1、第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物,Central Nervous System Drugs,中樞神經(jīng)系統(tǒng),最復(fù)雜的系統(tǒng)，也就是最容易出問題的系統(tǒng)。 出了問題換難以解決的系統(tǒng)。,第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥,Sedative-hypnotics,催眠藥和鎮(zhèn)靜藥,催眠藥Sedative: 引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物 鎮(zhèn)靜藥hypnotics: 使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物 兩類藥物無明顯差異，劑量不同，效應(yīng)有別。抑制cns過度興奮。 全球上億人睡眠障礙Insomnia,鎮(zhèn)靜催眠藥分類（按結(jié)構(gòu)分類）,巴比妥類（丙二酰脲類） 苯二氮卓類 酰胺及其它類,本節(jié)主要授課內(nèi)容,1. 異戊巴比妥 2. 地西泮,一、巴比妥類,

2、巴比妥類作用與用途比較表,異戊巴比妥 Amobarbital,巴比妥類藥物,化學(xué)名,5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6（1H，3H，5H）-嘧啶三酮 （5-Ethyl-5-(3- methylbutyl)-2,4,6 -(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione） 對芳香環(huán)衍生物,要定位官能團和取代基位置，命名標(biāo)注了加氫的位置,發(fā)現(xiàn),巴比妥酸由德國科學(xué)家阿道夫.馮.拜爾在1864年12月6日首次合成， 巴比妥：1903年兩名德國化學(xué)家埃米爾.菲舍爾和約瑟夫.馮在對狗進行實驗時發(fā)現(xiàn)巴比妥是非常有效的鎮(zhèn)靜劑。1912年，拜耳推出苯巴比妥，用于臨床 2500種巴比妥類化合物被合成

3、和研究,是二氮卓發(fā)現(xiàn)前的主要藥物,理化性質(zhì),1，酸性 2，水解性 3，鑒別反應(yīng),理化性質(zhì)弱酸性,白色結(jié)晶性粉末，無臭、味苦。脂水分配系數(shù)lgP（正丁醇-水）1.760 能產(chǎn)生互變異構(gòu)，呈弱酸性，pKa為7.8，可以形成Na鹽。 引濕性：吸收空氣中的水蒸氣而引濕,- Na鹽,理化性質(zhì)水解性,鈉鹽水溶液很不穩(wěn)定，易水解，分解成2-異戊基丁酰脲而失去活性,水解速度與溫度,水解速度與溫度有關(guān) 10%溶液于35貯存時，在一個月內(nèi)分解達22% 如于1貯存，二個月基本無變化,理化性質(zhì)鑒別試驗（銅鹽）,具丙二酰脲類藥物特征反應(yīng)（與銅.汞.銀反應(yīng)） 與銅鹽作用產(chǎn)生紫色絡(luò)合物（類似雙縮脲的反應(yīng)），含硫巴比妥藥物則

4、成綠色,理化性質(zhì)鑒別試驗（銀鹽）,在碳酸鈉溶液中加入過量的硝酸銀試液，可生成白色二銀鹽沉淀。這是巴比妥類藥物的一種鑒別方法,體內(nèi)代謝,在肝代謝，主要是5位取代基上氧化和環(huán)的水解，產(chǎn)物形成葡萄糖醛酸或硫酸酯結(jié)合物排出體外 。 中等時效的藥物,臨床應(yīng)用,網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程 抑制上行激活系統(tǒng)功能，使大腦皮層細胞興奮性下降 鎮(zhèn)靜、催眠和抗驚厥,巴比妥類藥物一般構(gòu)效關(guān)系,t巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系,巴比妥酸,巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系,非特異性結(jié)構(gòu)藥物 5位不同基團取代成不同巴比妥類藥物 作用強弱和快慢 作用時間長短,解離度與藥效的關(guān)系,影響進入腦內(nèi)藥物的量(-血腦屏障) 影響鎮(zhèn)靜、催眠作用的強弱和作用的

5、快慢,在生理pH7.4的條件下體內(nèi)解離度,pKa與解離度,巴比妥酸易解離的解釋，可形成3個烯醇式結(jié)構(gòu),脂水分配系數(shù)與轉(zhuǎn)運,藥物具有一定的脂水分配系數(shù),和集團的親水親脂性有關(guān),脂水分配系數(shù),脂溶性和水溶性的相對大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后,P = C0/Cw,5位雙取代基的總碳數(shù),以4-8為最好 使脂水分配系數(shù)保持一定比值 具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用,起效快的結(jié)構(gòu)特點,碳數(shù)超過8，作用過強，具有驚厥作用 在酰亞胺氮原子上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性。,Thiopental Sodium,將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium，起效快,代謝與藥

6、物持續(xù)作用時間,不易氧化可長效,5位取代基的氧化 巴比妥類藥物代謝的主要途徑 飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用持續(xù)間長,短效巴比妥的結(jié)構(gòu)特點,5位取代基為支鏈烷烴或不飽和烴基時，氧化代謝迅速 主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外,結(jié)論,(進入細胞的難易程度,代謝速度),解離程度 脂水分配系數(shù) N原子上帶甲基 2-C上的O被S取代 5-位取代基被氧化的難度,合成,丙二酰二乙酯在乙醇鈉的催化下與溴化異戊烷、溴乙烷縮合，再與尿素成環(huán)(P17),二、苯二氮卓類,1960年用于臨床的氯氮卓，對分子結(jié)構(gòu)中活性較高的部分進行拼環(huán)等改造，開發(fā)出了副作用更小，在體內(nèi)更穩(wěn)定的苯二氮卓類新藥， 代表藥物：地西泮 Diazepam，

7、安定，苯甲二氮卓,Diazepam化學(xué)名,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4苯并二氮雜卓-2-酮,發(fā)現(xiàn)-氯氮卓(利眠寧),Chlordiazepoxide（Librium），第一個 臨床治療神經(jīng)官能癥 如緊張、焦慮和失眠的藥物,發(fā)現(xiàn)-Chlordiazepoxide，結(jié)構(gòu)簡化,分子中氧和脒結(jié)構(gòu)均非活性必要 結(jié)構(gòu)簡化后發(fā)現(xiàn)本品,理化性質(zhì)-水解性,具酰胺及烯胺結(jié)構(gòu),體外可逆性水解,在體溫和酸性條件下，4、5位間開環(huán) 在中性時，重新環(huán)合,體內(nèi)的水解與開環(huán),在胃酸作用下，4，5位間開環(huán) 進入堿性的腸道，又閉環(huán)成原藥 4，5位間開環(huán)，不影響藥物的生物利用度,針對1，2位水解的研究,在

8、7位和1，2位有強的吸電子基團存在時，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進行 （-NO2或三唑環(huán)等） 硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等的作用之所以強，可能與此有關(guān),理化性質(zhì)鑒別反應(yīng),在稀鹽酸中，加碘化鉍鉀試液，產(chǎn)生橘紅色沉淀（BHBiI4) 放置，顏色漸深,體內(nèi)代謝,作用靶點,放射配體結(jié)合試驗證明，腦內(nèi)有地西泮的高親和力的特異結(jié)合位點苯二氮卓受體。分布以皮質(zhì)為最密，其次為邊緣系統(tǒng)和中腦，再次為腦干和脊髓。 分布狀況與中樞抑制性遞質(zhì)-氨基丁酸（GABA）的GABAA受體的分布基本一致。苯二氮卓類能增強GABA能神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)；還有增強GABA與GABAA受體相結(jié)合的作用。 GABAA受體是氯離子通

9、道的門控受體，由兩個和兩個亞單位（22）構(gòu)成Cl-通道。亞單位上有GABA受點，當(dāng)GABA與之結(jié)合時， Cl-通道開放， Cl- 內(nèi)流，使神經(jīng)細胞超極化，產(chǎn)生抑制效應(yīng)。在亞單位上則有苯二氮卓受體，苯二氮卓與之結(jié)合時，并不能使Cl- 通道開放，但它通過促進GABA與GABAA受體的結(jié)合而使Cl-通道開放的頻率增加（不是使Cl- 通道開放時間延長或使Cl-流增大），更多的Cl-內(nèi)流。 現(xiàn)在苯二氮卓受體/GABAA受體的基因已被克隆，并在爪蟾卵上得到表達。,作用靶點,增強GABA神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng) 還能增強GABA與GABAA受體相結(jié)合的作用,臨床應(yīng)用,有安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌肉松弛和抗驚厥作

10、用 臨床上主要用于治療神經(jīng)官能癥,同類藥物奧沙西泮，替馬西泮。體內(nèi)代謝產(chǎn)物，作用弱，時間短,Oxazepam 去甲羥安定,代謝物研究發(fā)現(xiàn)的鎮(zhèn)靜催眠藥,奧沙西泮,替馬西泮,勞拉西泮,同類藥物硝西泮,Nitrazepam 安定結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物 催眠作用介于司可巴比妥與導(dǎo)眠能之間,構(gòu)效關(guān)系p19,同類藥物含氮雜環(huán)：在1，2位并入咪唑環(huán)，稱為唑侖藥物，減少七元環(huán)的水解，增加了藥物與受體的親和力，三唑侖催眠作用是氟西泮的30-40倍，硝西泮的10倍,Alprazolam，Triazolam,阿普唑侖,三唑侖,【三唑侖】（Triazolam）（別名迷昏藥、蒙汗藥、麻醉藥） 強力的安眠鎮(zhèn)定用藥，致眠效果是安定的

11、五十至一百倍，每次用藥0.25mg0.5mg，可以伴隨酒精類共同服用，致眠效果大概持續(xù)六個小時以上。無任何味道，壓碎后溶于水中，飲料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十 分鐘起效， 5元/片 200元/瓶 每瓶50片 2瓶以上選擇貨到付款,同類藥物含氮雜環(huán),Cloxazolam,氯惡唑侖 4，5位并入四氫惡唑環(huán)，也叫唑侖藥,合成路線:三氯苯嗯呢在甲苯中，a,用硫酸二甲酯進行甲基化，b,鐵還原，得到2-甲基-5-氯二苯甲酮，c,氯?；?，d,與烏洛托品作用，得到地西泮,三、酰胺及其它結(jié)構(gòu)類型,酒石酸唑吡坦，Zolpidem Tartrate 新結(jié)構(gòu)類型：吡啶并咪唑，副作用小，和二氮唑的受體2,3

12、結(jié)合力差，和結(jié)合強,如果將唑吡坦的甲基換成丙基，既為阿吡坦變成受體的部分激動劑，有抗焦慮作用，鎮(zhèn)靜催眠作用弱 在原子上連接元雜環(huán)，則為佐匹克隆，是受體的選擇性激動劑，副作用小（,下）,2-氨基5-甲基吡啶+4-甲基-2-溴-苯乙酮為原料，關(guān)環(huán)，取代。,雜環(huán)母核含有最大數(shù)目的非累積雙鍵后，還有飽和的原子存在，并且可能出現(xiàn)的位置不止一處，那么就要用標(biāo)氫的方式加以命名，用斜體大寫的H標(biāo)明。,什么是“標(biāo)示氫”？,標(biāo)氫的命名，1）用來區(qū)別不同的異構(gòu)體； 2）給出主要功能基的位置。,a b c,（三）化學(xué)命名,地西泮化學(xué)名(p18)：,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-

13、2-酮,標(biāo)示氫,3H 1H 2H,3H- or 1H-1,4-Benzodiazepine,標(biāo)氫和加氫的區(qū)別,環(huán)系中由于官能團的引入所產(chǎn)生的氫-加氫,環(huán)系中的不飽和位置-標(biāo)氫,格式不同,添加氫:在環(huán)系上為提供結(jié)構(gòu)特征而添加的2個氫之一,結(jié)構(gòu)位置的鄰位 定位氫:確定環(huán)上飽和元素的位置指示主要功能基,由H(),接在結(jié)構(gòu)特征定位原子號后,巴比妥 由定位號和H標(biāo)記,在環(huán)系前,地西泮,異戊巴比妥的化學(xué)命名采用芳雜環(huán)嘧啶作母體。按照命名規(guī)則，應(yīng)把最能表明結(jié)構(gòu)性質(zhì)的官能團酮基放在母體上。為了表示酮基(O)的結(jié)構(gòu)，在環(huán)上碳2，4，6均應(yīng)有連接兩個鍵的位置，故采用添加氫(Added Hydrogen)的表示方法

14、。 所謂添加氫，實際上是在原母核上增加一對氫（即減少一個雙鍵），表示方法是在結(jié)構(gòu)特征位置的鄰位用帶括號的H表示。本例的結(jié)構(gòu)特征為酮基，因有三個，即表示為2,4,6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮。2,4,6是三個酮基的位置，1,3,5是酮基的鄰位。 該環(huán)的編號依雜環(huán)的編號，使雜原子最小，則第五位為兩個取代基的位置，取代基從小排到大， 故命名為5-乙基-5（3-甲基丁基）-2,4,6 (1H,3H,5H) 嘧啶三酮。,含稠環(huán)的化合物，在命名時應(yīng)選具有最多累計雙鍵的環(huán)系作母體，再把最能表明結(jié)構(gòu)性質(zhì)的官能團放在母體上。地西泮的母體為苯并二氮雜卓，計有5個雙鍵，環(huán)上還有一個飽和位置。 應(yīng)用額外氫（Indicated Hydrogen 指示氫）表示飽和位置，以避免出現(xiàn)歧義。表示的方法為位置上加H，這樣來區(qū)別可能的異構(gòu)體。1H-苯并二氮雜卓 2H-苯并二氮雜卓 3H-苯并二氮雜卓 地西泮 此外地西泮的母環(huán)上只有4個雙鍵，除用額外氫表示的一個外，還有兩個飽和位置采用加氫碳原子來表示。根據(jù)命名原則，優(yōu)先