老幼心肺功能不全：宜慢,2.使用因素,中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)/事件的原因,3.患者因素 (1)個體差異：由于遺傳基因和體內(nèi)代謝酶的差異，人類對藥物的反應(yīng)不同，有過敏 體質(zhì)的人對多種過敏物質(zhì)敏感，容易造成過敏反應(yīng) (2)性別：女性比男性更易發(fā)生中藥注射劑不良反應(yīng) (3)年齡：兒童、成人和老年人的劑量不同 兒童身體未發(fā)育成熟 老年人身體功能逐漸衰退，對藥物的耐受能力和代謝能力比成年人差 (4)病理：肝功能不全，使用主要經(jīng)過肝臟代謝的藥物易出現(xiàn)ADR。腎功能不全時 藥物排泄減慢血藥濃度高易產(chǎn)生ADR (5)營養(yǎng)：營養(yǎng)不良的患者對藥物

25、較敏感，耐受性也差,中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)/事件的治療,1.過敏反應(yīng)：出現(xiàn)過敏反應(yīng)后應(yīng)停藥，必要時可給予抗過敏藥物，如地塞米松、異 丙嗪、馬來酸氯苯那敏、維生素C、葡萄糖酸鈣等。 2.皮疹：減慢滴速或立即停止靜滴，并注意觀察皮疹消長情況；使用抗過敏藥物。 如非那根（異丙嗪）25mg肌注或苯海拉明20mg加膠性鈣2ml肌注；若情況較嚴(yán)重 可口服及外搽抗過敏藥物。 3.惡心及嘔吐：減慢滴速，注意觀察，必要時停止輸液；患者惡心嘔吐又吐不出者 可用冬青油、驅(qū)風(fēng)油等涂抹雙太陽穴和人中穴，亦可嗅吸檸檬、橙子等水果的香 味，以減輕惡心感；患者取半臥位，注意保持其衣物、床鋪清潔，如有沾污及時 更換；嘔吐后應(yīng)當(dāng)

26、漱口，保持口腔清潔，以免誘發(fā)惡心嘔吐；使用止吐藥，如胃 復(fù)安（甲氧氯普胺）10mg肌注。 4.疼痛：針刺樣疼痛與靜滴10%氯化鉀所出現(xiàn)的疼痛相似，一般在調(diào)慢滴速后可以 緩解。在調(diào)慢滴速后不能緩解者，可以一邊靜滴一邊用熱水袋（或熱毛巾）熱敷 痛處，基本可緩解。,中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)/事件的治療,5.發(fā)熱：減慢滴速或停止靜滴；給予抗過敏藥物和退熱藥，如非那根（異丙嗪） 25mg肌注，高熱者給予柴胡注射液4ml肌注；物理降溫，如冰敷頭部、雙腋窩， 如經(jīng)上述處理仍未能降溫，可行酒精擦浴幫助降溫；如患者出現(xiàn)惡寒發(fā)熱、寒熱 往來的癥狀，應(yīng)在惡寒時適當(dāng)增加衣被，注意保暖，發(fā)熱較甚時則不宜用冰敷、 擦浴等物

27、理降溫法，可用發(fā)汗法幫助退熱；患者多飲水，飲食以清淡、易消化的 半流質(zhì)為主，并輔以新鮮水果；中藥湯劑宜溫服，通過發(fā)汗以助退熱。 6.靜脈炎：減慢滴速，注意觀察，如癥狀未能緩解，可換藥，待癥狀緩解后再行輸 入該中藥注射劑或更換肢體重新注射；抬高患肢，局部用熱水袋熱敷，或熱毛巾 濕敷；可用中成藥外敷。 7.過敏性休克：立即給患者吸氧，并將腎上腺素0.51mg皮下或者靜脈推注，必要時 可重復(fù)多次使用，同時給予糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、血管活性藥及擴容劑等。 8.呼吸及心跳停止：立刻進行人工呼吸、胸外心臟按壓、靜脈給藥等心肺復(fù)蘇術(shù)。,十、不良反應(yīng) / 事件的安全防范,中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的安全防范,(

28、一).宏觀調(diào)控與政策層面 嚴(yán)把立項關(guān)：審慎開發(fā)大處方 加強中藥注射劑上市前的臨床研究和審批管理 規(guī)范說明書內(nèi)容 加強上市后的再評價,1.采用GAP基地藥材或固定藥材產(chǎn)地,(二).制劑因素,田大力,等.參附注射液風(fēng)險控制體系構(gòu)建.中國中藥雜志,2019,37(18):2814,人參、附子的原料基地，通過國家GAP認(rèn)證 不良反應(yīng)/不良事件的累計發(fā)生率僅為0.106%,中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的安全防范,(二).制劑因素 2.采用新制備工藝 超濾工藝技術(shù)是以多孔性半透膜為過濾介質(zhì)，常溫下依靠施壓和 流速，使提取液流經(jīng)膜面而使高分子雜質(zhì)被截留，達到除去雜質(zhì)、提高藥液澄明度 的一種膜分離技術(shù)，在中藥注射

29、劑的生產(chǎn)工藝中已經(jīng)應(yīng)用了20多年。與通常精制工 藝方法相比，超濾具有明顯的優(yōu)點：不需加熱，熱敏性物質(zhì)不易被破壞，比冷凍 干燥或蒸發(fā)所需能源少；不需添加化學(xué)試劑，產(chǎn)品回收時不發(fā)生鹽沉或溶劑蒸發(fā) 時的化學(xué)變化；能有效濾除溶液中的各種微粒、膠體、細菌、熱原和大分子溶質(zhì) ；破壞有效成分少、能量消耗少、工藝流程短。一般說來，超濾膜的孔徑范圍大 體在51000nm，可截留粒徑半徑范圍為120nm，相當(dāng)于分子量為300300000的 各種蛋白質(zhì)和高分子化合物，也可以截留相應(yīng)粒徑的膠體微粒。用分子量截留值在 1000030000的超濾膜基本上可以保證有效成分的通過，而將分子量數(shù)萬至數(shù)百萬 的雜質(zhì)和熱原阻截，可

30、達到除去雜質(zhì)、保留有效成分的目的。,中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的安全防范,(二).制劑因素 3.提高質(zhì)量控制手段 建立多維指紋圖譜，多維指紋圖譜通常采用色譜-質(zhì)譜聯(lián)用 如液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS），可獲得多信息相互佐證的多維指紋圖譜，從而更能有效地判斷及控制中藥質(zhì)量。因此，色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)是建立中藥指紋圖譜的一項強有力的工具。以LC-MS和氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（GC-MS）為典型代表的色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)以廣泛應(yīng)用于中藥化學(xué)成分分析和中藥質(zhì)量控制研究,(二).制劑因素 4.采用嚴(yán)格的質(zhì)量控制項目,性狀、鑒別、檢查（pH、蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹脂、草酸鹽、K+、熱原 異常毒性、溶血與凝聚等)、含量測

31、定（野黃芩苷、總咖啡酸酯）,燈盞細辛 注射液,性狀、鑒別、指紋圖譜、檢查（pH、蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹脂、草酸鹽、 K+、重金屬、砷鹽、無菌、熱原、溶血與凝聚等)、含量測定 （金銀花-綠原酸，黃芩-黃芩苷、連翹-連翹苷）,注射用雙黃連 凍干,性狀、鑒別、指紋圖譜、檢查（山銀花、溶液顏色、pH、幟灼殘渣、 總固體、有關(guān)物質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹脂、草酸鹽、重金屬、異常毒性、 過敏反應(yīng)、熱原、溶血與凝聚等)、含量測定（膽酸、豬去氧膽酸、 梔子、黃芩苷、總氮量）,清開靈 注射液,中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的安全防范,(三).使用因素 1.辨證施治 中醫(yī)認(rèn)識和治療疾病，既辨病又辨證，病與證之間的關(guān)系是相互聯(lián)系而又相互獨

32、立 存在的，只有將辨病與辯證結(jié)合起來，才能提出正確的治療方案。 傳統(tǒng)中醫(yī)診治疾病講究的是辯證論治，其精髓所在是注重區(qū)分“證”的性質(zhì)，分辨清 “證”的寒、熱、虛、實，再施以相應(yīng)的溫?zé)?、寒涼、補益、消瀉藥性的藥物。 中藥注射劑主要來源于療效確切的中藥經(jīng)典方，利用現(xiàn)在制劑技術(shù)制成的注射劑， 既具有注射劑的優(yōu)點，又具有鮮明的中藥藥性及藥效。一方面以現(xiàn)代藥理作用表達 其療效，另一方面體現(xiàn)為傳統(tǒng)中藥的功效。因此，中藥注射劑的使用必須遵循中醫(yī) 藥理論指導(dǎo)，做到辨病與辨證的結(jié)合。 若不辨證用藥，僅按現(xiàn)代藥理學(xué)的理論來使用，不僅影響療效，也可能增加不良事 件的風(fēng)險。嚴(yán)格掌握適應(yīng)證 如清開靈注射液具陰寒藥性，用于

33、表證有遏制陽氣之 弊，故表癥患者，無論表寒、表熱或表里同病，均不能使用清開靈注射液；又如雙 黃連藥性寒涼，受涼后發(fā)熱咳嗽或虛寒腹瀉用雙黃連靜滴，也數(shù)錯用。,國家ADR監(jiān)測中心調(diào)研顯示： 合并使用抗菌藥物的高達82.79%； 合并解熱鎮(zhèn)痛藥的超過25%,2.藥物配伍要謹(jǐn)慎,* *,中藥注射劑宜單獨使用，說明書上也要求避免與其它藥物混合靜滴，但兩組或 兩組以上液體序貫靜滴的情況還較普遍。 確實需要兩組或兩組以上液體治療的情況下，需適當(dāng)間隔一定時間，防止兩種 藥物在血液中混合而引起不良反應(yīng)。,中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的安全防范,(三).使用因素 3.按說明書選擇適宜的給藥途徑：不能將只能肌內(nèi)注射的進

34、行靜脈給藥。凡能口服的 避免肌內(nèi)注射，能肌內(nèi)注射用藥的不靜脈用藥 4.注意配伍：靜脈滴注中藥注射劑時，注意選用適宜的溶劑，以減少不溶性微粒；并 且盡量單獨給藥，減少配伍用藥，不宜與其他中藥注射劑或西藥混合后給藥 5.劑量準(zhǔn)確：嚴(yán)格掌握劑量，不可超劑量使用,藥品不良反應(yīng)涉及到的劑型分布,中藥注射劑成分復(fù)雜，應(yīng)根據(jù)理化性質(zhì)選擇不同的溶劑。選用不合理溶劑很容易引 起藥物在體內(nèi)外發(fā)生物理化學(xué)變化，常呈現(xiàn)混濁、沉淀、變色或產(chǎn)生氣泡等現(xiàn)象。 最主要的原因為混合后pH發(fā)生變化，使有效成分或雜質(zhì)析出。 燈盞細辛注射液在酸性條件下，其酚酸類成分可能游離析出，形成沉淀，所以必須 用0.9%氯化鈉注射液作為溶液稀釋

35、，而不能用偏酸性的葡萄糖注射液，因此使用中 藥注射劑時，必須按照藥品說明書選擇適宜的溶劑稀釋，,蘇秀玲.中藥注射劑溶媒的選擇與配伍禁忌.海峽藥學(xué),2019,27(3):213,(三).使用因素,6.選擇適宜的溶劑,靜脈配制中心： 專職人員、萬級潔凈密閉、無菌配制,(三).使用因素,7.凈化配制環(huán)境，加強無菌操作,中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的安全防范,(三).使用因素 8.安瓿的正確鋸割與抽吸操作：鋸痕應(yīng)小于1/4周，并用酒精棉簽消毒，傾斜45掰開 安瓿，可減少玻璃碎屑。在抽液時針頭選用小號，避免使用大號針頭，應(yīng)將針頭置 于安瓿中下部，可減少微粒污染。,9.膠塞穿刺操作 應(yīng)盡量減少對輸液瓶塞的穿刺

36、次數(shù) 針頭不宜過粗 垂直穿刺易引入微粒 應(yīng)將針頭斜面向上呈6075度角刺入,(三).使用因素,(三).使用因素 10.皮試試驗,黃芪多糖粉針皮試液 吸取10mL生理鹽水加至黃芪多糖粉針250mg中，振搖至藥品完全溶解，吸取藥液1mL至500毫升生理鹽水中搖勻。此時藥液濃度為5%，可做皮試液使用,中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的安全防范,(三).使用因素 11.輸液速度適宜 輸液速度過快可使循環(huán)血量急劇增加，加重心臟負荷，引起心力衰竭和肺水腫 不宜滴注過慢，否則容易發(fā)生水解、氧化、變色、pH改變而導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生 輸液速度常根據(jù)患者的年齡、病情、藥物性質(zhì)來調(diào)節(jié) 成人：6080滴/min 兒童：204

37、0滴/min 老年人、體弱者、嬰幼兒及患顱腦心肺嚴(yán)重疾病的患者輸液均宜以緩慢的速度,中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的安全防范,(三).使用因素 12.加強監(jiān)護：使用中藥注射劑的過程中，應(yīng)密切觀察患者的反應(yīng) 尤其應(yīng)加強首次使用患者和開始給藥30min內(nèi)的觀察,郭海平,等.10種中藥注射劑不良反應(yīng)文獻分析,中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測,2019,中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的安全防范,(三).使用因素 13.有條件時可使用精密輸液器,中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的安全防范,(三).使用因素 13.有條件時可使用精密輸液器,中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的安全防范,(四).患者因素 1.個體差異 過敏反應(yīng)占中藥注射劑不良反應(yīng)的2

38、/3之多，因此過敏反應(yīng)的預(yù)防就顯得尤其重要 醫(yī)護人員詳細了解過敏史，包括食物、花粉類及藥物過敏史或家庭過敏史 對于過敏性體質(zhì)者，過敏反應(yīng)的發(fā)生率高，應(yīng)避免使用中藥注射劑 曾有對某種中藥注射劑中的成分過敏者，不宜使用含有此種成分的中藥注射劑 尤其是花粉類物質(zhì)過敏者，應(yīng)避免使用由花類提取的注射液，如紅花注射液等,中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的安全防范,(四).患者因素 2.特殊人群 盡量避免將中藥注射劑用于老年人、體弱者、兒童或肝腎功能不全的患者 如果用藥，必須謹(jǐn)慎用藥并密切觀察，一旦發(fā)生過敏反應(yīng)，立即停藥及時處理 3.患者狀態(tài) 輸液過程中要嚴(yán)格按照藥品說明書規(guī)定控制滴速，密切觀察病人的反應(yīng) 尤其是對

39、小兒及老年體弱患者更應(yīng)注意,中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的安全防范,(五).不良反應(yīng)的呈報 根據(jù)藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)獲知 或者發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的ADR，應(yīng)當(dāng)通過國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測信息網(wǎng)絡(luò)報告 不具備在線報告條件的，應(yīng)當(dāng)通過紙質(zhì)報表報所在地ADR監(jiān)測機構(gòu)，由所在地ADR 檢測機構(gòu)代為在線報告，在30日內(nèi)報告完畢；有隨訪信息的，應(yīng)當(dāng)及時報告 同時，還應(yīng)當(dāng)積極配合藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門和ADR監(jiān)測機構(gòu)對 ADR/ADE的調(diào)查并提供調(diào)查所需資料。市級、縣級ADR檢測機構(gòu)應(yīng)當(dāng)在15個工作 日內(nèi)，對收到的ADR報告的真實性、完整性和準(zhǔn)確性進行審核 各級ADR監(jiān)測機構(gòu)對收到的ADR報告和監(jiān)測資料進行統(tǒng)計和分析，并以適當(dāng)形式反 饋。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心根據(jù)對ADR報告和監(jiān)測資料的綜合分析和評價結(jié)果 及時發(fā)布ADR警示信息,十一、中藥注射劑的臨床技術(shù)規(guī)范,中藥注射劑的臨床技術(shù)規(guī)范,中藥注射劑說明書使用技術(shù)規(guī)范 中藥注射劑臨床合理使用技術(shù)規(guī)范 中藥注射劑聯(lián)合用藥技術(shù)規(guī)范 中藥注射劑配液操作技術(shù)規(guī)范 中藥