1、ACEI/ARB在慢性心力衰竭中的應(yīng)用,中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科 曾群英,目錄,ACEI/ARB在慢性心力衰竭中的作用機(jī)制 ACEI/ARB在慢性心力衰竭中的臨床應(yīng)用,慢性HF現(xiàn)狀,歐洲:發(fā)病率0.42%，嚴(yán)重HF1年死亡率5%。半 數(shù)診斷HF后在4年內(nèi)死亡。 US：HF500萬(wàn)，1年新診斷病人50萬(wàn) 死亡30萬(wàn) 我國(guó)：HF占同期住院心血管病20%，死亡高達(dá) 40%，5年存活率與惡性腫瘤相似,慢性HF治療用藥現(xiàn)狀,全科醫(yī)生用藥調(diào)查： 利尿劑 78% ACEI 58% -B 7% ARB ? 洋地黃 絕大部分,慢性HF治療現(xiàn)狀-1,1.RAAS阻滯治療 ACEI ARB 醛固酮拮抗劑,慢性HF

2、治療現(xiàn)狀-2,2.腎上腺素能阻滯治療 -B 、-B (1)所有無(wú)癥狀左室功能減退，所有穩(wěn)定CHD者除有禁忌癥者外，都應(yīng)接受-B治療。 (2)無(wú)論種族、年齡、性別、-B都被證明有效 (3)比索洛爾.美托洛爾控釋片.卡維地洛獲得循證醫(yī)學(xué)支持證據(jù)最多。 (4)先用ACEI(靶劑量)后再用-B，還是先用-B，再用ACEI目前有爭(zhēng)論。,慢性HF治療現(xiàn)狀-3,3.其它藥物 內(nèi)皮素拮抗劑(REACH-I試驗(yàn)) 細(xì)胞因子拮抗劑(RENAISSAHCE.RECOVER試驗(yàn)) 血管酞酶抑致劑(OVERTURE.IMPRESS試驗(yàn)) 生長(zhǎng)激素(GH).胰島素樣生長(zhǎng)因子-I(IGF-I)(周先利、胡友勇文章),慢性H

3、F治療現(xiàn)狀-3,選擇藥物根據(jù)： (1)焦點(diǎn)在于如何阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌激活。 (2)可行性方案： 個(gè)性化治療 荃因表型(如DNA多態(tài)性)選擇更有效藥物 調(diào)整使用藥物傳統(tǒng)順序與組合 條件適合者可采用雙寶起搏I(xiàn)CD等方式,慢性HF治療現(xiàn)狀-4,4.心臟再同步治療(CRT) (難治性HF),.,CHF治療策略的改變,心衰時(shí)神經(jīng)激素的激活,心臟損害,神經(jīng)激素激活,AngII，Aldo,NE,ANP，BNP,RAAS,SNS,NP,疾病進(jìn)展,AngII：血管緊張素II Aldo： 醛固酮 NE： 去甲腎上腺素 ANP： 心鈉素,RAAS：腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng) SNS： 交感神經(jīng)系統(tǒng) NP： 利尿鈉肽 BN

4、P： 腦鈉素,祝善俊，徐成斌.心力衰竭基礎(chǔ)與臨床.北京：人民軍醫(yī)出版社，2001，150.,Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.,內(nèi)皮功能紊亂和微血管疾病,終末期微血管和心臟疾病,神經(jīng)激素激活,死亡,冠狀動(dòng)脈疾病,心力衰竭,左室重構(gòu),心肌梗死,動(dòng)脈粥樣硬化和左室肥厚,危險(xiǎn)因素 高脂血癥 高血壓 糖尿病 吸煙 肥胖 胰島素抵抗,神經(jīng)激素在心血管事件鏈中的作用,.,Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20:9971008; Dahlf B. J Hum Hypertens. 1995;9

5、(suppl 5): S37S44; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:16051612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9 (suppl 5): S19S24; Booz GW et al. Heart Fail Rev. 1998;3:125130; Beers MH et al. eds The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laborator

6、ies. 1999: 16821704; Anderson S.Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):3440; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179188.,死亡,腎小球?yàn)V過(guò)率,蛋白尿,醛固酮分泌,腎小球硬化,Ang ,動(dòng)脈粥樣硬化,血管收縮,血管過(guò)度增生,內(nèi)皮功能障礙,左室肥厚,纖維化,重構(gòu),細(xì)胞凋亡,中風(fēng),高血壓 MI,心力衰竭,腎功能衰竭,血管緊張素和靶器官損害,RAS激活對(duì)心臟重構(gòu)的機(jī)制,.,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,RASI系統(tǒng)藥物作用機(jī)制,ACE抑制劑

7、治療心衰的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),ANBP2表明應(yīng)用ACEI可顯著降低高血壓病人心衰發(fā)生率,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,所有心血管事件 或所有原因死亡,心力衰竭,卒中,ACEI組相對(duì)危險(xiǎn)度,0.89,與利尿劑相比 P0.05,11%,0.85,與利尿劑相比,15%,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,0.93,RR,N Engl J Med. 2003 Feb 13;348(7):583-92,ACE抑制劑對(duì)32項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50,危險(xiǎn)度降低（）,心衰死亡率或住院率,總死亡率,心衰死亡率,致命性/非致命性心

8、梗,0.001 35%,0.001 23%,0.001 31%,0.04 20%,Garg R,Yusuf S.JAMA.1995;237:1450-1456.,.,ACEI是心力衰竭治療的基石,已有39個(gè)應(yīng)用ACEI治療心力衰竭的臨床試驗(yàn)，包括近8000例病人；薈萃分析表明、對(duì)于輕、中、重度心力衰竭患者 ACEI能有效改善臨床癥狀 可使總死亡率平均下降 24% 因心力衰竭而住院/死亡下降 35% 美國(guó)、歐洲和中國(guó)的心力衰竭治療指南都指出： 除非對(duì)ACEI禁忌或不能耐受，所有收縮期心力衰竭患者都應(yīng)長(zhǎng)期、足量使用ACEI。,.,ARB與ACEI的區(qū)別 ARB ACEI,作用在受體水平 同時(shí)阻斷經(jīng)

9、典和非經(jīng)經(jīng)典途徑 增強(qiáng)AT2受體的作用 對(duì)其它因素?zé)o影響 不良反應(yīng)極少 Scr10ml/min,作用在轉(zhuǎn)換酶水平 只阻斷經(jīng)典途徑，有逃逸現(xiàn)象 不影響AT2受體作用 阻斷緩激肽滅活 干咳、血管性水腫 Scr30ml/min,ARB 在心衰患者臨床試驗(yàn)中的終點(diǎn),治療藥物和 患者 入選NYHA 試驗(yàn) 加量情況 (mg) 人群年齡(歲)分級(jí)LVEF ELITE II氯沙坦 12.52550 QD未用過(guò)ACEI者 60IIIV 0.40 (3,152)卡托普利 12.52550 TID Val-HeFT纈沙坦 4080160 BID 多數(shù)為已用 ACEI 60IIIV 0.40 (5,200)安慰劑 (

10、常規(guī)治療, ACEI)治療者 CHARM-I坎地沙坦 4832 + ACEI QDACEI 治療者; 18 IIIV 0.40 (2,300) 安慰劑 (常規(guī)治療, ACEI)左心室收縮功能 降低者 CHARM-II 坎地沙坦 4832 QD不能耐受ACEI 者: 18 IIIV 0.40 (1,700) 安慰劑 (常規(guī)治療) 左心室收縮功能 降低者 CHARM-III 坎地沙坦 4832 QD無(wú) ACEI 治療; 18 IIIV 0.40 (2,500) 安慰劑 (常規(guī)治療)左心室收縮功能 保留者,ELITE II:,Pitt B, et al. Lancet. 2000;355:1582-

11、1587.,試驗(yàn)?zāi)康? 氯沙坦優(yōu)于卡托普利 主要終點(diǎn): 所有原因死亡率 次要終點(diǎn): 猝死; 所有原因和因CHF住院率 隨機(jī)分組: 3152 例 ACE-I 受益患者 65 歲, NYHA II - IV, EF 40 %氯沙坦; 50 mg qd (n = 1578) 卡托普利; 50 mg tid (n = 1574) 隨訪: 直到 510 例死亡,Val-HeFT: 研究回顧,5010例患者 18 歲; EF 40%; NYHA IIIV,利尿劑 (85%), 地高辛 (67%), -阻滯劑 (35%) ACE 抑制劑 ( 93%),纈沙坦40 mg bid 調(diào)整至160 mg bid,隨

12、機(jī)分組,接受基礎(chǔ)治療,安慰劑,Val-HeFT: 所有原因病死率與病殘率聯(lián)合終點(diǎn),Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.,0,65,70,75,80,85,90,95,纈沙坦,安慰劑,100,p=0.009,月,無(wú)事件概率 (%),危險(xiǎn)下降13.3%,Val-HeFT: 因心力衰竭住院*,0,65,70,75,80,85,90,95,100,p0.00001,月,無(wú)事件概率,危險(xiǎn)下降27.5%,*First hospitalization. Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.,纈沙坦,安慰劑,所有原因病

13、死率和病殘率聯(lián)合終點(diǎn),未接受ACEI基礎(chǔ)治療亞組,p0.00002,月,無(wú)事件生存率,危險(xiǎn)下降 49 %,Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002,纈沙坦 n = 185,安慰劑 n = 181,50,100,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,生存率 (%),60,70,80,90,隨機(jī)分組后 (月),危險(xiǎn)下降 41 % P = 0.017,所有原因死亡率,未接受ACEI基礎(chǔ)治療亞組,Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002,纈沙坦 n = 185,安慰劑 n = 181,安慰劑,纈沙坦,0.15

14、0.10 0.05 0.00,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 （月）,Log rank 檢驗(yàn)P0.0001,估計(jì)AF發(fā)生率,Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-557,ValHeFT亞組研究結(jié)果,纈沙坦組AF發(fā)生率顯著降低37%,37%,ARB減少AF的可能機(jī)制,RAAS系統(tǒng)抑制劑可改善心房的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，抑制AF發(fā)生。 RAAS系統(tǒng)抑制劑可以通過(guò)減少心房膠原沉積，限制和延遲心房的異常沖動(dòng)，而減少AF的發(fā)生和持續(xù)。,Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-557,ARB降低AF發(fā)生及復(fù)發(fā)

15、的有益作用主要與ARB改善心房電重構(gòu)機(jī)制有關(guān)，即減少了心房在持續(xù)高頻電激動(dòng)后心肌ERP的持續(xù)縮短，保持正常的不應(yīng)期頻率適應(yīng)機(jī)制，從而 避免了心房電重構(gòu)的發(fā)生。 心肌電重構(gòu)的形成與心房肌內(nèi)鈣超負(fù)荷有關(guān)。 研究證明，心房?jī)?nèi)壓力增加，使心房肌AT1受體 mRNA上調(diào)，大大增強(qiáng)了血管緊張素在局部的作用，而血管緊張素 可增加心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷（抑制鈣泵活性），ARB對(duì)心房電重構(gòu)的抑制可能與預(yù)防心肌鈣超負(fù)荷作用有關(guān)。,ARB減少AF的可能機(jī)制,戚文航，CHINESE JOURNAL OF CARDIOLOGY,2004 ,Vol.32, No.11,P.1042-1043,結(jié)論,AF使心衰患者的預(yù)后進(jìn)一步

16、惡化 BNP水平和年齡是AF發(fā)生的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子 纈沙坦可顯著降低AF發(fā)生率達(dá)37% 區(qū)別于其他ARB的研究, 在心衰治療（ACEI和阻滯劑）基礎(chǔ)上加用纈沙坦仍能對(duì)預(yù)防AF提供進(jìn)一步的益處,Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-557,2002年8月14日纈沙坦已獲得 FDA批準(zhǔn)用于治療心衰的適應(yīng)癥,CHARM聯(lián)合用藥組,CHARM 心功能良好組,CHARM試驗(yàn)（坎地沙坦治療心衰對(duì)病死率和病殘率降低的研究）,3 組試驗(yàn)比較坎地沙坦與安慰劑對(duì)有癥狀的心衰患者的作用,CHARM 替代治療組,n=2028 LVEF 40% 不能耐受ACEI,n=2548 LVE

17、F 40%ACEI治療組,n=3025 LVEF 40%服用/未用ACEI治療,全部試驗(yàn)的主要終點(diǎn): 所有原因死亡,每個(gè)試驗(yàn)的主要終點(diǎn): 心血管死亡或因慢性心衰住院,HF, heart failure; LVEF, left ventricular ejection fraction. Pfeffer MA et al. Lancet. 2003;362:759-766.,CHARM試驗(yàn),危險(xiǎn)例數(shù),坎地沙坦,安慰劑,223/702 260/574 232/643 251/633 483/1276,對(duì)安慰劑有利,0.6,0.8,1.0,1.2,對(duì)坎地沙坦有利,274/711 264/561 27

18、5/648 263/624 538/1272,坎地沙坦,安慰劑,交叉治療的p值,0.14,0.26,阻滯劑 是 不,推薦劑量的ACEI 是 不,所有患者,HR, 危險(xiǎn)比 McMurray JJV et al. Lancet. 2003;362:767-771.,CHARM聯(lián)合組 基礎(chǔ)治療后的主要終點(diǎn),HR,所有的ARB都相同嗎？,所有的ARB研制出來(lái)都是相同的嗎？,所有ARB的療效都相同嗎？,Elliott M. Antman, et al. Circulation, 2003,108:26042607,相對(duì)危險(xiǎn) (95% CI),安慰劑更好,A 藥 B 藥 C 藥 D 藥,0.7,1.3,藥

19、物治療更好,1,如何確定藥物的類效應(yīng)？依據(jù)？,？,是否已有臨床試驗(yàn) 證實(shí)不同ARB對(duì)臨床相關(guān)終點(diǎn)的療效不同？,最好的選擇 通常由證據(jù)的完成開(kāi)始,ACC/AHA 2005 指南 成人慢性心力衰竭的診斷與治療,使用RAAS阻斷藥具體選擇,(1)非CAY無(wú)癥狀左心功能不全，ACEI證明最有效。 (2)MI后左室收縮功能不全，ACEI與ARB效果相似，ACEI加ARB益處更多；再加醛固酮受體拮抗劑，總死亡率下降15%，心血管死亡和住院率下降13%。 (3)輕中度HF，ACEI與ARB作用相似，但ACEI多為首選，不能耐受采用ARB，且ACEI加ARB或ACEI加醛固酮受體拮抗劑可能無(wú)益，反而增加風(fēng)險(xiǎn)，

20、ARB加醛固酮受體拮抗劑，好處未定。 (4)LVEF正常，使用ARB可減少住院率(CHAMR試驗(yàn)),使用RAAS阻斷藥具體選擇,(5)中重度HF：ACEI,加ARB可能獲益(CHAMR-ADDED試驗(yàn))且加-B對(duì)進(jìn)展型HD也有益處；但Val-HeFT發(fā)現(xiàn)先ACEI+-B，后加ARB，HF預(yù)后惡化。因此，建議ACEI達(dá)靶劑量后，逐漸加用ARB; (6)IV級(jí)心功能(CHARM-ADDED)加用安體舒通有好處 (7)ACEI.ARB.醛固酮受體拮抗劑三藥聯(lián)用，安全性沒(méi)有報(bào)道，應(yīng)避免三藥聯(lián)用,應(yīng)用原則,由于ACEI對(duì)生存的益處，應(yīng)該早期應(yīng)用 起始采用小劑量，如果可以耐受隨后逐漸加量，在治療開(kāi)始后，應(yīng)

21、每1-2周監(jiān)測(cè)腎功能和血鉀 體液潴留可削弱ACEI 治療作用，血容量不足可增加不良反應(yīng)，因此在應(yīng)用ACEI前和過(guò)程中，應(yīng)該確?；颊邞?yīng)用了恰當(dāng)劑量的利尿劑，沒(méi)有應(yīng)用利尿劑的患者不宜應(yīng)用ACEI ACEI與阻滯劑通常合用 在治療心衰中，通常采用中等劑量的ACEI 作為背景治療 ACEI的臨床效果通常需要較長(zhǎng)的時(shí)間才能表現(xiàn)出來(lái),絕大多數(shù)心衰患者（85%-90%）能夠耐受短期和長(zhǎng)期的ACEI治療,推薦ACEI治療心衰的應(yīng)用劑量,慢性收縮性心力衰竭治療建議,中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì) 中華心血管病雜志編輯委員會(huì),不良反應(yīng),1）與血管緊張素抑制有關(guān)：低血壓，腎功能惡化，鉀潴留 2）與緩激肽有關(guān)：咳嗽，血管性

22、水腫 3）皮疹和味覺(jué)失調(diào) 監(jiān)測(cè): 治療開(kāi)始后，每1-2周測(cè)腎功能和血鉀,ACEI與阿司匹林,非甾體抗炎藥：導(dǎo)致水鈉潴留和外周血管收縮，降低利尿劑和ACEI效能，加重其毒性 在幾個(gè)多中心試驗(yàn)中，ACEI與阿司匹林同時(shí)應(yīng)用降低ACEI對(duì)存活率和心血管死亡的益處（氯吡格雷無(wú)此作用） 另外兩個(gè)系統(tǒng)回顧再次評(píng)價(jià)了合用ACEI 和阿司匹林對(duì)長(zhǎng)期存活沒(méi)有負(fù)作用 綜合這些回顧性結(jié)果，多數(shù)醫(yī)生認(rèn)為在有應(yīng)用阿司匹林的指征時(shí)，與ACEI合用是合理的,RAAS系統(tǒng)的雙重功能,組織ACE 90%,循環(huán)ACE 10,循環(huán)RAAS（內(nèi)分泌）短期效應(yīng) 通過(guò)影響動(dòng)脈的順應(yīng)性和鈉代謝調(diào)節(jié)動(dòng)脈壓,組織RAAS（自分泌/旁分泌）長(zhǎng)期

23、效應(yīng) 參與組織(心、腎、血管)重構(gòu) 血管（內(nèi)皮） CNS 腎上腺 心臟腎臟 生殖器官 肺,Dzau VJ.Arch Intern Med.1993:153:937-942,Ardaillou R, Michel JB. Nephrol Dial Transplant. 1999;14:283-286,喹那普利 貝那普利 雷米普利 培哚普利 賴諾普利 依那普利 福辛普利 卡托普利,高,低,Dzau VJ. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1-20,羧基ACEI的組織親和力較高 其中喹那普利、貝那普利的組織親和力最高 巰基和膦酸基ACEI的組織親和力較低,臨床上應(yīng)選擇高組